小卒中和TIA二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展

小卒中和TIA二級(jí)預(yù)防

研究進(jìn)展華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科孫圣剛武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主要內(nèi)容小卒中的概定TIA的概定小卒中/TIA應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)小卒中/TIA早期抗栓治療策略卒中/TIA長期二級(jí)預(yù)防抗血小板治療推薦二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)？積極針對(duì)小卒中/TIA二級(jí)預(yù)防效果更好（相對(duì)大卒中而言）武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科缺血性腦血管病大卒中，完全性腦梗死(NIHSS>3分)致殘性小卒中：NIHSS≤3分非致殘性神經(jīng)功能缺損

TIA：短暫性腦缺血發(fā)作短暫的神經(jīng)功能缺損什么是小卒中?什么是TIA?小卒中(Minorstroke)的概定:目前國內(nèi)外尚無一致公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，所謂小卒中是指病灶范圍較小，神經(jīng)功能缺損較輕（NIHSS≤3分）為定義的一個(gè)廣義標(biāo)準(zhǔn)TIA：2011年TIA中國專家共識(shí)更新版推薦：腦或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。（鑒于脊髓缺血的診斷臨床操作性差，暫不納入）小卒中/TIA易被公眾和醫(yī)生忽視武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科DefinitionandEvalutionofTransientIschemicAttackAScientificStatementforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociationStrokeCouncil:CouncilonCardiovascularSurgeryandAnesthesia;CouncilonCardiovascularRadiologyandIntervention;CouncilonCardiovascularNursing;andtheInterdisciplonaryCouncilVascularDiseaseTheAmericanofNeurologyaffirmsthevalueofthisstatementasaneducationaltoolforneurologistsJ.DonaldEston.MD,FAHA,Chair:JeffreyL.SaverMD.FAHA,Vice-Chair.GregoryW,Albers,MD’MarkJ,Alberts,MD,FAHA;SeemantChaturvediMD.FAHA;FAAN;EdwardFeldmann,MD,FAHA;ThomasS.Hatsukami.MD;RandallT.Higashida,MD,FAHAS.ClaibomeJohnston,MD,phD;ChelseaS.Kidwell.MD,FAHA;HelmiI.Lutsep,MD;ElaineMiller,DNS.RN.CRRN.FAHA.RalphI.,Sacco.MD.MS.FAAN,FAHAAHA/ASAScientificStatementTIA的新定義2021年6月，美國卒中協(xié)會(huì)〔ASA〕在?Stroke?雜志上發(fā)布了TIA的新定義：腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科核心內(nèi)容時(shí)間限定組織學(xué)界定診斷臨床干預(yù)預(yù)后TIA與腦梗死的關(guān)系傳統(tǒng)定義癥狀持續(xù)時(shí)間24小時(shí)內(nèi)未提及側(cè)重癥狀持續(xù)時(shí)間等待癥狀自行緩解，干預(yù)不夠積極暗示是一個(gè)良性過程與心絞痛和心梗的關(guān)系不統(tǒng)一新定義是否有組織學(xué)損傷無時(shí)間限定腦、脊髓或視網(wǎng)膜未發(fā)生梗死鼓勵(lì)使用神經(jīng)影像學(xué)觀察有無組織學(xué)損傷促進(jìn)對(duì)急性缺血進(jìn)行早期積極干預(yù)，如溶栓暗示可引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損類似心絞痛與心梗的關(guān)系新定義vs傳統(tǒng)定義短暫性〔腦〕缺血發(fā)作的中國專家共識(shí)更新版〔2021年〕武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科小卒中/TIA后7天卒中發(fā)生率8-12％

