抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的毒副作用資料課件

抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的毒副作用2023/7/231學(xué)習(xí)目標(biāo)解釋抗病毒藥物常見的毒副作用的表現(xiàn)與處理原則了解中國(guó)免費(fèi)抗病毒藥物常見不良反應(yīng)2023/7/232HAART藥物研究概況我國(guó)有的藥物2023/7/23抗病毒藥物種類各類藥物的特點(diǎn)？2023/7/234我國(guó)免費(fèi)抗病毒治療藥物國(guó)家免費(fèi)藥物核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑齊多夫定AZT司他夫定d4T拉夫米定3TC替諾福韋TDF（二線）奈韋拉平NVP依非韋侖EFV克力芝(LPV/r)(二線)阿巴卡韋ABC（兒童二線）2023/7/232023/7/236各種抗病毒治療方案效果疾病進(jìn)展到AIDS/死亡單藥雙藥未治療

三聯(lián)病人疾病進(jìn)展%

2023/7/237抗病毒治療方案2023/7/23一線抗病毒治療方案（2011版）AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細(xì)胞低于0.75×109/L的患者。對(duì)于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當(dāng)TDF和AZT不能使用時(shí)，可考慮使用ABC已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換TDF或AZT+3TC+EFV或NVP2023/7/239ARV藥物毒副作用的分類即刻威脅生命的毒副作用潛在的致命性毒副作用急性或短暫副作用在開始治療的前幾個(gè)月內(nèi)可以影響抗病毒治療的依從性慢性或長(zhǎng)期副作用治療過程中的任何階段都可發(fā)生在長(zhǎng)期接受治療的患者中容易出現(xiàn)也可影響抗病毒治療的依從性2023/7/23ARV藥物常見不良反應(yīng)2023/7/23ARV藥物常見不良反應(yīng)開始ART所有ARV：胃腸道反應(yīng)皮疹和肝損害：NNRTIs,ABC,部分PIs6個(gè)月18個(gè)月12個(gè)月線粒體毒性：NRTIs代謝性疾病：PIs腎小管功能障礙(TDF)1個(gè)月貧血/中性粒細(xì)胞減少癥(AZT)2023/7/2312ARV藥物－即刻威脅生命的毒副作用超敏反應(yīng)胰腺炎乳酸酸中毒HIV相關(guān)的神經(jīng)肌肉乏力糖尿病酮癥酸中毒暴發(fā)性肝炎Stevens-Johnson綜合癥抑郁癥2023/7/23胃腸道反應(yīng)幾乎所有ARV最常見的表現(xiàn)(尤其NRTIs/PIs及治療早期)典型癥狀腹部不適，厭食腹瀉、惡心和嘔吐飲食建議保持良好的液體攝入避免使腹瀉惡化的食物2023/7/2314肝毒性黃疸發(fā)生時(shí)間NRTIs：6個(gè)月以后發(fā)生肝脂肪變性NNRTIs：12周內(nèi)引起超敏反應(yīng)PIs：治療任何階段均可出現(xiàn)臨床表現(xiàn)惡心嘔吐腹部疼痛黃疸給藥原則避免d4T+ddI基線ALT>2-5UNL：避免NVPALT>5UNL：停止NVP和其他肝毒性NRTIs2023/7/23肝臟毒性1級(jí)（輕度）2級(jí)（中度）3級(jí)（重度）4級(jí)（潛在生命威脅）ALT或AST（正常值上限的倍數(shù)）1～2.52.5～55～10>10總膽紅素（正常值上限的倍數(shù)）1～1.51.5～2.52.5～5>52023/7/23肝毒性處理原則級(jí)別ALT／AST（×UNL）堿性磷酸酶（×UNL）血清總膽紅素（×UNL）處理原則11～2.5倍1～2.5倍1～1.5倍查找肝功能損傷原因繼續(xù)抗病毒治療保肝治療臨床觀察22.5～5倍2.5～5倍1.5～2.5倍35～10倍5～10倍2.5～5倍查找肝功能損傷原因可以考慮停用抗病毒藥物保肝治療4>10倍>10倍>5倍停用抗病毒藥物轉(zhuǎn)診到指定醫(yī)院進(jìn)行處理2023/7/23NRTIs的嚴(yán)重毒副作用乳酸酸中毒/脂肪肝脂肪萎縮貧血,白細(xì)胞減少zidovudine(AZT)胰腺炎didanosine(ddI)神經(jīng)病變didanosine(ddI)stavudine(d4T)超敏反應(yīng)abacavir(ABC)腎毒性tenofovirDF(TDF)胃腸反應(yīng)zidovudine(AZT)didanosine(ddI)*d4T>AZT(ddI?)2023/7/23高乳酸血癥和乳酸酸中毒對(duì)于接受NRTIs治療的艾滋病患者，當(dāng)血乳酸介于2.0-5.0mmol/L時(shí)，通常無(wú)癥狀，稱為無(wú)癥狀性高乳酸血癥

