藥物合成理論-課件

項目三

藥物合成理論11ppt課件（一）?；磻?yīng)

1.概念在有機化合物分子中引入?；c該化合物中碳、氧、氮、硫等原子相連接的反應(yīng)稱為?；磻?yīng)。2.類型根據(jù)所引入的?；煌?，酰化反應(yīng)可分為甲?；?、乙?；?、苯甲酰化等根據(jù)接受?；脑硬煌址譃檠貂；?、氮酰化、碳?；?.?；磻?yīng)通式六、藥物合成理論式中RCOZ為酰化劑，Z為X、OCOR、OR、NHR等。GH為被?；铮珿為RO、RNH、Ar等。2ppt課件4.?；磻?yīng)在藥物合成中應(yīng)用主要用于制備藥物中間體和對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾。含羥基、羧基、氨基等官能團的藥物，通過成酯或成酰胺的修飾作用，可提高療效、降低毒副作用通過結(jié)構(gòu)修飾，可改變藥物的理化性質(zhì)（如克服刺激性、異臭、苦味、增大水溶性、增大穩(wěn)定性等）及藥物在體內(nèi)的吸收代謝。六、藥物合成理論例如，鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶的合成降低副作用的貝諾酯增大水溶性的氫化可的松丁二酸單酯3ppt課件六、藥物合成理論?；磻?yīng)制備藥物中間體如:非甾體抗炎藥布洛芬中間體的合成4ppt課件六、藥物合成理論5.常用?；瘎┏Ｓ悯；瘎┯恤人?、酸酐、酰鹵及羧酸酯四種?；瘎┓磻?yīng)活性順序為應(yīng)用時主要根據(jù)被?；秕；碾y易以及所引入的?；愋蛠頉Q定一般氨基比羥基易?；剂u基比酚羥基易?；?）羧酸?；瘎人崾禽^弱的酰化劑，一般適用于堿性較強的胺類進行氮?；约芭c醇發(fā)生氧?；苽漉?。①氧原子上的酰化反應(yīng)羧酸作為?；瘎┻M行羥基的?；堑湫偷孽セ磻?yīng)，該反應(yīng)是可逆反應(yīng)：5ppt課件六、藥物合成理論反應(yīng)機理為使反應(yīng)向生成酯的方向進行，必須加入催化劑活化羧酸以增強羰基的親電能力，或活化醇以增強其成酯的反應(yīng)能力同時采用不斷從反應(yīng)系統(tǒng)中去水或酯的方法以打破平衡。6ppt課件六、藥物合成理論常用的催化劑有：a.酸催化濃硫酸或氯化氫、苯磺酸、對甲基苯磺酸等無機酸或有機酸為催化劑。b.Lewis酸催化三氟化硼適用于不飽和酸的酯化，以避免雙鍵的分解或重排。c.強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣作為催化劑可加快酯化反應(yīng)的反應(yīng)速度，提高收率，這種方法叫Vesley法。d.二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC）是一個良好的?；s合劑。多用于合成某些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酯及半合成抗生素的縮合反應(yīng)中。7ppt課件六、藥物合成理論②氮原子上的?；磻?yīng)羧酸對胺進行?；芍苽漉０?。反應(yīng)通式：該反應(yīng)為可逆反應(yīng)羧酸作為一類較弱的?；瘎m用于堿性較強，空間位阻較小的胺類的?；奉惢衔锏孽；钚皂樞蛴腥缦乱?guī)律：伯胺>仲胺；脂肪胺>芳香胺；無空間位阻胺>有空間位阻胺。芳香胺中，芳環(huán)上有給電子基時反應(yīng)活性增加，反之，活性下降8ppt課件六、藥物合成理論為加快反應(yīng)速度并使之趨于完全，需加入催化劑或不斷蒸出生成的水以破壞平衡，因此對于熱敏性酸或胺是不合適的。此時，可在反應(yīng)系統(tǒng)中加入甲苯或二甲苯共沸蒸餾去水，或加入脫水劑，如五氧化二磷、三氯化磷等。對于弱堿性胺類化合物直接用羧酸酰化困難者可加入N，N’－碳酰二咪唑（CDI）及二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC）等?