多肽類抗生素國內(nèi)外市場分析

多肽類抗生素國內(nèi)外市場分析（一）隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性也逐年增加，致使一些抗生素療效降低甚至無效，這就迫切的要求提供新型的抗菌藥物，并對已有抗菌藥物的發(fā)展戰(zhàn)略提出了挑戰(zhàn)。自19發(fā)現(xiàn)了第一個多肽類抗生素——短桿菌素以來，近年來對多肽類抗生素的研究十分活躍。迄今為止，已在昆蟲、鳥類、動、植物中發(fā)現(xiàn)了7種內(nèi)源多肽抗生素。多肽抗生素屬殺菌劑，其抗菌譜窄，但具獨(dú)特的抗菌作用，且細(xì)菌一般不易產(chǎn)生耐藥性，長期用于敏感菌所致的感染包括嚴(yán)重感染、院內(nèi)感染、耐藥性感染、免疫缺陷者感染，其療效確切，抗感染治療中的重要藥物。然而，大多數(shù)品種的毒性較突出，腎毒性尤為顯著，故臨床適應(yīng)癥嚴(yán)格，一般不作為首選藥物。這類窄譜抗生素的開發(fā)，無疑對G菌引起感染性疾病的治療和細(xì)菌耐藥性蔓延的控制，都將產(chǎn)生一定的影響，已成為新抗生素的研制方向。就多肽類抗生素國內(nèi)外生產(chǎn)及市場情況予以調(diào)查分析，必將對生產(chǎn)企業(yè)、相關(guān)政府部門起指導(dǎo)作用，對新的多肽類抗生素的研發(fā)也有一定的導(dǎo)向作用。目前，多肽類抗生素的研究對象主要包括糖肽類萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧以及奧利萬星、達(dá)貝萬星、泰拉萬星、脂肽類達(dá)托霉素和雷莫拉寧、其他類多黏菌素、桿菌肽、博萊霉素、放線菌素D和卷曲霉素等。、肽類在肽類抗生素中，糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用較為廣泛，其抗菌譜窄，但抗菌作用強(qiáng)，對其生產(chǎn)及市場狀況進(jìn)行分析，是非常具有現(xiàn)實(shí)意義的。萬古霉素類萬古霉素類主要包括萬古霉素(vanco、去甲萬古霉素(norvancomy拉寧(teico，壁霉素這一類可被稱做是第一代糖肽類抗生素。萬古和去甲萬古的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，其抗菌譜、藥理、毒性特點(diǎn)、臨床適應(yīng)證等均基本相同。對各種G菌包括耐甲氧西林金葡菌(methicillinresistantStap，MRccus表auretlsthicillinresistantSta，MRoccusepide菌(C引起的偽膜性腸炎具有很強(qiáng)的抗菌活性。前者是美國禮來公司于19從東方鏈毒菌中獲得，并于19以Vanc名首次在美國上市，后者為國內(nèi)首創(chuàng)品種。替考拉寧是一個新的高效糖肽類抗生素，可抑制G菌，殺滅細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。其分子結(jié)構(gòu)、抗菌特點(diǎn)均與萬古霉素相似，不良反應(yīng)比萬古霉素少而輕。1臨床應(yīng)用根據(jù)萬古霉素與替考拉寧的特點(diǎn)臨床上一般對耐藥G菌的嚴(yán)重感染仍首選萬古或去甲萬古，而對于萬古難以耐受者，或老人、新生兒、腎功能不全者選用萬古有顧慮時，可考慮改用替考拉寧。然而，替考拉寧不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。由于萬古、去甲萬古均具腎毒性，也可發(fā)生耳毒性，因此應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(T調(diào)整給藥劑量及間期，以達(dá)到個體化給藥，減少毒性反應(yīng)的發(fā)生。萬古、去甲萬古和替考拉寧在臨床是較為常用的，因而其生產(chǎn)企業(yè)也較多，若盲目生產(chǎn)會導(dǎo)致重復(fù)建設(shè)和價格惡性競爭。要占有一定的市場份額，還是應(yīng)在技術(shù)營銷的差異化戰(zhàn)略上下功夫，以技術(shù)做先導(dǎo)，以質(zhì)量做保證。