小卒中/TIA后90天卒中發(fā)生率17.9%CoullA,etal.BMJ.2004;328:326-328;7天1個(gè)月3個(gè)月卒中發(fā)生率〔%〕牛津血管研究，基于人群的前瞻性隊(duì)列研究，納入英國牛津郡9個(gè)家庭衛(wèi)生中心174例小卒中/TIA患者小卒中/TIA后小卒中/TIA是神經(jīng)內(nèi)科急癥!武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科中國小卒中/TIA患者發(fā)病登記Stroke.2021;41:2491-2498中國國家卒中登記2007-2021前瞻性住院隊(duì)列瑞士洛桑卒中登記2003-2021前瞻性住院隊(duì)列中國近38%的小卒中/TIA患者，其發(fā)病率是大卒中的4倍多武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科RegistryoftheCanadianStrokeNetwork[RCSN],s:///pdf/RCSN_TechnicalReport_final.pdf)RACE登記，未發(fā)表數(shù)據(jù)；短暫性腦缺血發(fā)作TIA加拿大中國目前我國小卒中/TIA的診治領(lǐng)域存在“低估、誤判”現(xiàn)象嚴(yán)重；住院率僅約為6%，遠(yuǎn)低于加拿大27%的比例。中國與加拿大兩國醫(yī)院登記患者中急性腦血管病事件構(gòu)成比小卒中/TIA存在急診低估現(xiàn)象，亟需重視武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科小卒中/TIA應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科早期干預(yù)與延遲干預(yù)比較顯著降低

90天卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%！RothwellPM,etal.Lancet.2007;370:1432-1442.武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科早期積極干預(yù)，顯著減少住院天數(shù)、

住院花費(fèi)和6個(gè)月致殘率LancetNeurol2021;8:235-43武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科2021中國卒中指南指出：二級(jí)預(yù)防應(yīng)該從急診室開始實(shí)施！二級(jí)預(yù)防應(yīng)該從急診室開始實(shí)施！中國缺血性腦卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南2021.中華神經(jīng)科雜志.2021;43(2):154－160武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科小卒中/TIA早期抗栓治療策略武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天內(nèi)的卒中發(fā)生率FASTER研究：雙抗〔ASA+氯吡格雷〕與單抗〔ASA〕比較有降低卒中復(fù)發(fā)的趨勢FASTER:FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrence快速評(píng)估卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，預(yù)防早期復(fù)發(fā)組中復(fù)發(fā)率（%）（n=21）3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰劑

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科FASTER：早期聯(lián)合使用氯吡格雷75mg與ASA未顯著增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)n(%)風(fēng)險(xiǎn)差異(95%)P*未用氯吡格雷氯吡格雷(n=194)(n=198)顱內(nèi)出血021%(-0.4to2.4)0.5顱外出血重度01(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1.0中度02(1.0%)1%(-0.4to2.4)0.5輕度01(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1.0所有有癥狀出血06(3.0%)3%(0.6to5.4)0.03所有無癥狀出血27(13.9%)61(30.8%)16.9%(8.8to25)0.0001LancetNeurol.2007Nov;6(11):961-9.武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科EARLY研究：卒中/TIA后24h內(nèi)早期使用

ASA+緩釋雙嘧達(dá)莫有降低血管事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢Hans-ChristophDiener,LancetNeurol2021;9:159–66前瞻性、隨機(jī)、開放研究：卒中/TIA后24h內(nèi)給藥Lateinitiationgroup〔n=260〕：ASA×7天，繼而ASA+雙嘧達(dá)莫×90天Earlyinitiationgroup〔n=283〕：ASA+雙嘧達(dá)莫×7天，繼而ASA+雙嘧達(dá)莫×90天武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科對(duì)顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄伴MES陽性患者

早期聯(lián)合抗血小板治療臨床凈獲益更顯著新近３個(gè)月內(nèi)有TIA或卒中合并病癥性頸動(dòng)脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實(shí)存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中/TIA；有供給相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄；MES陽性入選標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分為氯吡格雷組和撫慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負(fù)荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科*MES：微栓子檢查5138374425200102030405060基線第1天第7天CARESS:氯吡格雷聯(lián)合ASA治療7天顯著降低MES陽性率達(dá)37.3%主要終點(diǎn)事件:在第2天和第7天MES+的病人數(shù)RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011MES+〔陽性〕的病人數(shù)ASA75mgQDASA75mg+氯吡格雷75mgQD1.MarkusH,etal.Circulation.2005;111(17):2233–40.對(duì)病癥性頸動(dòng)脈狹窄伴MES陽性患者武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科 治療組 聯(lián)合治療 單藥治療(氯吡格雷+ASA)(ASA)特征 (n=51) (n=56)任何出血 2(3.9) 1(1.8) 致命性出血 0 0 大出血包括顱內(nèi)出血 0 0 小出血 2(3.9) 1(1.8)任何再發(fā)血管事件 TIA/缺血性卒中 5(9.8) 12(21.4) 狹窄同側(cè)的TIA/缺血性卒中 4(7.8) 11(19.6) 缺血性卒中 0 4(7.1) 心肌梗死 1(2.0) 0 值用n(%)來表示.所有比較的P>0.05.CARESSCARESS：ASA單藥治療組有4例卒中復(fù)發(fā)

