臨床安全高效磁振成像對(duì)比劑的研發(fā)報(bào)告人：黃燕導(dǎo)師：張岐

臨床安全高效磁共振成像對(duì)比劑的研發(fā)報(bào)告人：黃燕（導(dǎo)師：張岐）2010-12-19江蘇大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院海南大學(xué)省精細(xì)化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室全國(guó)新藥項(xiàng)目評(píng)估與注冊(cè)審評(píng)及技術(shù)轉(zhuǎn)移專題研討會(huì)報(bào)告提綱磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況1進(jìn)一步的研究計(jì)劃32我們目前開展的工作與研究小結(jié)1.磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況磁共振成像(MagneticResonanceImaging,MRI)是一種利用生物體不同組織在外磁場(chǎng)影響下產(chǎn)生不同磁共振信號(hào)來成像的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)。MRI具有很多優(yōu)點(diǎn)，如：無電離輻射、可實(shí)現(xiàn)多核與多參數(shù)成像、無需改變體位便可實(shí)行任意方位層面的掃描、較高的空間分辨率和對(duì)比度、能反映被檢組織水質(zhì)子周圍環(huán)境并獲取相關(guān)生理生化信息。因此，MRI技術(shù)成為臨床最有效的診斷手段之一。為確保臨床診斷的準(zhǔn)確性，30％以上的MRI需要磁共振成像對(duì)比劑(簡(jiǎn)稱對(duì)比劑或稱造影劑)來提高圖像對(duì)比度，全球含釓金屬離子(Gd3+)對(duì)比劑年銷量在30噸以上，系高附加值醫(yī)藥產(chǎn)品。肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：（a）未使用造影劑（b）使用造影劑磁希共止振副成饑像(羞M(jìn)效R仰I殼)對(duì)喇比掙劑憶的任發(fā)泡展秧簡(jiǎn)敞況生物化學(xué)

化學(xué)臨床醫(yī)學(xué)放射醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)

神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)合理體內(nèi)滲透壓高效弛豫率低毒性靶向性適當(dāng)保留時(shí)間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性磁共振成像對(duì)比劑磁許共尖振調(diào)成候像(連M客R托I烈)對(duì)木比予劑度的軌發(fā)慨展壺簡(jiǎn)捷況為端了遙提判高江腦博腫豪瘤公的詞磁犁共拼振察信會(huì)號(hào)側(cè)強(qiáng)聽度肉，G虎d粒-盟D深T紀(jì)P賞A（辨馬頃根倚維紗顯覺）嫌在寬經(jīng)昏過林藥讓理游學(xué)田和教毒捉理栽學(xué)丑等稅各遺方剪面竊的巖研械究勵(lì)之由后宴，汗于1洲9益8暢3年羊首抹次咐應(yīng)教用贏于疊臨其床寸。G討d光-自D咱T柄P彼A能磚夠繞提雖高休大厘腦絕和慈中鑒樞消神些經(jīng)緊系課統(tǒng)嬌的沖成銷像拍效詠果歸，爭(zhēng)從陽(yáng)而約提派供潔了市重刃要駛的飲臨辜床掏診讀斷歉信錄息禍。磁駝共奏振殊成鮮像(瞧M疏R途I士)對(duì)筒比筆劑胡的法發(fā)靠展虛簡(jiǎn)殘況G眉d嘉-噸D祝T飼P堂A作坐為背早粗期諷臨降床亦使汗用涂的讀第累一齒類色釓閉基(吐G鋪d3勸+)夫M元R蘭I對(duì)昂比叛劑成的嫁代侄表木，箏曾進(jìn)被和譽(yù)竊為旁理頃想M傻R頂I探疤針匙，劉隨付著應(yīng)馬挨根往維通顯誤越血來畫越分廣住泛斗的疏臨懂床糞使肌用渠，母研涂究訪發(fā)護(hù)現(xiàn)長(zhǎng)釓礙基咽造塊影第劑佛會(huì)貫對(duì)燙生壯物延體很腎渠小剖管撿造抖成疊直纖接競(jìng)損蓮害餓，離隨城后初研頌究含進(jìn)葉一發(fā)步宋證疏實(shí)搞釓哪基M煩R撒I對(duì)慘比腰劑公會(huì)蝴引乘起網(wǎng)腎營(yíng)細(xì)秒胞嫌纖長(zhǎng)維揮化拉。舟眾懶多壤學(xué)款者終提耐出把了下多袖種檔纖燒維體化糧致虜病似機(jī)甚理靠，譽(yù)其眉中持由參于孫患動(dòng)者世使猴用嬸釓節(jié)基珍造倍影庭劑將之獵后柄釓抓離哪子僵在淺細(xì)每胞普內(nèi)逃的冒殘褲留祝，創(chuàng)進(jìn)里而確引示起伶鐵蹈離男子澆的丈沉鉤積勺，新在慰體概內(nèi)鼻還漫原展性底代廚謝采物歲的世作遭用喂下堵產(chǎn)碗生戲活介性晨氧東，分進(jìn)德一桃步燭攻撞擊魯器氣官副細(xì)銳胞革組貨織霞，貿(mào)細(xì)呆胞揮組頂織饒則包應(yīng)胃激揀對(duì)任答出采掠取厚細(xì)凈胞汁纖垃維蹈化采保備護(hù)惑自纖身裝進(jìn)貌一括步從損紡傷拆的蔑學(xué)漢說溜最餐為根信事服乞。偽目賀前難一暢些詠發(fā)昌達(dá)半國(guó)栽家服已聚禁辣止這馬擴(kuò)根財(cái)維強(qiáng)顯追等烏釓攏基話造宴影負(fù)劑任的桂臨蛛床炊使凡用設(shè)。并這侄意寶味池著美對(duì)M模R幣I成丹像陡對(duì)谷比淡劑終的虹體煮內(nèi)拔安伴全曉性圍提發(fā)出渣了管新聲的卵要單求傘。磁扛共仿振蘿成嚴(yán)像(鍛M封R旺I持)對(duì)潑比蔥劑秩的張發(fā)拆展景簡(jiǎn)直況進(jìn)估程納米WuPC,BioconjugateChem[J].2008,19(10):1972-1979DOI:10.1021/bc800092w非離子化SilvioAime,JMedChem[J],2000,43(21):4017-4024DOI:10.1021/jm000983aRocklageSM,InorgChem[J].1989,28:477-485靶向性MatsumotoK.,MagneticResonanceImaging[J].2007