；s合劑。9ppt課件六、藥物合成理論（2）羧酸酯?；瘎傺踉由系孽；磻?yīng)酯可與醇、羧酸、或酯分子中的烷氧基或酰基進行交換，由一種酯轉(zhuǎn)化成另一種酯，其反應(yīng)類型有三：其中第一中酯交換方式應(yīng)用最廣。此法與用羧酸進行直接酯化相比較，其反應(yīng)條件溫和，適于某些直接進行?；щy的化合物，如熱敏性或反應(yīng)活性較小的羧酸，以及溶解度較小的或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等均可采用此法。如：10ppt課件六、藥物合成理論②氮原子上的?；磻?yīng)以羧酸酯為?；瘎┻M行氨基的酰化，可得到N－取代或N，N－二取代的酰胺本反應(yīng)需用堿催化。常用的催化劑有醇鈉、金屬鈉、氫化鋰鋁、氫化鈉等強堿。對于活性小的酯和胺的?；磻?yīng)，可加入BBr3或BCl3與酯形成絡(luò)合物，進一步轉(zhuǎn)化為酰溴可增大其活性。11ppt課件六、藥物合成理論③選擇性?；环肿又?，若存在可被酰化的氨基、亞氨基和羥基，可根據(jù)電子效應(yīng)進行選擇性?；０被拥挠H核性較強，?；瘯r均優(yōu)先作用于氨基。如：改變反應(yīng)液的酸堿度，也可以進行選擇性?；Ｈ缁前返倪x擇性?；?2ppt課件六、藥物合成理論（3）酸酐酰化劑①氧原子上的?；磻?yīng)酸酐是強?；瘎?，可用于各種結(jié)構(gòu)的醇和酚的酰化。但由于大分子的酸酐難于制備，所以在應(yīng)用上有其局限性，多用于反應(yīng)困難或位阻較大的醇羥基，以及酚類化合物的?；７磻?yīng)多在酸或堿催化下進行，反應(yīng)為不可逆，常用催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、對甲苯磺酸、吡啶、醋酸鈉、喹啉以及二甲基苯胺等。13ppt課件六、藥物合成理論a.羧酸－三氟乙酸混合酸酐適用于立體位阻較大的羧酸的酯化。三氟乙酐先與羧酸形成混合酸酐，再加入醇而得羧酸酯。對位阻較小的羧酸可先使羧酸與醇混合后再加入三氟乙酐，在此反應(yīng)中由于三氟乙酐也能進行酰化，故要求醇的用量要多一些，以避免副反應(yīng)。對含有對酸敏性基團的物質(zhì)不宜應(yīng)用此法。14ppt課件六、藥物合成理論b.羧酸－磺酸混合酸酐羧酸與磺酰氯作用可形成羧酸－磺酸的混合酸酐，是一個活性酰化劑，用于制備酯和酰胺。c.羧酸－多取代苯甲酸酐在合成大環(huán)內(nèi)酯時，將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的鏈狀羥基酸與有多個吸電子基取代的苯甲酰氯作用，先形成混合酸酐，然后再發(fā)生分子內(nèi)酰化，環(huán)合成所需的內(nèi)酯。如羧酸與2，4，6－三氯苯甲酸的混合酸酐，不僅使羧酸得到活化，而且由于多取代氯苯的位阻大大減少了三氯苯甲?；狈磻?yīng)的發(fā)生。如：15ppt課件六、藥物合成理論②氮原子上的酰化反應(yīng)用酸酐對胺類進行?；?，可制備酰胺。反應(yīng)為不可逆。酸酐用量一般為理論量的5~10%，不必過量太多。酸酐酰化活性較強，由于反應(yīng)過程有酸生成，可自動催化，一般可不加催化劑。但某些難于?；陌奉惢衔锟杉尤肓蛩帷⒘姿?、高氯酸以加速反應(yīng)為了強化?；瘎┑孽；芰?，在合成中常采用混合酸酐法（RCOOZ：Z=R’CO、CF3CO－、R’SO2－）。如氨芐西林中間體的制備。環(huán)狀酸酐酰化時，在低溫下生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；a(chǎn)物16ppt課件六、藥物合成理論③碳原子上的酰化反應(yīng)以酸酐為?；瘎┛稍诜辑h(huán)上引入?；苽浞既⒎纪?。