1國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)素萬古是美國禮來公司19首次在美國上市，現(xiàn)已在1個國家應(yīng)用，19進(jìn)入中國市場。目前，萬古霉素的原料藥生產(chǎn)廠家主要有華藥、禮來、張家口制藥、張家口第二制藥、雅培、張家口長城、保定制藥、石家莊第二制藥等。其中，華藥與禮來占有了銷售市場的絕大部分份額，華藥19～20呈逐年增長的趨勢20雅培首次加入中國萬古的市場競爭中并在當(dāng)年即取得1的市場占有率；20韓國希杰制藥也進(jìn)入中國市場。看來國外也看好我國萬古這塊市場的發(fā)展20月雅來佛山制藥與國藥控股廣州公司簽訂了萬古霉素總代理協(xié)議，雅來集團(tuán)將在中國上市萬古原料藥和制劑產(chǎn)品。萬古的制劑生產(chǎn)廠家主要以進(jìn)口為主。包括禮來的原研“穩(wěn)可信、韓國希杰的仿制藥“方克林”等，浙江新昌也于20推出國產(chǎn)仿制藥“來可信”。古霉素國內(nèi)去甲萬古霉素19由華藥研制成功，并在臨床應(yīng)用。194核磁共振譜證實(shí)華藥生產(chǎn)的萬古在結(jié)構(gòu)上為去甲萬古霉素。9年代初，國際市場上去甲萬古霉素原料藥價格曾一度高達(dá)～美元克，近幾年由于生產(chǎn)廠商之間相互競爭和產(chǎn)量增加，導(dǎo)致市場價格低落，目前低到～美元克。我國是世界范圍內(nèi)獨(dú)家生產(chǎn)去甲萬古霉索的國家，其原料生產(chǎn)廠家除華藥外，還有張家口長城，其菌種和生產(chǎn)技術(shù)是從華藥轉(zhuǎn)讓得來，華藥結(jié)晶生產(chǎn)工藝采用新冷凍干燥法因去甲萬古對熱不穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)好。去甲萬古的制劑以華藥研發(fā)的“萬迅”為主，還有浙江浙北“史比欣”和張家口長城制藥等。寧替考拉寧是Parenti19年發(fā)現(xiàn)的，自19年Lepetit在意大利首次上市以來，已在德國、比利時、英國、法國、澳大利亞、香港等國家和地區(qū)上市，是目前國外臨床上最好的抗耐藥菌藥物之一，其市場前景非常看好。我國一直以進(jìn)口品牌主宰市場，主要有塞諾菲安萬特和赫斯特公司的“他格適注射用替考拉寧19新昌制藥和四川抗菌素研究所合作開發(fā)了替考拉寧的發(fā)酵生產(chǎn)工藝，并于20月正式投產(chǎn)。1國內(nèi)醫(yī)院用藥情況分析(21城市典型醫(yī)院糖肽類抗生素用藥比例統(tǒng)計(jì)情況萬古霉素和替考拉寧在1城市典型醫(yī)院用藥數(shù)量為9萬支同比增長22％用藥金額為1.元較上年增長24％20～220年平均增長率為2％。表、25季度1城市典型醫(yī)院糖肽類抗生素用藥比例統(tǒng)計(jì)———————————————————————用藥數(shù)量生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品) 占此類用藥比重)用藥金額———————————————————————華藥萬迅，去甲萬古) 49.2 28.1禮來穩(wěn)可信，萬古) 38.7 50%新昌制藥來可信，萬古) 4.8 4.7———————————————————————析及預(yù)測以表為例，分析可得出以下結(jié)論：①從表可見，在治療重癥G耐藥菌的領(lǐng)域，仍然以去甲萬古霉素為主導(dǎo)，而在這片市場上呈現(xiàn)的是由中國自主研發(fā)的國產(chǎn)品牌萬迅和進(jìn)口品牌穩(wěn)可信相爭的局面，目前在數(shù)量上萬迅占有近五成的市場，已經(jīng)連續(xù)多年成為此類市場的領(lǐng)導(dǎo)品牌，穩(wěn)可信處于第二位，現(xiàn)在兩者均處于一種相對穩(wěn)定的競爭狀態(tài)。②據(jù)有關(guān)臨床研究表明去甲萬古萬古和替考拉寧在治療G耐藥菌的療效和安全性無顯著差異，均能達(dá)到較好的臨床效果。但在價格上者相差較大，使得萬迅在數(shù)量上占近五成的比例，而金額上卻只有近三成的份額。③我國自主研發(fā)的萬迅憑借其高純度、良好的臨床療效和安全性，具有較好的發(fā)展背景，其領(lǐng)導(dǎo)地位不易被撼動。