doi:10.1016自由基JoshuaM.Bryson,BioconjugateChem[J].2008,19(8):1505-1509大分子化磁耍共縫振廊成委像(蹈M屢R渡I眉)對(duì)可比易劑塔的膚發(fā)漫展咸簡(jiǎn)架況利惑用張脂盤質(zhì)潑體救自腫組州裝拌拼崖合D工S吩P懂C、蕉馬租根頃維撕顯可功魔能禍成達(dá)像裙探歌針企，奮以抄抗原體沾做剩靶截向件物鳳質(zhì)磁庸共討振宵成婆像(演M由R悶I敞)對(duì)吳比由劑挑的獅發(fā)膠展像簡(jiǎn)何況利籌用主了雷類幼似壓容蜻器谷的梳鐵飼蛋疫白魯生屬物塔籠敘將即相倆應(yīng)的艘功武能根成販像尋探概針榮拼促合船其陜內(nèi)景，爆外喊接脆靶散向獸物素質(zhì)磁襪共萄振者成兇像(迎M遷R怕I事)對(duì)圈比圣劑藥的子發(fā)爽展稍簡(jiǎn)存況利萬用康了雅脂昨質(zhì)爽體級(jí)自制組溜裝竿包萍裹沿量仍子上點(diǎn)使、容氧烈化犯鐵婦拼歷合即多歸功螺能祖成漠像怪探葵針澆納愿米辭顆箭粒托物灰質(zhì)磁攻共僻振兆成齒像(升M煩R銳I浩)對(duì)營(yíng)比伐劑同的鹿發(fā)粥展礙簡(jiǎn)民況利列用蘇了麗基騰因劇工勿程何直部接路在賄細(xì)東胞內(nèi)割產(chǎn)左生李多業(yè)功耗能浴成抖像慰探頂針欄物余質(zhì)磁存共泥振刊成視像(究M濃R剝I煮)對(duì)拴比攔劑歐的蔥發(fā)匹展擴(kuò)簡(jiǎn)汁況利雨用漂了儉類攻似墾容半器旗的敞病瘦毒餡體江生詳物侮籠嘗將殼相應(yīng)性的熊功尼能噴成繼像乎探苦針兆拼烘合播其閱內(nèi)過，虛外組接貪靶糠向有物慣質(zhì)磁模共慈振色成四像(啟M亦R嬸I萬)對(duì)續(xù)比裂劑每的沖發(fā)鉗展棵簡(jiǎn)厭況目色前集取躺得棉臨觸床普批睛號(hào)雙的M哭R替I對(duì)臨比向劑教還小有由含昂鐵部和蠢錳殲金央屬梨離客子罷及床其祝氧罷化集物章的孟試化劑謝，關(guān)盡言管供鐵批和捉錳斗是廟生荷命沾體意的重微侄量碑元科素仇，啞但巾含噸量愁過輕高他破醫(yī)壞例體覆內(nèi)屯平籍衡卸后扎也蚊必冤然奸引霉起烘相竄應(yīng)沃的催毒現(xiàn)性輝。獅這阻類聽造詳影尊劑忙在護(hù)成危像竟過椒程劍中有沒稀有秒足惱夠逝的窯結(jié)趟構(gòu)粱穩(wěn)徑定羊性都，班在例生膨物竟體票內(nèi)恨易斜引不起違金丟屬件離址子庸的框泄拋露展。如軋奈溪科新明武公慶司毅生抽產(chǎn)君的冊(cè)泰戲樂洪影(析M裳n礎(chǔ)-藥D新P禁D富P戀)，已李經(jīng)敬發(fā)貿(mào)現(xiàn)燙該生對(duì)辣比拔劑腔會(huì)避引依起劍引淘起衰惡宿心腐、棕嘔副吐觸、撿血址壓歡升上高黨等陜明承顯御的叼不睛良就副頌作悅用蘆，泄實(shí)恭驗(yàn)?zāi)z證幻玉實(shí)圾是航由超于M局n倒-快D挎P栽D耐P中癢錳譯離詢子充的槐泄歉露郵所僵造代成更，旗應(yīng)綿用識(shí)前籌景晶不縱會(huì)艙太梳樂族觀始。磁絲式共著振食成晚像(宇M豆R估I般)對(duì)藏比傭劑丑的膚發(fā)嶺展評(píng)簡(jiǎn)羅況因孤此誕新城發(fā)考展嬌的牽安綱全罩型M史R崇I對(duì)傷比婚劑派應(yīng)孔盡留可熟能嗽保爭(zhēng)證鎖金廈屬盞不久在漏體曾內(nèi)瘦泄蜻漏耕，寇還坐須斑在霞成地像辨后貞及蒜時(shí)廁并啦盡粒可令能短徹散底該排賽除債體弊外畜。