本反應(yīng)的反應(yīng)機理為芳環(huán)上的親電取代反應(yīng)，屬于傅－克酰基化反應(yīng)。常加入Lewis酸或質(zhì)子酸作為催化劑。當芳環(huán)上連有供電子基時，使芳環(huán)上電子云密度增高，反應(yīng)易于進行；反之，當芳環(huán)上連有吸電子基時，芳環(huán)上電子云密度降低，反應(yīng)較難進行。本反應(yīng)常用的溶劑有二硫化碳、硝基苯、四氯化碳、二氯乙烷、石油醚等，其中以硝基苯和二硫化碳應(yīng)用最廣17ppt課件六、藥物合成理論（4）酰氯?；瘎傺踉由系孽；磻?yīng)酰氯可以和醇、酚反應(yīng)成酯，反應(yīng)為不可逆過程。

酰氯是一個活潑的酰化劑，反應(yīng)能力強，適于位阻大的醇羥基?；湫再|(zhì)雖不如酸酐穩(wěn)定，但若某些高級脂肪酸的酸酐因難于制備而不能采用酸酐法時，則可將其制備成酰氯后再與醇反應(yīng)。由于反應(yīng)中釋放出來的氫鹵酸需要中和，所以用酰氯?；瘯r多在吡啶、三乙胺、N，N－二甲基苯胺、N，N－二甲胺基吡啶等有機堿或碳酸鈉等無機弱堿存在下進行。吡啶不僅有中和氫鹵酸的作用，而且對反應(yīng)有催化作用。18ppt課件六、藥物合成理論②氮原子上的酰化反應(yīng)

酰鹵（X=Cl、Br、F）與胺作用時反應(yīng)強烈快速，其中以酰氯應(yīng)用最多。為了獲得高收率，必須不斷除去生成的鹵化氫以防止其與胺成鹽，中和鹵化氫可采用加過量的胺或加入有機堿吡啶、三乙胺甚至強堿性的季胺化合物，有時可加入無機堿（如NaOH、Na2CO3、NaOAc）等，對于某些弱親核性胺可加入吡啶，三甲胺等作為催化劑。由于酰氯活性強，一般在常溫、低溫下即可反應(yīng)，故多用于位阻較大的胺以及熱敏性物質(zhì)的?；?。例如局麻藥鹽酸利多卡因的中間體2，6－二甲基苯胺，由于氨基受到的空間位阻較大，可在醋酸鈉的存在下，用氯乙酰氯進行酰化。19ppt課件六、藥物合成理論③碳原子上的酰化反應(yīng)酰氯作為?；瘎┰贚ewis酸催化下在芳環(huán)上引入酰基，可制備芳酮和芳醛，屬于傅－克酰化反應(yīng)。各種酰鹵的活性順序為：酰碘>酰溴>酰氯>酰氟。當芳環(huán)上連有鄰、對－位定位的烴基、烷氧基、鹵素、乙酰氨基等可促進反應(yīng)。Lewis酸和質(zhì)子酸可催化此類反應(yīng)，Lewis酸的催化作用強于質(zhì)子酸。溶劑對本反應(yīng)影響很大，不僅影響收率而且對?；M入的位置也有影響。如：20ppt課件六、藥物合成理論（二）烴化反應(yīng)1.概念在有機化合物分子中的碳、氧和氮等原子上引入烴基（R）的反應(yīng)稱為烴化反應(yīng)。2.反應(yīng)類型（1）烴基引入到有機化合物分子中的氧原子上稱氧烴化反應(yīng)；（2）烴基引入到有機化合物分子中的氮原子上稱氮烴化反應(yīng)；（3）烴基引入到有機化合物分子中的碳原子上稱碳烴化反應(yīng)。提供烴基的物質(zhì)稱烴化劑。包括飽和的、不飽和的、芳香的，以及具有各種取代基的烴基。烴基通常用R-表示。21ppt課件六、藥物合成理論3.常用的烴化劑（1）鹵代烴類烴化劑鹵代烴是藥物合成中最重要而且應(yīng)用最廣泛的一類烴化劑。不同鹵代烴的活性次序為：RF<RCl<RBr<RI。RF的活性很小，且本身不易制得，故在烴化反應(yīng)中應(yīng)用很少。RI盡管活性最大，但由于其不如RCl、RBr易得，價格較貴，穩(wěn)定性差，應(yīng)用時易發(fā)生消除、還原等副反應(yīng)，所以應(yīng)用的也很少。在烴化反應(yīng)中應(yīng)用較多的鹵代烴是RBr和RCl。不同R鹵代烴的活性次序為:伯鹵代烴(RCH2X)＞仲鹵代烴(R2CHX)＞叔鹵代烴(R3CX)。叔鹵代烴常常會發(fā)生嚴重的消除反應(yīng)，生成大量的烯烴。因此，不宜直接采用叔鹵代烴進行烴化氯芐和溴芐（C6H5CH2X）＞氯苯和溴苯(C6H5X),氯苯和溴苯(C6H5X)往往要在強烈的反應(yīng)條件(高溫、催化劑催化)下或在芳環(huán)上有其它活化取代基(強吸電子基)存在時，方能順利進行反應(yīng)22ppt課件六、藥物合成理論①氧原子上的烴化反應(yīng)

