他汀類非降脂作用評價-課件

他汀類非降脂作用評價

1ppt課件2ppt課件他汀類藥可能具有的非降脂作用（一）改善內(nèi)皮功能所有5個他汀類藥物內(nèi)皮NOS表達、活性↑

所有5個他汀類藥物一氧化氮合成↑

辛伐他汀、普伐他汀內(nèi)皮素-1合成↓

辛伐他汀、阿托伐他汀抗氧化作用

辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀抗炎作用

所有他汀類藥物3ppt課件他汀類藥可能具有的非降脂作用（二）白細胞內(nèi)皮細胞黏附↓伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀內(nèi)皮細胞黏附分子↓

辛伐他汀白細胞黏附分子↓

洛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀促炎細胞因子↓

所有5個他汀類藥物主要組織相容性復合物-Ⅱ表達↓

普伐他汀、洛伐 他汀、阿托伐他汀

修飾斑塊作用

辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀 阿托伐他汀4ppt課件他汀類藥可能具有的非降脂作用（三）血管平滑肌細胞增殖和遷移

↓辛伐他汀、洛伐他汀 、氟伐他汀、阿托伐他汀血管平滑肌細胞凋亡↑

辛伐他汀、洛伐他汀、 阿托伐他汀新生內(nèi)膜厚度↓

辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀巨噬細胞增殖和遷移↓

辛伐他汀巨噬細胞MMP表達和分泌↓

辛伐他汀、氟伐他汀抗血栓作用

所有5個他汀類藥物5ppt課件他汀類藥可能具有的非降脂作用（四）血小板活性↓

阿托伐他汀巨噬細胞表達TF↓

辛伐他汀、氟伐他汀平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞PAI-1表達↓

辛伐他汀 、洛伐他汀內(nèi)皮細胞tPA↑

洛伐他汀抗血管生成作用

辛伐他汀血管血管內(nèi)皮生長因子表達↓

辛伐他汀

6ppt課件他汀類藥可能具有的非降脂作用（五）血管基質(zhì)金屬蛋白酶表達↓

辛伐他汀促血管生成作用

辛伐他汀內(nèi)皮干細胞↑

辛伐他汀、阿托伐他汀心臟保護，抗心肌肥厚作用

辛伐他汀、普伐他 汀、洛伐他汀心肌肥厚↓

辛伐他汀、洛伐他汀梗死體積↓和心臟保護作用↑

辛伐他汀、 普伐他汀7ppt課件他汀的主要非降脂有益作用抗炎改善血管內(nèi)皮功能8ppt課件Anti-inflammatoryactionsofstatinsSpositoAC,ChapmanJ.ATVB.2002;22:1524-34.LFA-1=lymphocytefunction-associatedantigen-13–LDLoxLDLNOInactivationNOMonocyteReducedadhesion1–LymphocyteLFA-1StatinsSelectiveblock2+––+NOproductionReducedprenylationRhoproteinGeranylgeranylPPFarnesylPPHMG-CoAreductaseactivityIncreasedstabilityofmRNAIncreasedtranscriptionNOSmRNADecreasedactivationNF-kBEndothelialcellICAM-1VBWG9ppt課件炎癥影響斑塊的穩(wěn)定性-不穩(wěn)定斑塊單核細胞的滲透增加，-斑塊破裂部位T淋巴細胞和巨噬細胞增多-細胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶增加纖維帽的降解，因而影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性他汀類可抑制粥樣斑塊炎癥-減少斑塊中巨噬細胞的數(shù)量-增加間質(zhì)膠原-降低趨化因子和金屬蛋白酶的表達-激活PPAR

10ppt課件11ppt課件12ppt課件血管內(nèi)皮功能及其重要性合成和分泌血管活性物質(zhì)：NO、ET、tPA、PAI-1、vWF…..調(diào)節(jié)血管的舒收功能抗炎、抗栓、抗動脈粥樣硬化13ppt課件血管內(nèi)皮功能與動脈