馬根維顯殼聚糖無毒生物相容性生饞物膨活糠性滲透壓高對(duì)比時(shí)間短毒性(腎源性系統(tǒng)纖維化)結(jié)合2民.我顯們心目鼻前奴開介展站的至工薦作柱與霸研桑究們小紹結(jié)合秀成貧路攤線逃示遮意票圖(抵n兆-蝦x圍)顏+蝦(凳n分-選y棍)算=躲n分史子嶄量結(jié)懷構(gòu)殿分誓析金艦屬忘離丸子謝含詢量弛軋?jiān)⒙?體槳外蓋成運(yùn)像體殊內(nèi)股成傷像紅而外高分效逮液撇相茫色鹿譜磁牛共晚振有成弦像目琴標(biāo)聲產(chǎn)止物國(guó)結(jié)眾構(gòu)釋表淹征核乞磁同共泡振電煮感箏耦間合識(shí)等儲(chǔ)離勾子摟體卵原撓子晝發(fā)婚射元捐素板分輕析平瞧均榴分員子嚇量撐的壩測(cè)殿定標(biāo)樣L再o渾g殺M膛=忙a袍+蹲b陣TR平仇均叔分緩子嘗量雞的嗓測(cè)胸定C我S6,瓶C妻S8和C筆S1純1的牲平陷均緊保殺留截時(shí)笨間務(wù)分蛇別但為2回6恢.店4危,撞2紙6敵.剪2和2革5陪.純9覆m揚(yáng)i籠n燈,分幟子田量蕩分捕布洞指陪數(shù)王較州窄,分糟別彎為:1它.濁0吉8從,消1子.陷1暢1趙,津1累.攔3顏0。C腎Sn(n=扇6惠,館8紛,智1遼1勻)的敞高星效狗液說相箱色搏譜平專均怪分邊子桂量企的戰(zhàn)測(cè)去定CSn(n=6,8,11)與CSn-DTPA分子量的比較配合物名稱N含量(%)C含量(%)H含量(%)Gd-DTPA-CS115.5034.545.82Gd-DTPA-CS85.1033.265.62Gd-DTPA-CS65.1332.605.32元園素蟲分歌析Gd-DTPA-Glu5.8333.636.38I中C富P測(cè)G唉d3穴+含俱量配合物名稱Gd3+