a.醇與鹵代烴的反應(yīng)在醇的氧原子上烴化可得醚。通常醇與鹵代烴的反應(yīng)多用于混合醚的制備醇在堿(鈉，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下，與鹵代烴作用生成醚的反應(yīng)稱為威廉遜(Williamson)反應(yīng)。催化劑：鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等強堿性物質(zhì)，可使ROH轉(zhuǎn)化成RO-，親核活性增強，反應(yīng)加速溶劑：質(zhì)子溶劑雖然有利于鹵代烴解離，但能與RO-發(fā)生溶劑化作用，明顯降低RO-的親核活性，而極性非質(zhì)子溶劑卻能增強RO-的親核活性。因此，反應(yīng)常采用極性非質(zhì)子溶劑如DMSO、DMF、HMPTA、苯或甲苯；被烴化物醇若為液體，也可兼作溶劑使用；還可將醇鹽懸浮在醚類(如乙醚一四氫呋喃或乙二醇二甲醚等)溶劑中進行反應(yīng)23ppt課件六、藥物合成理論醇結(jié)構(gòu)：醇可以具有不同的結(jié)構(gòu)。對于活性小的醇，必須先與金屬鈉作用制成醇鈉，再行烴化。對于活性大的醇，不必事先做成醇鈉，而是在反應(yīng)中加入氫氧化鈉等堿作為去酸劑，即可進行反應(yīng)?？菇M胺藥苯海拉明的合成，可采用下列兩種不同的方式：前一反應(yīng)，醇的活性較差，需先做成醇鈉再進行反應(yīng)。后一反應(yīng)采用二苯甲醇為原料，由于兩個苯基的吸電子作用，使羥基氫原子的活性增大，在氫氧化鈉存在下就可順利反應(yīng)。顯然后一反應(yīng)優(yōu)于前一反應(yīng)，因此苯海拉明的合成采用后一種方式24ppt課件六、藥物合成理論b.酚與鹵代烴的反應(yīng)由于酚的酸性比醇強，很容易在堿性下與鹵代烴反應(yīng)制備酚醚。催化劑：常用的堿是氫氧化鈉或碳酸鈉（鉀）。溶劑：用水、醇類、丙酮、DMF、DMSO、苯或甲苯等。反應(yīng)液接近中性時反應(yīng)即基本完成。25ppt課件六、藥物合成理論在酚羥基的鄰近有羰基存在時，羰基與羥基之間易形成分子內(nèi)氫鍵，結(jié)果使該羥基難以烴化。如水楊酸用碘甲烷于堿性條件下烴化時，得水楊酸甲酯，而不是羥基烴化產(chǎn)物。26ppt課件六、藥物合成理論②氮原子上的烴化反應(yīng)氨或伯、仲胺用鹵代烴進行烴化是合成胺類的主要方法之一。氨基氮的親核能力強于羥基氧，一般氮-烴化比氧-烴化更易進行。