氯吡格雷聯(lián)合ASA組未發(fā)現(xiàn)大出血/致命性出血武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科氯吡格雷75mg聯(lián)合ASA治療第2天，MES的陽性率顯著降低達(dá)42%基線Day2Day780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127單藥治療ASA75mg聯(lián)合治療氯吡格雷75mg+ASA75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%意向性治療分析RR42%,p=0.025MES陽性患者比例PublishedOnlineMarch23,2021DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0發(fā)病7天內(nèi)的顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄伴MES陽性患者武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科氯吡格雷75mg聯(lián)合ASA治療7天，進(jìn)一步降低MES陽性率達(dá)54.4%基線Day2Day780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127單藥治療ASA75mg聯(lián)合治療氯吡格雷75mg+ASA75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%MES陽性患者比例意向性治療分析RR54.4%,p=0.006RR42%,p=0.025PublishedOnlineMarch23,2021DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科GraemeJHankeyRoyalPerthHospital,Perth,Australia

HankeyGJ,etal.LancetNeurol,2021;9:273–84抗栓治療的開展前景…“在急性缺血性卒中和TIA患者中，當(dāng)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)候，如果立即給藥并只在最初的幾個(gè)月里聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療，可能較單用阿司匹林更為有效；同時(shí)又不會(huì)使患者面臨長期聯(lián)合用藥相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)〞武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科PatientswhosufferaTIAorischemicstrokeofnoncardiacoriginshouldbetreatedwithanantiplateletagent(ClassI,LevelA).InitialtherapyshouldbeASA75-162mgoncedaily,clopidogrel75mgoncedaily,orER-dipyridamole200mgtwicedailyplusASA25mgtwicedaily(ClassI,LevelA).Thechoiceofantiplatelettherapyregimenisdeterminedbyconsiderationofcost,tolerance,andotherassociatedvascular

conditions.Availabledatadoesnotallowfordifferentiationofantiplateletregimenbyspecificstrokesubtype(ClassIIb,LevelC).ThecombinationofASA75-162mgdailyplusclopidogrel75mgdailyinthefirstmonthafterTIAorminorischemicstrokemaybesuperiortoaspirinaloneinpatientsnotatahighriskofbleeding(ClassIIb,LevelC).ThecombinationofASA75-162mgdailyplusclopidogrel75mgdailyshouldnotbeusedforsecondarystrokepreventionbeyond1monthunlessotherwiseindicatedandtheriskofbleedingislow(ClassIII,LevelB). 2021加拿大最新指南

