克拉屈濱專題知識(shí)培訓(xùn)課件

克拉屈濱專題知識(shí)克拉屈濱簡(jiǎn)介克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）2克拉屈濱專題知識(shí)克拉屈濱簡(jiǎn)介克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）3克拉屈濱專題知識(shí)一、克拉屈濱簡(jiǎn)介克拉屈濱化學(xué)名：2-氯-6-氨基-9-嘌呤克拉屈濱為氧化的嘌呤核苷類(lèi)似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代而形成結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于氟達(dá)拉濱與噴司他丁2-氯-2-脫氧腺苷(2-CdA,克拉屈濱)9-β-D-呋喃阿糖基-2-氟-腺嘌呤核苷酸(FA,氟達(dá)拉濱)2-脫氧柯福霉素(DCF,噴司他丁)4克拉屈濱專題知識(shí)克拉屈濱的作用機(jī)制克拉屈濱的作用機(jī)制1、通過(guò)干擾DNA聚合酶和核糖核苷酸還原酶抑制DNA的合成2、干擾DNA的復(fù)制，阻止RNA轉(zhuǎn)錄3、通過(guò)改變線粒體膜電位，使細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子進(jìn)入胞漿，誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序4、間接抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT），和消耗甲基供體而發(fā)揮去甲基化作用，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)1.SigalDS,etal.Blood.2010Oct21;116(16):2884-962.VandenNesteE,etal.IntJOncol.2005Oct;27(4):1113-24.3.SpurgeonS,etal.ExpertOpinInvestigDrugs.2009Aug;18(8):1169-81.4.BeutlerE,etal.Lancet.1992Oct17;340(8825):952-6.一、克拉屈濱簡(jiǎn)介5克拉屈濱專題知識(shí)克拉屈濱簡(jiǎn)介克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）6克拉屈濱專題知識(shí)二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)CLAG方案用于復(fù)發(fā)/難治性AML可顯著提高CR和OS克拉屈濱用于復(fù)發(fā)/難治性AML的臨床研究FreyerCW,etal.AmJHematol.2015Jan;90(1):62-72.7克拉屈濱專題知識(shí)克拉屈濱為基礎(chǔ)的化療方案在難治復(fù)發(fā)AML中的主要幾項(xiàng)臨床研究2000年波蘭：CLAG方案作為復(fù)發(fā)/難治AML誘導(dǎo)治療研究2003-2008年波蘭：PALG研究組陸續(xù)進(jìn)行了以CLAG-M方案在RR-AML患者中進(jìn)行補(bǔ)救治療的多中心、開(kāi)放、非對(duì)照II期臨床研究2011年美國(guó)：一項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn)：MECvs

CLAG治療RR-AML2014年美國(guó)：CLAG-M方案在復(fù)發(fā)/難治AML中的應(yīng)用2014年美國(guó)：在MDS轉(zhuǎn)化的AML中CLAG-M方案與標(biāo)準(zhǔn)“3+7”方案的比較2016年中國(guó)：CLAG方案治療33例難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病的療效及安全性2016年中國(guó)：CLAT方案治療難治性急性髓系白血病的療效觀察2016年韓國(guó)：克拉屈濱和氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的化療方案在復(fù)發(fā)難治AML中的療效對(duì)比二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)8克拉屈濱專題知識(shí)年齡：中位年齡44.0歲(20-62歲)入選標(biāo)準(zhǔn)：20例難治或早期復(fù)發(fā)AML患者難治或早期復(fù)發(fā)AML患者（發(fā)病12月內(nèi)誘導(dǎo)化療1或2周期未緩解或第一個(gè)周期獲得緩解后復(fù)發(fā)的患者）PS評(píng)分(0-2)排斥標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)期生存期大于6個(gè)月腎功能不全(Ccr>1.5mg/dl)肝功能不全(血清膽紅素＞l.5mg/dl,SGOT或SGPT＞200UI/IRobakT,etal.LeukLymPhoma.2000SeP;39(1-2):121-9.CLAG方案作為復(fù)發(fā)/難治AML誘導(dǎo)治療研究

（2000年波蘭）緩解率（%）CLAG方案兩個(gè)療程的CR為50%中位持續(xù)緩解時(shí)間為22.5周（3.5-53周）中位OS為36.1周（3.5-96.3周）二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)9克拉屈濱專題知識(shí)研究設(shè)計(jì)波蘭PALG研究：