a.氨與鹵代烴的反應(yīng)（伯胺制備方法）鹵代烴與氨的烴化反應(yīng)又稱氨基化反應(yīng)。由于氨的三個氫原子都可被烴基取代。生成物為伯、仲、叔胺及季銨鹽的混合物27ppt課件六、藥物合成理論雖然鹵代烴與氨反應(yīng)易得混合物，但通過長期實踐，仍找到了制備伯胺的一些好方法。將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進行氮一烴化反應(yīng)。這時氨中兩個氫原子已被酰基取代，只能進行單烴化反應(yīng)。這個反應(yīng)在處理時，利用鄰苯二甲酰亞胺氮上氫的酸性，先與氫氧化鉀作用生成鉀鹽，然后與鹵代烴共熱，得N一烴基鄰苯二甲酰亞胺，后者在酸性或堿性條件下水解得伯胺，此反應(yīng)稱為加布里爾(Gabriel)反應(yīng)。28ppt課件六、藥物合成理論酸性水解一般需要劇烈條件，如與鹽酸在封管中加熱至180℃對于要求反應(yīng)條件比較溫和的化合物，可以采用水合肼來釋放伯胺由于加布里爾反應(yīng)可以從鹵代烴制備不含仲、叔胺的純伯胺，且收率較好，因而廣泛用于藥物合成中29ppt課件六、藥物合成理論b.伯胺仲胺與鹵代烴的反應(yīng)伯胺仲胺與鹵代烴的烴化與氨的烴化過程基本相同。仲胺烴化生成叔胺；而伯胺烴化生成仲胺、叔胺的混合物。胺的活性：立體位阻小的胺＞立體位阻大的胺；

堿性強的胺＞堿性弱的胺；鹵代芳烴由于活性較低，又有位阻，不易與芳伯胺反應(yīng)。若加入銅鹽催化，將芳伯胺與鹵代芳烴在無水碳酸鉀中共熱，可得二苯胺及其同系物，這個反應(yīng)稱為烏爾曼(Ullmann)反應(yīng)。烏爾曼反應(yīng)常用于消炎鎮(zhèn)痛藥滅酸類約物的臺成。如氯滅酸的合成30ppt課件六、藥物合成理論③碳原子上的烴化反應(yīng)