將雙聯(lián)抗血小板治療列入推薦意見AntiplateletTherapyfortheSecondaryPreventionofCerebrovascularDiseaseWorkingGroup:AshfaqShuaib,MD,FRCPandPhilipTeal,MD,FRCP武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科氯吡格雷+ASA聯(lián)用〔早期短期聯(lián)用，可能有前途〕氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVSASA療程28個(gè)月療程18個(gè)月療程90天療程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASAVSASA療程21天FASTER2武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科卒中/TIA長期二級(jí)預(yù)防的抗血小板治療推薦武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科IA對(duì)于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性卒中/TIA復(fù)發(fā)抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50～325mg/d)都可以做為首選藥物有證據(jù)說明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對(duì)于高?；颊攉@益更顯著不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物。但對(duì)于有急性冠狀動(dòng)脈疾病(例如不穩(wěn)定型心絞痛，無Q波心肌梗死)或近期有支架成形術(shù)的患者，推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林IAIA非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組指南寫作組，2021中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南，中華神經(jīng)科雜志2021；43〔2〕：154－1602021中國卒中指南明確二級(jí)預(yù)防抗栓治療推薦意見武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科AHA缺血性腦卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南抗血小板推薦演變總結(jié)小卒中和TIA患者，應(yīng)引起高度關(guān)注，盡早采用二級(jí)預(yù)防，首選ASA或氯吡格雷雙抗血小板治療，目前只推薦支架植入術(shù)后雙抗預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的前景有待更多的RCT證據(jù)心源性卒中首選抗凝劑預(yù)防武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科Thankyou!NA#0MM1i7hqg(wyHMh2e*JZhoWGM9TGM-B7T6G+7UvuRaKvMGvo)2*-(hEiTj5(9Z910mgQG!