當(dāng)血乳酸5mmol/l，臨床伴有相應(yīng)癥狀；或血乳酸10mmol/l，不管臨床是否有癥狀，均診斷為乳酸酸中毒，同時(shí)還可能伴有PH7.35若是血乳酸水平10mmol/L，患者有生命危險(xiǎn)2023/7/2319乳酸酸中毒常見癥狀：腹部疼痛/脹氣，惡心嘔吐,缺乏食欲，體重減輕呼吸困難疲倦，虛弱診斷：乳酸>5mmol/L伴隨pH<7.25多由NRTIs引起(治療1-20個(gè)月后出現(xiàn))危險(xiǎn)因素為女性,懷孕,長(zhǎng)期服用NRTIS(d4T和ddI

)可能與肝脂肪變性有關(guān)2023/7/2320乳酸酸中毒處理原則停止抗病毒治療考慮維生素吸氧和靜脈補(bǔ)液2023/7/2321乳酸升高的處理乳酸在2-5mmol/L之間并伴有癥狀

乳酸>5mmol/L或乳酸酸中毒停用線粒體毒性藥物考慮維生素及NucleomaxX(36gTID連續(xù)3天/月)停用NRTIs及所有線粒體毒性藥物加強(qiáng)監(jiān)護(hù)保持Hb>100g/L避免應(yīng)用縮血管藥物吸氧糾正低血糖碳酸氫根有爭(zhēng)議輔酶Q10(100mgTID)維生素C(1gTID)硫胺素(VitB1,100mgTID)核黃素(VitB2,100mgQD)左旋乙酰肉毒堿(1gTID)NucleomaxX(36gTID直到乳酸<5mmol/L)2023/7/2322急性胰腺炎2023/7/23骨髓抑制2023/7/2324外周神經(jīng)病變常見于晚期HIV

疾病

/服用多種神經(jīng)毒性藥物通常治療數(shù)月后逐漸出現(xiàn)癥狀主要由ddI/d4T引起手腳針刺感或灼熱感治療原則針刺和麻木感限于指尖/足尖，繼續(xù)治療，否則將d4T換為AZT如果抗病毒治療前出現(xiàn)外周神經(jīng)病，不要使用d4T對(duì)癥治療非甾體抗炎藥;抗癲癇藥物;抗抑郁藥2023/7/2325脂肪代謝異常脂肪代謝障礙=脂肪萎縮脂質(zhì)增生癥=脂肪堆積2023/7/2326脂肪萎縮2023/7/2327脂肪萎縮2023/7/2328脂肪堆積292023/7/23脂肪代謝異常的危險(xiǎn)因素年齡>40歲AIDS>3年CD4+最低<100或CD4+%最低<15%白種人服用d4T、AZT（d4T更常見）或PI2023/7/2330ACTG384:應(yīng)用NRTI后，四肢脂肪的變化Week 0 16 32 48 64 8020%10%基線-10%-20%ZDV+3TCd4T+ddIDubeM,etal.4thConfonADRandLipodystrophy,2002,#272023/7/2331GS903Study:脂肪代謝異常發(fā)生率%PatientswithSelectedToxicitiesTDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVWeek48Week96Week144+

Investigator-defined*pvalue<0.001****2023/7/2332脂肪萎縮高危因素:2NRTI+PIvs2NRTI從治療開始到出現(xiàn)脂肪萎縮的時(shí)間應(yīng)用2個(gè)NRTI+PI較單用2個(gè)NRTI發(fā)生脂肪萎縮的危險(xiǎn)性更高不發(fā)生脂肪萎縮的幾率0.00.20.40.60.81.0020040060080010002NRTIs2NRTIs+PIMallalSA.AIDS2000;14:13092023/7/2333脂肪代謝障礙總結(jié)HAART-相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變常見可能主要是由于核苷類藥物的線粒體毒性引起停止應(yīng)用d4T和AZT，脂肪代謝障礙會(huì)有一定程度的逆轉(zhuǎn)脂肪增生是某一部位脂肪積聚，其原因是由于其它部位積聚脂肪的能力下降控制飲食和體重有助于改善這一情況到目前為止，關(guān)于脂肪代謝異常的原因還不完全清楚2023/7/2334NNRTIs毒副作用NNRTI的副反應(yīng)肝炎皮疹：臨床上有病人因皮疹停藥（NVP7%）,（EFV1.7%）。