④替考拉寧在治療MRMR域中應(yīng)用較少，目前主要以外國品牌為主，去甲萬古霉素在這一領(lǐng)域由于具備較好的療效和安全性及多年的臨床應(yīng)用，使其具有較扎實(shí)的用藥基礎(chǔ)，而替考拉寧較前兩者并沒有突出的特點(diǎn)，且其單價較高限制了其得到較大的應(yīng)用?？股氐氖袌龇植技笆袌鲱A(yù)測從地域上講，以上種產(chǎn)品的用藥主要分布于北京、上海、廣州這3大城市，占總用藥數(shù)量的6％，這與個城市的醫(yī)療用藥水平相關(guān)。但這個比例比20的6降了個百分點(diǎn)這主要是由于北京的用藥數(shù)量增長緩慢，所占份額由原來的4％下降到3％，而其他兩個城市的份額正在加大據(jù)統(tǒng)計(jì)這個城市的用藥正以11.的年均增長速度在增長，例如杭州、南京、濟(jì)南等地的年均增長速度就高于平均水平。萬迅和穩(wěn)可信由于多年來的臨床推廣，在這幾大城市均有較大的用藥量，而市場的跟隨者，如韓國的方可林萬古)2得近％的市場份額，主要市場在北京和廣州，而浙江新昌目前的主要市場為上海和南京等江浙地區(qū)。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，多重耐藥菌特別是。MRMRE感染率不斷提高，此類藥品的市場空間會繼續(xù)放大，預(yù)計(jì)平均增長率不低于2％。1國外萬古霉素的使用情況美國從19開始使用萬古霉素。該藥被批準(zhǔn)用于治療G菌引起的各種感染癥，用量較大；據(jù)報道19美國每百萬張病床萬古用量為8.噸。其中不到3％用于預(yù)防；3％用于經(jīng)驗(yàn)治療，即指在嚴(yán)重感染懷疑是MR起，但細(xì)菌培養(yǎng)尚未證實(shí)時的緊急狀況下使用；3％用于感染癥治療。日本從19上市使用萬古霉素，開始時只限于口服給藥，用于骨髓移植時消化道殺菌，口服粉劑)50日～次；19月用于難辨梭菌引起的偽膜性結(jié)腸炎，口服0..一日次；1991月用于治療MR染注射劑；19日本口服萬古霉素約500注射量約158，合計(jì)為208。kg奧利萬星(Orita，LY-333328)新糖肽類抗生素奧利萬星為半合成糖肽類藥物，其體內(nèi)半衰期較長，對MR、耐青霉素肺炎球菌(PR與耐萬古霉素腸球菌(V示良好作用，是抗V性最強(qiáng)的藥物之一。其抗菌譜與萬古霉素相仿，對萬古耐藥的腸球菌仍可對其呈現(xiàn)敏感。用V間殺菌曲線檢測時，奧利萬星是快速殺菌劑。目前正在進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)中。達(dá)貝萬星(Dalba，V-glycopeptideBI397)DalbavVicuron出的一種新型半合成糖肽脂糖肽)類抗生素，適用于治療MR、鏈球菌包括PR引起的嚴(yán)重感染。臨床研究表明，本品有可能成為一個理想的第二代糖肽抗生素。本品在對付復(fù)雜的皮膚和軟組織感染方面顯示出不錯的結(jié)果，還有研究表明，可被用來治療導(dǎo)管相關(guān)性血液感染。VicuronDalbava201月遞交了新藥上市申請。由于輝瑞于20收購Vicu同時獲得了Dalba9月美國FDA始評審該品。泰拉萬星(Telavanc424)泰拉萬星的殺菌活性主要是由于它能夠與D-Ala-D互作用在濃度極低時抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合成過程中的轉(zhuǎn)糖基作用；高濃度時，可直接作用于細(xì)菌質(zhì)膜，導(dǎo)致膜電位去極化并增加膜通透性效應(yīng)。正開發(fā)用于治療由MR起的并發(fā)性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSI)已于20進(jìn)行Ⅲ期臨床。美國FDA將Telav醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(H發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cS道產(chǎn)品。、肽類與糖肽類抗生素相對應(yīng)的脂肽類抗生素主要包括達(dá)托霉素、雷莫拉寧等。達(dá)托霉素(daptomycin)達(dá)托霉素是一種廣譜抗G菌快速殺菌的抗生素為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肽類抗生素，通過改變細(xì)菌細(xì)胞膜電位，阻斷細(xì)胞膜輸送氨基酸，從而干擾細(xì)菌肽聚糖合成。