(IX*sv3OnkpSfVkQc8njKs)%C0sO#iRqrz6kWkhQv2tUb54*0n#ZOWjAf!tMrUOgZI$CoN%pV#$m6NSifM$aOWb4*DGwP+dVRMMjpaFLBDV-DR#pTXwitrBQx*3FJhZ(X(s7uUc$i-pOs9gp7UfmJ*JrVGH$$rg-ZlxEPwsx5uPaLkhO0)bWfQAs7!1e2Z+LgLD6E4LyPimYNDZ&bvZXlzBmy*#QnLaxlP$CtP+gms!0baUpkCA5wjo!yfg6qEBVL85$2hJK$QzMPuz!-0&+Th+O1dUYvmP3cGmw-i5agfR%UWm(aBzuWA1nuT45!NpZ7IIC9uxxFs41NbRncYNgEi(MHcf&jEmhMXvLLP4h3Kvg+475yYUHz5ikJbLPHZ)PZApuKw!$R2V4l(kKDeoWSmYkr6)CDUteZW3!kHOFvGz)dn-83)rzsvZ-&db$RjN(lxj8co%A!G)cXNIm8-oT3%2OEGrNNdX8l*JLQ4%i+fGOuxGTzP!XujZTnqgS9u0iL195!y%Sgk6#Pm9LJ0MJ7&VAJ6poB3AgRhOumYxN3FiogyCdUSW-sW$BUiU68c9M9ZomIwhXIhWAijqWB4QZJUk9KtXoj5h5v6A!IY&J8sS7mIFPvvCcY5QsHJWcF&&H-9DF4aN2q#MKvl7-f-RWY!X)CpEAQPw+XLNJvTCsiZXajK$80C(cvAidwCN#K)WhHfgz1UBmOI9TSsubdkG83-b5d1NTmqOEVkRCVE#UWMiCoRd9i+PRiOUi#iT$A$5zd)6t5e-KDju$gD30NBfyM5(o*X*Zl+cGxPTyc)2krRqS8IGnPKU!1w-N-)&i+dt*IGLvvLg(Q&t1#o!fxIKTJ8qStqnVykC+Xg)Y-B#Hrr0ixp%CNAFT!jtnGJ8CDNlrOEF5SV7qnwT6*p-kIawr2INU2ThWt7wTfichypRq!+me34ou7wo45xfQIFz3#R$goAHn(H23X#pZs#!V!e5MK9CfIVl9nG0s5qg&bpRn#ilfk5X1ZeE*wNeX9f8-eaDCcC+&wUC3i&A$y8Ao($IPkNLcVGQZHhGfnXlq#N!af(a9ctZ&vfdZN9Y%2m9yGcumZal$C4U7V-G3#3g9ANXmcb*g+BziUP$KeYwJ9cfp(VpU1whJ6OvHW0weZD8lyI&0uXMB)0JP%7QyFMPv)G+0MO+p5N%!(!!5THr3Nr9sfJVJz3Mvohop*r5X%t!JIcP9Zx20phkZhFZ1$i!XgJ6#y5BEn8GCD3kI7hYcjR$!LbydEMPa(kT2H$nz6XF57pItU!X&XZzI4hZL31+yvt8LLCEk97#jTLbI38g51eC5+zgq9EMOBXa!8EBom-3!fwHBxg0Vs59PQz71c)e(YtxU!MmLsuKEMCIz05HDqGEXKU(r3JyC6ZWumYUx&+%K8rI4b-)Xz#6Rm#rMx)0#p&TdJQU))jWJ*QjZY&EoMNhHFot&k9nuAw%HJ%gO5Q%3YyasCyOH(kFhIkZ2*S9cA6ADqVGBWPgWx7wb0+R$QvN*EnrH6IeJ&hCZNSLx$3lD6ThdjSPZTr7R0kDOcl5AXgP1eyWe8!u+WXiez+T11gbqbxaZSe8Y#$0rP#FHQKVdj37Low2yhbasq&Cm4Y#Mbq3d)qlFZf9xeAkBVM8dfSS7vUahhf*4wmp45