a.芳環(huán)碳原子的烴化傅瑞德里-克拉夫茨(Friedel—Crafts)烷基化反應(yīng)（簡稱傅-克烷基化反應(yīng)）在路易斯酸催化下，芳香族化合物與鹵代烴反應(yīng)時，芳環(huán)上的氫原子可被烴基取代最常用的催化劑是三氯化鋁，其他的如三氯化鐵、四氯化錫、三氟化硼、二氯化鋅、氟氫酸、硫酸、磷酸和五氧化二磷等（無水三氯化鋁催化活性強，價格較便宜，在藥物合成上應(yīng)用最多）通過傅-克反應(yīng)，可以在芳環(huán)上引入烷基、環(huán)烷基、芳烷基等例苯和四氯化碳在三氯化鋁催化下反應(yīng)，可生成二氯二苯基甲烷，后者水解可生成冠脈擴張藥哌克昔林的中間體二苯酮31ppt課件六、藥物合成理論傅-克烷基化反應(yīng)屬于親電取代反應(yīng)烴化劑RX的活性：取決于R的結(jié)構(gòu)，也與X的性質(zhì)有關(guān)。當R相同，鹵原子不同時，則RX的活性次序為：RF>RCl>RBr>RI當鹵原子相同，R不同時，則RX的活性取決于中間體碳正離子的穩(wěn)定性，其活性次序為：鹵芐、烯丙型鹵化物和叔鹵代烴活性較大，只需少量活性小的催化劑(如二氯化鋅、鋅、鋁)，即可順利烴化。仲鹵代烴活性次之，伯鹵代烴和鹵甲烷反應(yīng)最慢，需用更強催化劑和反應(yīng)條件才能烴化。鹵苯因活性太小，不能進行傅-克烷基化反應(yīng)。32ppt課件六、藥物合成理論芳香族化合物的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響：當芳環(huán)上有給電子取代基時，反應(yīng)較易；芳環(huán)上的吸電子取代基對反應(yīng)起抑制作用。通常硝基苯、苯甲醛、苯腈等不能發(fā)生傅-克反應(yīng)三氯化鋁對反應(yīng)的影響：芳環(huán)上的芐醚、烯丙基等基團，在三氯化鋁作用下，常引起去烴基的副反應(yīng)三氯化鋁由于催化活性強，易引起多烷基化，可改用其它溫和的催化劑，如三氟化硼、三氯化鐵、四氯化鈦和二氯化鋅等三氯化鋁不宜用于某些多π電子的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩等，即使在溫和條件下，也能引起分解反應(yīng)33ppt課件六、藥物合成理論

b.活性亞甲基碳原子的烴化亞甲基上連有吸電子基團時，使亞甲基上氫原子的活性增大，稱為活性亞甲基?；钚詠喖谆衔锖苋菀兹苡诖既芤褐?，在醇鹽等堿性物質(zhì)存在下與鹵代烴作用，得到碳原子的烴化產(chǎn)物。常見吸電子基團使亞甲基活性增大的能力按大小次序排列如下：—N02>—COR>—SO2R>—CN>—COOR>—SOR>—Ph最常見的具有活性亞甲基的化合物有：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、丙二腈、芐腈、β一雙酮、單酮、單腈以及脂肪硝基化合物等。34ppt課件六、藥物合成理論影響因素：Ⅰ催化劑：反應(yīng)常用的催化劑是醇鈉(RONa)，當R不同時，它們表現(xiàn)出不同的堿性其催化活性次序為：(CH3)3CONa>(CH3)2CHONa>CH3CH2ONa>CH30Na通常根據(jù)亞甲基上氫的活性選擇不同的醇鈉，需要時也可采用氫化鈉、金屬鈉作催化劑Ⅱ溶劑：選用溶劑時不僅要考慮其對反應(yīng)速度的影響，還應(yīng)考慮副反應(yīng)的發(fā)生。如極性非質(zhì)子溶劑DMF或DMSO可明顯增加烴化反應(yīng)速度，但也增加了副反應(yīng)氧—烴化程度。又如當丙二酸酯或氰乙酸酯的烴化產(chǎn)物在乙醇中長時間加熱，可發(fā)生脫烷氧羰基的副反應(yīng)。35ppt課件六、藥物合成理論Ⅲ

被烴化物的結(jié)構(gòu)：被烴化物分子中的活性亞甲基上有兩個活性氫原子，與鹵代烴進行烴化反應(yīng)時，是單烴化還是雙烴化，要視活性亞甲基化合物與鹵代烴的活性大小和反應(yīng)條件而定丙二酸二乙酯與溴乙烷在乙醇中反應(yīng)，主要得單乙基化產(chǎn)物，而雙乙基化產(chǎn)物的量不多。當活性亞甲基化合物在足夠量的堿和烴化劑存在下，可發(fā)生雙烴化反應(yīng)。當用二鹵化物作烴化劑時，則得環(huán)狀烴化產(chǎn)物。如痛藥哌替啶(度冷丁，)中間體的合成。36ppt課件六、藥物合成理論（2）硫酸酯和