對各種G球菌，包括MR、A有強(qiáng)大殺菌作用。它不僅具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且其作用機(jī)制也與任何一個已獲批準(zhǔn)的抗生素都不同達(dá)托霉素能在多個方面破壞細(xì)菌膜功能并迅速殺死革蘭陽性菌。2達(dá)托霉素的臨床應(yīng)用達(dá)托霉素除了能作用于大多數(shù)臨床相關(guān)革蘭陽性菌外，更重要的是它在體外對已對甲氧西林、萬古霉素和利奈唑烷等的耐藥菌具有強(qiáng)力活性。它在臨床試驗(yàn)中極少致使耐藥性分離株出現(xiàn)，對其治療的10例患者予與檢測只見有例出現(xiàn)耐藥株用于治療并發(fā)性皮膚和皮膚組織感染。2研發(fā)現(xiàn)狀據(jù)悉，達(dá)托霉素最早是由禮來公司于2世紀(jì)8年代發(fā)現(xiàn)。19，禮來將其轉(zhuǎn)讓給Cub公司，該公司獲得了該藥在世界范圍的開發(fā)權(quán)。此舉使得Cub公司的收入從20的3美元，增加到2004的68美元，其中，達(dá)托霉素(Cub入達(dá)到580美元。達(dá)托霉素于20月獲F準(zhǔn)在美國上市。據(jù)統(tǒng)計(jì)，此藥上市后一年即取得約60美元的收入Harrisnesbitt研究分析師Thomass售額而言，達(dá)托霉素?zé)o疑是至今為止最成功的抗生素新藥?！庇捎谶_(dá)托霉素的成功上市，導(dǎo)致了cubt公司股票價格的快速上漲，201月，該公司通過出售手中的股票凈賺1.124元。該藥雖然被限用作二、三線用藥，但它對耐萬古霉素和耐利奈唑烷有效，所以實(shí)際它還可以從院區(qū)感染一線療法用藥中擠占不少份額。Cubist制藥公司目前尚在進(jìn)行觀察達(dá)托霉素治療感染性心內(nèi)膜炎的安全性和療效，還在研究一種可以用作醫(yī)院和長期醫(yī)療環(huán)境step口服達(dá)托霉素處方。達(dá)托霉素的這些附加用途也能提高其將來的銷售額。2市場走勢分析作為一個剛剛進(jìn)入市場的新型抗生素，它面臨的是一個龐大、成熟而又競爭激烈的現(xiàn)有市場20世界七大藥物市場中約發(fā)生6例院區(qū)感染，其中半數(shù)以上是由G菌所致，用于治療G耐藥菌引致感染的抗生素銷售額約為億美元而糖肽類萬古霉素占了這一細(xì)分市場近8％的份額。但由于V出現(xiàn)，萬古霉素目前臨床應(yīng)用已非十分理想。由于達(dá)托霉素具有數(shù)項(xiàng)獨(dú)特性質(zhì)，在臨床上有著明顯的優(yōu)勢，其前景還是非常可觀的。主要有兩方面原因：一是耐藥G菌有日益流行的趨勢，使得達(dá)托在面臨其它抗生素如新一代糖肽類的激烈競爭以及市場份額相對有限的情況下，在日后數(shù)年內(nèi)仍具有深厚潛力；二是由于它對耐萬古霉素和耐利奈唑烷菌株有效，所以它還可以從院區(qū)感染一線療法用藥中擠占不少份額。雷莫拉寧(ramoplanin)雷莫拉寧是新型的用于預(yù)防V起的血流感染的抗生素，為酯糖羧肽，通過作用于細(xì)胞壁合成的脂質(zhì)形成階段而起殺菌作用，對革蘭陽性菌有強(qiáng)大的殺滅作用。本品在肌注及靜滴時，耐受性差，不宜全身用藥?？捎糜谇宄c道V局部用藥。2臨床應(yīng)用雷莫拉寧主要用于治療由梭狀芽胞桿菌引起的痢疾，這種情況多是由于使用抗生素誘發(fā)艱難梭菌在腸內(nèi)過度生長最終引發(fā)腸道感染的。2研發(fā)現(xiàn)狀意大利生物技術(shù)公司Biosearc于lia雷莫拉寧口服型的使用許可，又將這一許可授權(quán)給納斯達(dá)克掛牌的GenomeTherapeutics(公司獲得了雷莫拉寧除局部用藥以外的所有在北美的開發(fā)和上市權(quán)，以用于癌癥病人耐藥性血流感染的預(yù)防，為此將支付給Biosear美期款，未來還需支付8美元的期約金，雷莫拉寧目前處在治療V起敗血癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。年月Biosearch司已從其美國伙伴IntraBioticsPharmaceuticals獲