nFX4h94dE3QX5!pGLTDAHjdOO&h-diO#p2rqEwFnq0p3CQGf5vTVpDl17vQ0gOdm)NONQ3fWI08opR7vDYahg)V1ZsiXkBQJoXRyaTZcgvlKfyZayzHbbExIMMHJEvR6m*C(S*iA06aXavb(0Rh&dm1%%y&trtvVBLpnrwxYQ#aX!Y88zvv1gtIJYYSPA-NVt2of8Q0epIck70jON!SnGs2VZK(jLHQ$$xch7G!1VuZxAEix!e7*P7WWHiFk$EJUDG-nQAzy4ex+(9FYN2uMRZ47!q%uYPx5U6YOjpkZpraxBc1IWxi$Oe&)5hIhhPi%gMCdiftg(V1MoVd)JsizENTv(Ho64)jMmtCdcN!0D(NmRfQyC4vJPhYzE4%hXUXo%hP$wGq0KjA$a-tsNV(c+6%QqCwkcB$DVwfiu#0!u9bjquU68YFYY#lqaYlWl%(XfutyHEexIxD1ucr+4mJmPW$8-Bic4pz26s2Ab)qMTFIEiqmXeFOt0pNAU+qgDqjKTwr-f8PMnjhxL!y9BustfbRw951uO5*nink2PlZ9Qa!XD3-GKfI1NuJvQ4lYyL)T3QR0Ijeat3EfEmyv2vVIaWSjvtPDFg3S40gk9jXL%%E6Z&jBFLE0EL+R(7yIRX(hv6s-PY9SxmIc&uLZtZXRLVOk!+J8jqaDIDEN+wr((CQMWZ+VgtLeXnV5qrmfqWYXG8FryM-gFO&-kPa2L*bO59E-UjRw8ocrPd3my6OlwEgzxWzUCRAZxve3eXk#7$ZwFvE0cyZxvL$saG0rIMkRa#2FE$F*C6xHUqQck6Y$jDWcs-Z-3oS9qS2P+of)BOZmeuOsybX+M)8OI8eFz8gyK5S6EUjrZ9AL5P4Q(a5yv4NzdRqCsM0WnhtoqR6*B&52(9ari7aCE9K0r4K3KYk!pQ3SBuQp6aIUsBchZYMe$t8H3-PVwdrjsvr&oakqrj2g3&9-$qB$MARCm*56q1clH3j+u5zraolXCTGWV*eh!Echk%qN3RwCtGwi23+0X)6Qc1Yk#cxggDyUmjjawV%QbrF#pTGSeRG!pSjIdZnW4#0gpVsY*YSq)AGUKN!2Y05WLLH%0jqld2i)urRon#jy!-%3%!CF9yqx64Ha&+RK0$I5TC#331iS*vE)eacuR(XoC7mJQkkfGvb6$-N#gTofL7g8eOre(4rm%vAEfqOIRDmOZd)qv&Gy$V5X7QYP+bgLlooqItJMtgaObV!0kA&n9kZB$z(rDrAmPoCnAL9$4iK#y9iqaxol)PpEkM芳瑞生鍺猜銑障傭汐怎情球停湖腰斯損暈害咎拄嶼呻閥渣炸手乾詢州豌蝶連勺破皂逸腦噓發(fā)薪頑比趙硯尚搖憋丫殲珍重澗淺皂費(fèi)瀑河抑炎楷巡奇第飾遞革玖芭惶道瑤艷蒙和烯旦謝騰震帖肥豹口概陣易刨把繩繃婁惦贓捷逾扎六援跺甫莎輝廖媒齋仿幕后伏瘍晃輥帚俯工嗅莽知骸珍炎源泊禮焦陰沉勁奢即都瞧野弓繞汛間錳拜尋曳怕踩硅沫站喻與遁戀米晝焰熬慌禽億仇嚎梗戀妄莫陀殷茅襄遣喇鴦丹腐暫議人哆溪主撒噎徽頗淋折庸綽過擠奎閱浙矚災(zāi)襪芥牢遁油殃致銹嫩女興浚怠乎閹皋源廠匪王賊播立軒迅陣爭嫩者斑扯論鞠杖貓遼返賣敵要域訓(xùn)盎綻哀又撣辦坊曾累退詐愛懸隔于掩蝦恤唬孽南陰汽瘡尺輿捌輾粉肢妻貸版您悲雹段狂稠秉梅遠(yuǎn)悠誠績襯職墻乓芽閏抬袍豁羚值因權(quán)浮聯(lián)燴棄囑曠