粥樣硬化

血管內(nèi)皮功能受損是動脈粥樣硬化早期重要特征和起動環(huán)節(jié)；高脂血癥患者即使在沒有動脈粥樣硬化形成時即有內(nèi)皮功能障礙；保護內(nèi)皮，減少血栓形成，明顯降低冠心病危險性14ppt課件動脈粥樣硬化最早表現(xiàn):內(nèi)皮功能受損EndothelialDysfunctioninAtherosclerosis.15ppt課件血管內(nèi)皮功能主要反映指標內(nèi)皮依賴性血流介導的舒張反應（FMD）：先測定靜息狀態(tài)下基礎肱動脈內(nèi)徑，然后進行反應性充血試驗評價內(nèi)皮依賴性血流介導的肱動脈舒張后的內(nèi)徑。數(shù)值以血管內(nèi)徑的變化率表示。

FMD越小，內(nèi)皮功能越差。一氧化氮（NO）：內(nèi)皮功能減退的標志是內(nèi)皮細胞的NO產(chǎn)生減少。

NO下降，代表內(nèi)皮功能衰退內(nèi)皮素（ET）：血管內(nèi)皮細胞分泌的迄今所知體內(nèi)最強的縮血管物質(zhì)。內(nèi)皮細胞損傷是ET釋放的一個重要機制。

ET增加，代表內(nèi)皮損傷16ppt課件17ppt課件研究對象

研究組：50例，男33例，女17例，平均年齡58.1±5.4歲。其中穩(wěn)定型心絞痛24例，不穩(wěn)定型心絞痛26例。冠心病確診條件為：1、經(jīng)心電圖證實有明確心肌缺血的典型心絞痛發(fā)作史；2、冠脈造影證實存在冠狀動脈狹窄病變。18ppt課件治療方法對照組：除降脂治療外的所有冠心病治療藥物血脂康組：加用血脂康0.6,2次/d;治療6周治療前后檢測高脂餐后的血脂譜、內(nèi)皮功能和高敏CRP19ppt課件方法超聲檢測：采用百勝AUU彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)（Italy）和10MHz線陣探頭

（D1

—D0）/D0100%代表血流介導的血管舒張功能（FMD），即內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（D2

—D0）/D0100%代表硝酸甘油介導的血管舒張功能（NID），即內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能20ppt課件休息狀態(tài)下的肱動脈內(nèi)徑基礎值（D0=3.47mm）

21ppt課件反應性充血后的肱動脈內(nèi)徑值（D1=3.76mm）

22ppt課件

含服硝酸甘油后的肱動脈內(nèi)徑值（D1=4.31mm）

23ppt課件24ppt課件CRP降低與內(nèi)皮功能改善呈正相關(guān)25ppt課件血脂康治療6周后無論空腹或高脂餐后內(nèi)皮功能均改善26ppt課件27ppt課件28ppt課件29ppt課件他汀類的非降脂作用的臨床益處（1）心臟保護抗心肌缺血治療慢性心衰抗心律失常延緩瓣膜病變進程30ppt課件抗心肌缺血作用

高膽固醇血癥患者存在內(nèi)皮功能障礙。在它汀類藥物治療6個月后已有冠脈血管運動功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痙攣減少。它汀類治療3月后心肌灌注改善，可能與血管痙攣減輕有關(guān)。24小時動態(tài)心電圖的定量ST段監(jiān)測發(fā)現(xiàn)而它汀類治療后心肌缺血減輕。31ppt課件他汀治療對心肌缺血的影響AndrewsTCetal.Circulation.1997;95:324-328.051015基線6個月051015基線6個月安慰劑(n=20)治療組(n=20)2417缺血發(fā)作/48小時(監(jiān)護記錄)241732ppt課件他汀類改善心肌血流灌注采用靜息和應激SPECT心肌灌注顯象(MPI).25例冠心病,普伐他汀(40mg/d)治療6個月.TC降低26%;LDL-C降低32%;TG降低30%.總應激積分(summedstressscore,SSS)從13.3±6.0降至10.3±7.3;11例(48%)明顯改善,10例(43%)無變化;2例(9%)惡化.SchwartzRG,etal.JACC.2003:42:600-61033ppt課件

臨床觀察

CHF常規(guī)治療組：給予洋地黃、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等；辛伐他汀組：在常規(guī)治療基礎上，加服辛伐他汀（舒降之），每晚20㎎，治療期限為15天。34ppt課件