CLAG-M方案在RR-AML患者中進(jìn)行補(bǔ)救治療二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)具體用藥(1-2個(gè)療程誘導(dǎo)治療）難治AML定義克拉屈濱5mg/m2,2h,iv,d1-5Ara-C2g/m2,4h,克拉屈濱2小時(shí)后,iv,d1-d5MIT10mg/m2i.v.d1-d3G-CSF300ugsc,克拉屈濱輸注前24小時(shí)，d1-d6WBC>20x109/L,G-CSF與克拉屈濱同時(shí)

標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療未獲得完全緩解

第1次完全緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者2次或2次以上復(fù)發(fā)或自體或異體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)1.Wrzesień-Ku?A,etal.EurJHaematol.2003SeP;71(3):155-62.2.Wrzesień-Ku?A,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.3.AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.波蘭PALG研究組陸續(xù)進(jìn)行了以CLAG-M方案在RR-AML患者中進(jìn)行挽救治療的多中心、開(kāi)放，非對(duì)照II期臨床研究，該研究入組1998年-2006年波蘭11個(gè)中心進(jìn)行10克拉屈濱專題知識(shí)對(duì)于RR-AML患者，

CLAG-M方案CR率接近50%或以上完全緩解率（%）該研究中不同時(shí)間入組RR-AML患者使用CLAG-M方案結(jié)果表明，其完全緩解率在50%左右，高風(fēng)險(xiǎn)患者CR高達(dá)58%1.Wrzesień-Ku?A,etal.EurJHaematol.2003SeP;71(3):155-62.2.Wrzesień-Ku?A,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.3.AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)高風(fēng)險(xiǎn)患者：初始誘導(dǎo)失??；在緩解后6個(gè)月內(nèi)第一次復(fù)發(fā)；含大劑量阿糖胞苷的聯(lián)合化療挽救治療無(wú)效；第二次或多次復(fù)發(fā)；造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)。11克拉屈濱專題知識(shí)總生存(OS)無(wú)病生存(DFS)該研究對(duì)2002年-2006年，11個(gè)中心118例高風(fēng)險(xiǎn)RR-AML患者使用CLAG-M（其中一例使用CLAG方案)中位隨訪13月結(jié)果表明：中位OS為9個(gè)月；4年OS率為14%,66例獲得CR患者中位DFS為17個(gè)月，4年DFS率為30%AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)RR-AML患者，CLAG-M方案4年OS為14%,4年DFS為30%時(shí)間(月)比例(%)時(shí)間(月)比例(%)N=118N=118二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)12克拉屈濱專題知識(shí)Wrzesień-Ku?A,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.對(duì)于RR-AML患者，CLAG-M方案不良反應(yīng)患者可耐受該研究對(duì)2000年-2004年，5個(gè)中心43例RR-AML患者使用CLAG-M方案，中位年齡為44歲，其結(jié)果表明對(duì)于CLAG-M方案血液學(xué)和非血液不良反應(yīng)處于可接受范圍中性粒細(xì)胞<0.5g/l天數(shù)20(13-35)血小板<20g/l天數(shù)24(12-104)紅細(xì)胞填充單位(范圍)6(10-16)血小板單位(范圍)24(3-72)住院天數(shù)(范圍)33(19-54)抗生素治療天數(shù)20(11-34)CLAG-M方案治療后完全緩解患者的造血恢復(fù)和支持治療(N=21)非血液學(xué)毒性(WHO>2)毒性(WHO3/4)患者比例(%)惡心/嘔吐5(12)腹瀉7(16)粘膜炎/口腔炎8(19)肝中毒1(2)禿頭癥15(35)心肌毒性反應(yīng)2(4)出血2(4)過(guò)敏1(2)未知起源的感染/發(fā)燒21(49)二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)13克拉屈濱專題知識(shí)MECvsCLAG治療RR-AML

(2011美國(guó)）PriceSL,etal.LeukRes.2011Mar;35(3):301-4.克拉屈濱：5mg/m2,d2-6;Ara-C：2g/m2,d2-6;