-超敏反應(yīng)NVPCNS的癥狀

EFVStevens-Johnson綜合癥－中毒性表皮壞死脫落NVP肝炎和肝壞死NVP2023/7/2335皮疹2023/7/2336輕度皮疹NVPEFV2023/7/23372023/7/2338嚴(yán)重皮疹NVP:S-J中毒性表皮壞死松懈癥+S-J水皰，占體表的10%斑丘疹NVP:S-J2023/7/23392023/7/2340NVP的肝毒性威脅生命的嚴(yán)重肝毒性常常合并皮疹CD4>250的女性患者(危險(xiǎn)性增加12倍)CD4>400的男性患者(危險(xiǎn)性增加3倍)前6周危險(xiǎn)性最大(持續(xù)到18周)非特異性癥狀,：乏力，不適,厭食，惡心,黃疸監(jiān)測(cè)在2周和4周時(shí)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶,以后定期檢測(cè)出現(xiàn)皮疹時(shí)注意檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶在皮疹消失以前不要增加NVP的劑量2023/7/2341EFV毒性:神經(jīng)精神副作用頭暈，多夢(mèng),失眠，注意力不及集中處理:進(jìn)行治療前咨詢,安慰苯二氮短程治療長(zhǎng)期用藥時(shí)需換藥(e.g.>2-3weeks)抑郁,幻覺,精神失常處理：調(diào)整藥物Efavirenz52%出現(xiàn)上述表現(xiàn)。2023/7/2342PI的嚴(yán)重毒副作用PI的副作用胰島素抵抗→高糖血癥和糖尿病血脂異常脂肪重新分布(?)肝毒性胃腸道反應(yīng)腎結(jié)石和腎毒性IDV干燥病,禿頭病,甲溝炎IDV皮疹間接膽紅素升高骨異常2023/7/2343新陳代謝障礙2023/7/2344新陳代謝障礙脂肪分布改變：中心脂肪堆積/肥胖周圍脂肪萎縮/脂肪消耗高脂血癥胰島素抵抗/2型糖尿病2023/7/2345可單獨(dú)出現(xiàn)，也可重疊出現(xiàn)2023/7/2346PI類藥物對(duì)血脂的影響所有的PI（除ATV）均引起LDL、TC及TG升高ATV、DRV、FPV、LPV以及SQV/RTV同時(shí)引起HDL升高LPV/r及FPV/r引起TG不同程度的升高2023/7/2347NRTIs藥物對(duì)血脂的影響D4T及AZT引起LDL、TC及TG升高潛在的高脂血癥

D4T＞AZT＞ABC＞TDF2023/7/2348NNRTIs藥物對(duì)血脂的影響EFV和NVP（引起血脂升高的程度相對(duì)較?。┲饕餖DL及TC升高，TG輕度升高，HDL升高NNRTIs中的奈韋拉平對(duì)HDL的影響與蛋白酶抑制劑相似?？梢餞G水平的升高（＞200mg／dl），但不會(huì)引起HDL的降低和LDL的升高2023/7/2349血脂異常的處理生活方式的改變：節(jié)食、鍛煉和（或）戒煙換用不易引起血脂異常的抗病毒藥物降脂治療低密度脂蛋白膽固醇高于臨界值或甘油三酯200-500mg/dL伴有非高密度脂蛋白膽固醇升高：他汀類（普伐他汀或阿托伐他?。└视腿?gt;500mg/dL：貝特類（非諾貝特或吉非貝齊）2023/7/2350HAART與心肌梗死的相關(guān)性2001統(tǒng)計(jì)：HAART對(duì)心梗的危險(xiǎn)性很大;隨著降脂治療而逐漸降低NNRTI與心梗危險(xiǎn)性增加無(wú)直接關(guān)系改變NRTI用量并不能影響危險(xiǎn)性HAART引起心梗的危險(xiǎn)主要是由PIs引起的RRofMIbyARTExposureRRofMI00.20.40.60.81.01.21.41.61.8HAARTPI*NNRTI?*AdjustedforNNRTIexposure.?AdjustedforPIexposure.2023/7/2351骨質(zhì)異常PIs和NRTIs可引起，較罕見。TDF使用后是否會(huì)增加這部分患者？2023/7/2352二線治療方案（2011版）目標(biāo)人群可能的二線方案成人/青少年原治療方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗結(jié)核方案避免使用含有利福平的抗結(jié)核方案二線方案選擇同上HIV/HBV合并感染原治療方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r2023/7/2353二線藥物不良反應(yīng)-TDF/ABC2023/7/2354二線藥物不良反應(yīng)-ddI/LPV/r2023/7/2355藥物毒性導(dǎo)致更換治療方案一線藥物AZTd4TEFVNVP不良反應(yīng)乳酸酸中毒嚴(yán)重皮疹持續(xù)嚴(yán)重CNS毒性嚴(yán)重皮疹肝炎*超敏反應(yīng)更換藥物TDF/(兒童)ABCNVPEFV，無(wú)效可換為L(zhǎng)PV/r2023/7/2356嚴(yán)重藥物毒性導(dǎo)致退出治療嚴(yán)重藥物毒性停止所有HIV藥物毒性緩解更換藥物過敏后，禁止重新使用ABC一旦停用NVP，不要再次使用一般原則：同時(shí)停止半衰期不同：半衰期長(zhǎng)的藥物提前停止2023/7/2357兒童一線藥物常見毒性與藥物更換AZT/d4T乳酸酸中毒NVP超敏反應(yīng)嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重肝毒性EFV超敏反應(yīng)嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重肝毒性持續(xù)而嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性更換為2023/7/2358抗結(jié)核藥物和抗病毒藥物：藥物相互作用與毒性重疊ddI/