含量(%)Gd-DTPA-CS114.58Gd-DTPA-CS85.61Gd-DTPA-CS65.88Gd-DTPA-Glu16.96G牽d培-眾D適T蘇P薯A與C低Sn的俗結(jié)伯合毅比迎例城約軍為1胃:崖1。G米d帶-晝D現(xiàn)T厲P突A饅-鳥C訂Sn的浙結(jié)級(jí)構(gòu)聽表血征IR和

13CNMR的結(jié)果表明

CSn

與DTPA通過酰胺鍵（-CONH-）成功相連。170.6CONH179.60-176.9COO-

(n-x)+(n-y)=n弛盞豫骨率輝的映測(cè)犧定G壺d倦-挪D騙T等P逗A毅-勸C葉S1稼11艘1倚.妄9月m鄭M-屑1·s-智1G鄭d嶼-鴨D事T基P田A貫-娛C漿S81場(chǎng)0盞.廳4棗m肢M-埋1·呀s-景1G催d口-絹D宏T貼P醫(yī)A商-狂C榮S67卡.任6固m哈M-嘴1·峽s-陽(yáng)1相沸關(guān)墊系所數(shù)>劈燕0軟.友9捕9在我們所研究的范圍內(nèi)，隨著CS聚合度的增加，其相應(yīng)配合物的弛豫率逐漸提高。聚合度

弛豫率Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11

線性擬合

配合物名稱弛豫率r1(mM-1·s-1)Gd-DTPA-Glu5.20Gd-DTPA-CS67.60Gd-DTPA-CS810.4Gd-DTPA-CS11

11.9Gd-DTPA(Magnevist)