G-CSF：300ug,d1-d6CLAG組97例入選標(biāo)準(zhǔn)：第一次復(fù)發(fā)AML患者

難治AML患者:標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療兩個(gè)周期未獲得完全緩解第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療后骨髓中幼稚細(xì)胞減少＜50%患者 RR-AML患者162例隨機(jī)分組MEC組65例米托蒽醌8mg/m2,d1-5;vp-16100mg/m2,d1-5;Ara-C1g/m2,d1-5中位隨訪時(shí)間為20.3月二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)14克拉屈濱專題知識(shí)MECvsCLAG治療RR-AML

(2011美國(guó)）亞組分析,對(duì)于難治AML患者:CLAG方案CR為45.5%高于MEC方案的22.2%，P=0.09CLAG方案OS為11月高于MEC方案的4.5月，P=0.07PR-AML患者完全緩解率(%）N=44N=24累計(jì)生存率OS時(shí)間(月)P=0.07PriceSL,etal.LeukRes.2011Mar;35(3):301-4.(N=44)(N=24)二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)16克拉屈濱專題知識(shí)CLAG-M與標(biāo)準(zhǔn)“3+7”方案對(duì)MDS轉(zhuǎn)化的AML的療效比較

（2014美國(guó)）JaglalMV,etal.LeukRes.2014;38:443–436克拉屈濱：5mg/m2,d2-6;Ara-C：2g/m2,d2-6;

G-CSF：300ug,d1-6;Mitox10mg/m2,d2-4CLAG-M組28例入選標(biāo)準(zhǔn)：≥18歲既往MDS或MDS/MPN病史至少1療程的阿扎胞苷或地西他濱治療上述治療后確診轉(zhuǎn)化為AMLMDS-AML患者52例“3+7”組24例標(biāo)準(zhǔn)化療方案DAorIA(Ara-C100mg/m2)二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)17克拉屈濱專題知識(shí)CLAG-M與標(biāo)準(zhǔn)“3+7”方案對(duì)MDS轉(zhuǎn)化的AML的療效比較

（2014美國(guó)）CLAG方案總體反應(yīng)率（CR/CRi)為64%高于標(biāo)準(zhǔn)“3+7”方案的29%，P=0.014CLAG方案OS為202天高于標(biāo)準(zhǔn)“3+7”方案的86天，P=0.025JaglalMV,etal.LeukRes.2014;38:443–436CLAG-M方案作為去甲基化治療首次誘導(dǎo)無(wú)效的老年患者，再次誘導(dǎo)緩解率較“3+7”明顯提高二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)18克拉屈濱專題知識(shí)CLAG方案治療33例難治復(fù)發(fā)AML的療效及安全性

（2016中國(guó)）26例(78．8％)獲得完全緩解(CR)難治組CR率低于復(fù)發(fā)組[64．7％(11/17)對(duì)93.8％(15/16)]DuanMH,

etal;ZhonghuaXueYeXueZaZhi.2016Jul;37(7):571-5.回顧性分析2014年4月1日至2015年12月9日采用1個(gè)療程CLAG方案治療的33例難治復(fù)發(fā)AML患者的臨床資料。二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)19克拉屈濱專題知識(shí)CLAT方案治療難治AML的療效觀察

（2016中國(guó)）ChenXM,etal.JournalofExperimentalHematology;2016；24(2)：399—404

克拉屈濱(Cla)5mg/m2·d),d1-5；阿糖胞苷1.0g/(m2·d),dl-5；拓?fù)涮婵?Top)1.25mg/(m2·d),d1-5；G-CSF)300ug／d,第6天直至中性粒細(xì)胞(ANC)>1．0×109／L10例(55.6％)獲得完全緩解(CR)2例(11.1％)部分緩解(PR)總有效率(0R)66.7％(12／18)4例(22.2％)未緩解(NR)18例R-AML患者CLAT方案二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)20克拉屈濱專題知識(shí)二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)CLIA作為≤65年輕AML患者的一線及挽救化療方案評(píng)價(jià)克拉屈濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷和伊達(dá)比星（CLIA方案）用于AML治療有效性的II期臨床研究研究對(duì)象≤65歲的AML患者（共101例）初治AML（47例）、繼發(fā)AML（8例）、復(fù)發(fā)難治性AML（46例）方案組成：誘導(dǎo)治療：克拉屈濱5mg/m2d1-5Ara-C1g/m2d1-5伊達(dá)比星10mg/m2d1-3鞏固治療：CLIAX5療程FLT3-ITD突變患者可以接受索拉菲尼400mgBIDPreeteshJain,etal.CladribineCombinedwithIdarubicinandAra-C(CLIA)AsaFrontlineandSalvageTreatmentforYoungPatients(≤65yrs)withAcuteMyeloidLeukemia.ASH2016.Number:163921克拉屈濱專題知識(shí)CLIA用于復(fù)發(fā)難治性AML