AZT/RTV吡嗪酰胺惡心NVP/EFV利福平/

異煙肼/吡嗪酰胺肝炎d4T/

ddI異煙肼外周神經(jīng)病皮疹NNRTIs/PIs利福平利福平藥效增強(qiáng)NNRTIs/PIs藥效降低2023/7/2359TB/HIV治療疾病進(jìn)展藥物毒性耐藥服藥負(fù)荷,預(yù)約門診,IRISTB/HIV治療對(duì)依從性的影響?ITECH2023/7/2360HIV/HCV治療注意事項(xiàng)ARV肝毒性NNTRIs:謹(jǐn)慎使用NVPNTRI：肝脂肪變性(脂肪肝)PIs肝損傷(尤其高劑量RBV)HCV藥物毒性RBV溶血，咳嗽胃腸道反應(yīng)PEG-IFNα流感樣癥狀精神癥狀骨髓抑制自身免疫疾病藥物相互作用(避免合用)ddI+RBVEFV+PEG-IFNαAZT+RBV肝硬化病人對(duì)治療耐受性和效果有所降低失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)進(jìn)行肝臟移植術(shù)。

2023/7/2361簡(jiǎn)單總結(jié)2023/7/2362NRTIs

常見不良反應(yīng)(1)輕度不良反應(yīng)惡心,頭痛

皮疹,疲倦手足燒灼感副作用最小嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重貧血,白細(xì)胞減少癥肌炎，乳酸酸中毒周圍神經(jīng)病,胰腺炎,脂肪萎縮,乳酸酸中毒罕見胰腺炎乳酸酸中毒d4TAZT3TC2023/7/2363NRTIs

常見不良反應(yīng)(2)ddIABCTDF2023/7/2364NNRTIs

常見不良反應(yīng)EFV嚴(yán)重不良反應(yīng)輕度不良反應(yīng)2023/7/2365PIs常見不良反應(yīng)PIs主要引起代謝障礙包括脂肪和糖代謝障礙LPV/r需監(jiān)測(cè)胰島素及血脂輕度不良反應(yīng)：惡心、腹瀉嚴(yán)重不良反應(yīng)：血脂升高/脂肪代謝障礙2023/7/2366抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的毒副作用與未經(jīng)治療的HIV的并發(fā)癥相比較而言還是微不足道的！2023/7/2367抗病毒藥物不良反應(yīng)處理策略識(shí)別不良反應(yīng)主動(dòng)詢問、對(duì)病人進(jìn)行檢查、對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)評(píng)估不良反應(yīng)是否由抗病毒藥物引起判斷不良反應(yīng)的嚴(yán)重性根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度來(lái)處理注意依從性的問題2023/7/2368抗病毒藥物常見監(jiān)測(cè)指標(biāo)2023/7/2369病例分析12023/7/2370病人，女，26歲，HIV+，CD4為360，HBV陽(yáng)性，開始抗病毒治療方案為d4T+3TC+NVP。治療后病人開始好轉(zhuǎn)，但是6周后，病人出現(xiàn)食欲下降，體重下降，疲倦。全身疲倦，惡心嘔吐，肌肉酸痛，腹痛，黃疸和發(fā)熱。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ALT比正常值升高20倍。然后病人出現(xiàn)肝衰竭和昏迷。2023/7/2371問題1你認(rèn)為什么導(dǎo)致了病人出現(xiàn)上述癥狀?2023/7/2372問題1你認(rèn)為什么導(dǎo)致了病人出現(xiàn)上述癥狀?病人