3.64弛礎(chǔ)豫是率葬的速測(cè)條定H烘i范g裕h壘e眾rL嚼o租w體唉外貴成撈像MSE

ΔS%Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8Δ選S墓%比=順蓄磁頁(yè)性仙物綱質(zhì)票的亂信灶號(hào)廈強(qiáng)御度/無蜜順喇磁監(jiān)性栗物疼質(zhì)賭的方信界號(hào)摟強(qiáng)湖度×家1塊0狐0丈-嫩1頃0活0大扔鼠渣腎炮臟鍛的疑體脹內(nèi)基成嚇像(在譯武采漢扯物鼻數(shù)損所兼完堆成)注椒射掠藥險(xiǎn)劑如后1小懸時(shí)注瓶射闊藥績(jī)劑侍前注轟射璃藥慈劑湊后2小咬時(shí)注胃射G掠d媽-停D晴T辟P衡A滅(嫩0辦.接0痕8記0耕±窄0臺(tái).舞0線0輸2熄m爺m乓o樸l磁/蔑k丹g趕G最d3述+)后萬，災(zāi)大盲鼠陸腎值臟夢(mèng)的紡磁扭共識(shí)振賭信音號(hào)遮強(qiáng)至度牢增往強(qiáng)爺情臉形醋，面對(duì)蓄比寨度球增助加忠。注孕射G像d歷-農(nóng)D勉T討P籌A墾-假C遷S1渾1(涼0殃.數(shù)0競(jìng)2贈(zèng)0寨±飽0寨.參0斯0詞2轟m羊m住o糞l息/丘k恥g志G置d3歌+懷)后移，尿大掃鼠舞腎健臟勇的帳磁竟共雕振碧信軟號(hào)開強(qiáng)喂度愉增搶強(qiáng)皺情濱形晨，霉對(duì)狂比境度短明示顯隸增扎加頭。在即透在鞋減片少馬到1怠/扯4釓泉量菊的疏條犯件霞下排，禍同遣樣王達(dá)把到俯清拼晰幕的偏對(duì)狹比僑成腰像呆效站果末。馬肯根桶維選顯G攻d北-躺D姐T挖P乖A販-記C供S1植1大君鼠餃肝祖臟稀的靈體鴨內(nèi)邊成恢像(在廚武渾漢盛物反數(shù)準(zhǔn)所蓋完時(shí)成)注憲射桌藥捆劑饒后1小觸時(shí)注鼓射計(jì)藥碼劑自前注旱射終藥決劑甩后2小點(diǎn)時(shí)注簡(jiǎn)射G珠d足-黑D磚T玩P衫A慣(掘0拴.臭0字8庫(kù)0剖±巷0需.譽(yù)0域0涼2姐m績(jī)m津o貝l其/桶k淚g唱G捧d3恩+)后加，剛大萄鼠找肝屠臟房誠(chéng)的喂磁奔共悄振錫信移號(hào)席強(qiáng)蹈度胡增妹強(qiáng)耐情腰形謀，倘同碑時(shí)戀對(duì)餅比催效嚼果放增填強(qiáng)柴。注灘射G鋤d的-監(jiān)D商T岔P覺A紗-很C慣S1伸1(滴0案.戴0顛2躍0耗±薯0盡.它0京0倍2齊m瘡m家o罵l印/偶k疑g贏G悲d3鋪+)后面，福大欄鼠狂肝狼臟鍵的述對(duì)狗比搬度遵增吵加餡情犬形撇。符即彈在疼減庸少國(guó)到1溉/輝4釓象量值的揉條惱件瓶下吩，鬧也厲達(dá)塞到腎清攀晰羞的伴對(duì)允比雙成秋像訪效倡果僅。馬虜根抄維句顯G棟d活-驗(yàn)D憤T果P扭A道-抗C住S1逗1G炭d3研+在匠小躬鼠叛體均內(nèi)療的極殘思留儉情套況3筑.汗1合太成出系陰列nN燥O唯C中S6、8、1勺1-拋D鬧T虜P聯(lián)A獻(xiàn)-煙G瓶d化網(wǎng)合泊物3港.進(jìn)固一默步川的盞研都究棉計(jì)沖劃進(jìn)佳一嚇步周的庸研胃究徑計(jì)串劃進(jìn)楚一制步李的坑研杏究沈計(jì)磨劃同濁時(shí)守含披有柳熒日光陽(yáng)示早蹤棍作耕用詢的列磁希共蘆振叔成尼像立對(duì)溫比劃劑便盾于房誠(chéng)生絲式物佩醫(yī)香學(xué)漏上醉的看活鐘體戰(zhàn)細(xì)尺胞衫示程蹤悲研水究進(jìn)電一領(lǐng)步凱的葉研中究倉(cāng)計(jì)遺劃3麗.潛2合淋成粥系霉列nN平O港C贊S6、8、1驅(qū)1-聰D歌T林P滾A限-符M穩(wěn)n化孫合割物這接部困分危設(shè)帽計(jì)置的找目告標(biāo)殘產(chǎn)島物責(zé)有減機(jī)寧部葬分貢與優(yōu)計(jì)夕劃1相律同左，皺只扒是衫改拿用許過剛渡圾金肌屬楊錳(池M衛(wèi)n垃)離售子玻替鼠代油了腸稀香土削元戲素漏釓(上G奪d踐)離天子,不沉同隊(duì)點(diǎn)渡在漏于喇：潮錳特離輪子再是牲體資內(nèi)鍵微條量是元茫素放，犁而販釓硬離常子插對(duì)諸生勻命造體理來攪說久是但外介來圍金擦屬寄。如敢果訪能咬極刷大疫提恢高nN任O鞠C固S6、8、1愁1-旺D邊T勸P接A驢-錘M殼n的參弛尼豫剪效屢率憲，嘗即程成經(jīng)像攤清成晰耀度松足鑒夠誕時(shí)沾錳牲金舉屬衛(wèi)用慮量膚在望生售命脹體門允尊許樣范退圍瞇內(nèi)能，膏則翠在輸臨架床進(jìn)上逢是壺一載種牛完理全板無設(shè)毒叨的M蜘R填I(lǐng)對(duì)固比羅劑巡壽了續(xù)，北這混是撒目帝前超從綠事殼這蝕一耐領(lǐng)鼠域馳研爺究晶人兩員贊追撤尋己的果目忘標(biāo)疾。進(jìn)徑一恨步萬的電研盞究列計(jì)抄劃致臭謝利蘭用券低凡聚按糖翁修教飾誼的霸磁播共網(wǎng)振映成叼像卡功住能閘配笑合嚷物叔合摘成行與鋤性或能控研