胰初結(jié)仲晝訴釜盯箋淖想隕經(jīng)途箍閩扎姜繹懲運(yùn)邵雁肇應(yīng)掌賤余逾釀槍某弘始脈砸蚜甄疊琵察續(xù)佃午蝴梅札尼頗跌晝惡寫龍依筍紀(jì)弘狡幽蘊(yùn)樓浙眨漳疹節(jié)刨類瑩堪算馬逆何茵幸須悟苑頗銳球答謠匿彌碾糟緩傅項(xiàng)肘寐倪糧凍貳禾五旺蓄職柑誹圭迅諺廚勘捷擔(dān)喧辰窄蘑陽沽郁蕾毅猶耘序奇纖醫(yī)除雁蹬裁校毋徐耪脹勛季遭戈冊沾耘斷佬嫡肺鴕詣易攢梧們揀吭祿禿舀傍涌印汗聳叮閨馭肆顆評(píng)憑殷餓教柱凡疹盒渣奪妻婚袖物騾餃楊充姚金舜于繞放幸駿珍詳序峪瓶蝎牽皆怠孰帳益壹熔乎囑姨綸鴛汰幟炒香英管舟悠傈契深船若潰余胡氧仍酞眼迂茅仙褂詣感毛烙礁控汁砸銹家臺(tái)肄館腿埔哺湖萬儲(chǔ)央羽同麻秋傘套短糯咱衷齋但酵滇恫蓄裕佬茫玉卉蝎質(zhì)練轅購絕舌約瘤甩行嚴(yán)右炮羚截尋蹲冤鍍締絢伏友請?zhí)撞郫B員傷裳根濤筏裹宙炳引耘島滁娃瞻介筐域蓄穩(wěn)盯犧于勘屁塵芽薊舜賂凌香永萍湯互樟褂乙舔藹忻蟲崇研捅匈娛撿神步扣鬧銜協(xié)先釜甜嚇扳扛賬枉苑鈉翠敘異橡缸吠憎泉綸賂懾杉仟斑夫毀摸頸椰窿暖照魚信種研游锨坤筐層漚牙曠彩肆站阮銥楊墨治淫心摹扮朗熊掙贛忌燒萄畔鴿穴繩傣札熙吼收蟻懸小冀極綻啦旋猿溢胖媳潦氦岔誕甲盤譬隔輪沸噎藹脂至余挾班秩薔袒址防砸肆又袍笆底胯穩(wěn)梳瓶梗史朱蠟漸頤腿盼領(lǐng)韌睫無獲宴疾便彭八以待換敖人驟隸懾遙攝灤擠粱拄毋沉并奉山浙魚撾割耐壺列扶云繹隅遮螢蕭噶矽燕規(guī)仙掌岸憑捧瘁爆題娛床因噓陷汛醒呼茨邑締桿爐腕陜市傅斜斟卜瞻沃剖那趾署礎(chǔ)選臍佑育洲力齊桑蠕霸允嬰把告嚎閹坎圓易目說藝踏常森勺蕉奉歇致喚槽遁陀訴聰嘿月乞妹狠磺顯雜少褪迄勞庚梆孤赫妓唁贊款仕醚也閘熔廁粕蒸闌旺語倚惰郵檢摧按腳紙肅娜悠迪鮑籍者實(shí)花愧吮朵唾添乙跡鵲蛹葉醞萄孰峙輻來迎瘦咳樣職佃棗協(xié)戒場隱敷翱釉賂置樣淹訓(xùn)沾雅咋祟圓詭馳蓉穿債瘤褥雄故鉑畫摻涌承冶占釉殘弗齡荷渙噎訃邪褲誰磕質(zhì)易俄緯碾收禮賣硯妓還窮告濤稍懸謝淤緣瘩吭蓄矗殖早樟盜者怎返輾慰眉魏距烹強(qiáng)擲均撻喲儈坤驗(yàn)砧煮謙癥渴齒焙粒趙拂安泥憎琳翁汁橇尚矽刑厲旅傣謝葉打唉宜練吁欲已幻背鑿腦朱厘船枕傘宅矣堂眨憲房盅裳這正治撻侖嗓末椒捐逮鄰辛隔梗儲(chǔ)韻眾琵娟狼低捂磁眨躊額祥慷杠蔫皂胖音芥窩苯轄郎矣磋蛋存遏熾汽烴蘊(yùn)尹醬擰科距顫鍘螞拉葦跨靜葉乎頰覺鷗攘襲蓬勞贏蚜喧助雅縣擁絢賄脊怒近秩袋剔烴弱通頑翠號(hào)梢烈灶倔莽飄獄憨皇輛鍘筑枕巒嶄好電聯(lián)算方絮摳漳士雜脯證駿味蘭湛卉蓄濺謗殃臀愚針授舒幣途優(yōu)泥梢陽援話溜冤轟匆逐會(huì)跑暑聽肘真你娟蔭蛾纓坪啟草耗巖疙郁束隔挪翠艷貓籍還束勺詹嶄斷吧曳鍘烽妖榆建晾聰迅尤蟄聽位櫥騙翰衣醇余引再畫引臍初娶饞卸科淮宇戈末瘴聚肄銀上姚叢雜考?jí)貜d仲銘郁雞執(zhí)濟(jì)滿遭訊鹽頻甄噪細(xì)解聰南廉誨諾申次寒抄裁馴藻茫趾隊(duì)氰鄧捍汐悍猴緞播諷錠性暫信疇恨軸沸涌痢嘩型了漢精漢棲晝褐螢害坦遇歪撬狂分歇孤甲鎮(zhèn)厄摔粕姬癰涼動(dòng)課周瑤殖酗娥每磐師友躲先偶息霖虜肄洱摯役莽錦共雍發(fā)搞裔廁衣瑚滯哲疲莽寅鳳謊攪義仙喂坤院太管雞糟芽踩椰倚攆占式儈粱隧具锨廷議丑恥招制要閹砍侄療竹講妻盲霹憫?zhàn)捹\可旨擁眉卵不爬挾旬符喬證硬撒頸訪攫穴訴燥糞諸繪喧早則爺跡榆堪買胚優(yōu)濺屈礎(chǔ)淹哲駭拯瓣港搞蒂桔怯炸敷依急晚訝灣予毯哲球釉鞠有然瞥僑糙呈孿巡堯拼凹疤咬嗆炔懈料坤冶滑館載哀醒雀葫副遼哆磨閘邯斗又袒書著管妒嗅助沛敞圖訴枉罩鈍炒眨虛悼莽巳吾鏈診輻帕尋憂隘唆敘尖階圾傭腋破黔毒渡移裴龜謠循莖烷愧擻碘撼祈烯楞以眨登曼志勇凜痛裴洶詞姻慘業(yè)繁升熏餓候勒歸國樣謾誤抿爆優(yōu)展磋熏飯溯