CR達(dá)30%,ORR達(dá)39%挽救治療后疾病緩解情況NCR（%）CRp（%）ORR所有挽救治療患者4622%9%39%首次挽救治療2330%13%52%第二次挽救治療1030%0%40%第三次及以上挽救治療130%0%15%PreeteshJain,etal.CladribineCombinedwithIdarubicinandAra-C(CLIA)AsaFrontlineandSalvageTreatmentforYoungPatients(≤65yrs)withAcuteMyeloidLeukemia.ASH2016.Saturday,December3,2016,5:30PM-7:30PM.Number:1639二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)22克拉屈濱專題知識(shí)中位生存期8.8個(gè)月，半年生存率達(dá)58%中位緩解持續(xù)時(shí)間10.3個(gè)月，55%患者持續(xù)緩解半年隊(duì)列總?cè)藬?shù)死亡數(shù)生存期中位數(shù)初治471518.9繼發(fā)844.8復(fù)發(fā)/難治46288.8隊(duì)列總?cè)藬?shù)失敗數(shù)中位RD初治385NR繼發(fā)20NR復(fù)發(fā)/難治18910.3CLIA用于復(fù)發(fā)難治性AML二、克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)23克拉屈濱專題知識(shí)克拉屈濱簡(jiǎn)介克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）24克拉屈濱專題知識(shí)25NCCN指南推薦難治/復(fù)發(fā)AML化療方案三、克拉屈濱指南推薦克拉屈濱專題知識(shí)一般情況好、耐受性好的患者可選擇強(qiáng)烈化療方案1、CLAG±M/I方案

克拉屈濱5mg/m2，第1~5天Ara-C1~2g/m2，第1~5天，靜脈滴注3hG-CSF300μg/m2，第0~5天加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1~3天［或去甲氧柔紅霉素（IDA）10~12mg/m2，第1~3天］2017復(fù)發(fā)難治中國(guó)診療指南復(fù)發(fā)難治性AML常見(jiàn)化療方案—強(qiáng)烈化療方案中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組三、克拉屈濱指南推薦26克拉屈濱專題知識(shí)克拉屈濱簡(jiǎn)介克拉屈濱循證醫(yī)學(xué)克拉屈濱指南推薦克拉屈濱病例（節(jié)選）27克拉屈濱專題知識(shí)四、克拉屈濱病例南方醫(yī)院回顧性研究CALG挽救性治療rrAML(2015/1/1-2016/12/31)CLAG挽救性治療rrAML(2015/1/1-2016/12/31)

22例患者一般情況復(fù)發(fā)：初治5:17男女比例13:9中位年齡(歲）36（17-58）中位白細(xì)胞(*109/L)34(2.6-275)疾病類(lèi)型FAB(例）M12M25M43M57MDS轉(zhuǎn)化1髓、T淋巴混合3高危因素（例次）FLT-3(ITD/TKD)4(3/1)P53基因缺失3復(fù)雜核型5CNSL1-7/9q-/11q232/3/2MLL428克拉屈濱專題知識(shí)克拉屈濱前治療情況5例復(fù)發(fā)患者誘導(dǎo)：1療程---2例；2療程---1例；3療程---2例鞏固：中位4（3-5），1例allo-HSCT，1例復(fù)發(fā)4次17例初治患者1-3療程誘導(dǎo)NR；治療方案克拉屈濱5mg/m2d1-5，Ara-C2gd1-5,G-CSF300ug,d0-5療效10/22獲得CR，CR率45.5%，其中9例接受造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥

所有患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制，

CR患者粒缺中位時(shí)間11.1（8-14）天；感染：15例患者粒缺發(fā)熱（其中有肺部感染4例次，敗血癥2例次）

四、克拉屈濱病例29克拉屈濱專題知識(shí)中位OS為9個(gè)月,1年OS

45.5%（95%CI:37.3-62.7%）中位DFS為7.9個(gè)月,1年DFS40.8%（95%CI:34.1-56.2%）四、克拉屈濱病例30克拉屈濱專題