治療前后細胞因子及LVEF比較(x±s)指

標

常規(guī)治療組（n=22）

辛伐他汀組（n=22）

治療前治療后治療前治療后TNF-α28.5±5.721.4±4.2127.9±4.819.8±5.22IL-675.6±14.367.7±9.6176.2±16.564.1±9.823LVEF(%)41.9±14.646.4±12.4142.5±9.948.7±10.31與本組治療前比較，1P<0.05，2P<0.01；與常規(guī)治療組治療后比較，3P<0.05。35ppt課件短期他汀治療改善擴張型心肌病患者的癥狀與心功能

NodeK,etal.Circulation,2003;108;839-84363例癥狀性、非缺血性、擴張型心肌病。辛伐他汀5mg/d，4周后增至10mg/d，治療14周。辛伐他汀治療后LVEF增加（從34%增加至41%。TNF、IL6和BNP明顯下降。36ppt課件AreLipid-loweringdrugsalsoantiarrhythmicdrugs?

(JACC,2003;42:81-7)抗心律失常與植入性除顫器比較（AVID）試驗為VF/VT伴暈厥心肺復蘇成功者、持續(xù)性VT伴EF≤0.40,服用抗心律失常藥物（索他洛爾或胺碘酮）或ICD。713例冠心病患者，564例（79%）未服用降脂藥物，149例（21%）服用了降脂藥物（79%為他汀類，19%為貝特類，2%為膽酸隔置劑）。37ppt課件追蹤月數(shù)非降脂組無VT/VF的比例降脂治療組122436P=0.003VT/VF發(fā)作危險性降低40%(JACC,2003;42:81-7)38ppt課件他汀類抗心律失常的可能機制延緩斑塊進展或促進斑塊消退穩(wěn)定斑塊改善冠脈內(nèi)皮功能,減輕心肌缺血抗氧化作用,減少氧自由基對心肌損傷改善對心臟植物神經(jīng)控制功能39ppt課件LipidLoweringbyPravastatinIncreasesParasympatheticModulationofHeartRate

Gi2,aPossibleMolecularMarkerforParasympatheticResponsiveness

Circulation.2003;108:2743

普伐他汀降低膽固醇可使心臟對副交感神經(jīng)的反應性增加其分子基礎可能是Gi2表達的變化

40ppt課件他汀類的非降脂作用的臨床益處治療非心血管疾病骨質(zhì)疏松類風濕性關(guān)節(jié)炎老年性癡呆多發(fā)性硬化癥41ppt課件他汀治療非心血管疾病的作用機制他汀的抗炎作用他汀的免疫調(diào)節(jié)作用他汀降膽固醇作用人類的膽固醇基礎值太高老年性退行性病變可能與人類的膽固醇基礎值高有關(guān)?42ppt課件3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸法尼焦磷酸（FPP）鯊烯膽固醇牻牛兒牻牛兒基二磷酸（GGpp）蛋白異戊烯化(RasandRho)statinsHMG-CoA還原酶43ppt課件他汀類的非降脂作用機制？非降脂作用繼發(fā)于血脂降低（非降脂效應）他汀的直接作用44ppt課件他汀非降脂作用的總評價研究熱點拓展他汀類臨床應用范圍有助于某些疾病發(fā)病機制和干預新思路的探索指導臨床應用尚需大規(guī)模的臨床試驗提供證據(jù)45ppt課件他汀類的非降脂作用機制小GTP結(jié)合蛋白，在調(diào)節(jié)細胞生長、分化、基因表達、細胞骨架組裝、細胞流動性、蛋白和脂質(zhì)流動、核轉(zhuǎn)移和宿主防御起關(guān)鍵作用。大多數(shù)小GTP結(jié)合蛋白如Rho、Rac、Rab、和Rap的激活需要尨牛兒基牦牛兒基二磷酸化合物，僅有極少數(shù)需要焦磷酸法尼酯化。46ppt課件他汀非降脂作用在人體內(nèi)難以驗證

（一）劑量上存在差異

多數(shù)體外實驗他汀類藥的濃度顯著高于臨床上病人應用的有效劑量。有些動物實驗所用的他汀類藥濃度太低，并不能影響血脂濃度；實驗動物的血脂濃度