精神分裂癥神經(jīng)退行性變

精神分裂癥神經(jīng)退行性變第1頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育異常和神經(jīng)退行性疾病,造成患者最后的功能殘疾;非典型抗精神病藥具有神經(jīng)保護(hù)作用,早期和長(zhǎng)期治療,可以預(yù)防患者的衰退性病程和結(jié)局;研究證據(jù)顯示長(zhǎng)效利培酮微球治療,可以顯著改善患者的長(zhǎng)期功能預(yù)后第2頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第3頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神分裂癥患者進(jìn)行性變化MRI圖首次發(fā)作 第二次發(fā)作 第三次發(fā)作

第四次發(fā)作結(jié)局較差的患者，腦室擴(kuò)大；

治療時(shí)間越長(zhǎng)，腦室擴(kuò)大的可能性越小第4頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第5頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神分裂癥腦組織萎縮:

是神經(jīng)纖維網(wǎng)的萎縮!↓ 樹(shù)突長(zhǎng)度縮短50%↓ 樹(shù)突棘的數(shù)量和體積縮小↓ 軸突末端體積縮小↓ 膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少

Blacketal,2004 GlantzandLewis,

2000缺失了什么??Glantz,L.A.etal.ArchGenPsychiatry2000;57:65-73.纖維照片中的亮視野反映了在背外側(cè)皮質(zhì)第3層錐體細(xì)胞層的Golgi-染色的樹(shù)突和樹(shù)突棘390(A)為正常對(duì)照者，

(410[B]和466[C])是兩名精神分裂癥患者第6頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的動(dòng)物研究第一代抗精神病藥幾項(xiàng)大鼠研究發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇對(duì)神經(jīng)發(fā)生沒(méi)有作用:氟哌啶醇實(shí)際上發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)毒性：誘導(dǎo)凋亡和神經(jīng)元死亡NasrallahHA,2008/viewarticle/569521第7頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的動(dòng)物研究第二代抗精神病藥

與氟哌啶醇相反，幾種非典型抗精神病藥(除了氯氮平!)據(jù)報(bào)道可以刺激大鼠的神經(jīng)發(fā)生奧氮平利培酮帕立哌酮喹硫平氯氮平阿立哌唑：沒(méi)有研究齊拉西酮：沒(méi)有研究NasrallahHA,2008/viewarticle/569521

嗅神經(jīng)上皮細(xì)胞數(shù)據(jù)第8頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥神經(jīng)可塑性的MRI人體研究第一代抗精神病藥:誘導(dǎo)紋狀體和基底節(jié)的神經(jīng)增生(Konradietal,2001)第二代抗精神病藥:奧氮平防止大腦灰質(zhì)體積在1-2年內(nèi)的縮小，氟哌啶醇沒(méi)有這樣的作用

平均全腦體積縮小:-3.7ccvs.-12.8cc利培酮治療白質(zhì)體積增加，顯著優(yōu)于氟哌啶醇和安慰劑(Bartzokisetal,2007).作者認(rèn)為利培酮可以刺激膠質(zhì)細(xì)胞增生.利培酮組和氟奮乃靜組灰質(zhì)體積均比安慰劑大.左側(cè)尾狀核核腹膈核灰質(zhì)體積↑奧氮平和喹硫平可以增高首發(fā)躁狂患者的↑NAA(神經(jīng)元標(biāo)記)，用MR掃描技術(shù)NasrallahHA,2008。/viewarticle/569521第9頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Girgisetal.SchizophreniaRes2006;82:89-94首發(fā)精神分裂癥患者接受利培酮治療6周:利培酮短期治療對(duì)腦實(shí)質(zhì)具有神經(jīng)可塑性作用左上中顳回灰質(zhì)體積增加

雙側(cè)胼胝體、右側(cè)前扣帶回白質(zhì)體積減小第10頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療組與健康志愿者全腦灰質(zhì)MRI體積:非典型與典型抗精神病藥的作用(Baseline,Week12,andWeek52)LiebermanJAetal:ArchGenPsychiatry2005

Pairwiseanalyses:LSmeanchangesinvolumeofthewhole-braingraymatterinthe氟哌啶醇groupdifferedsignificantlyfromthatofolanzapine-treatedpatients(week12,p<0.001;week52,p<0.008)andhealthyvolunteers(week12,p<0.001;week52,p<0.003)ateachtime-point.第11頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響越來(lái)越多的文獻(xiàn)證實(shí)未接受過(guò)藥物治療的精神分裂癥患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF和BDNF降低(Buckleyetal,SchizRes2007)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)可塑性和抗凋亡方面起著非常重要的作用因此，有理由認(rèn)為精神分裂癥患者因?yàn)榈蛲鲆鹉X組織缺失第12頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第13頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在精神分裂癥中，典型與非典型抗精神病藥對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的不同作用氟哌啶醇導(dǎo)致NGF和BDNF顯著減少，而奧氮平或利培酮?jiǎng)t可以逆轉(zhuǎn)這種減少未用藥的首發(fā)精神?。篘GF比健康對(duì)照減少60%氟哌啶醇治療不會(huì)改變這種低水平，而非典型抗精神病藥治療增加NGF，接近正常水平NasrallahHA,2008/viewarticle/569521第14頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月因此，與傳統(tǒng)抗精神病藥不同，非典型抗精神病藥已被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用，即非典型抗精神病藥可以防止精神病相關(guān)的進(jìn)行性腦組織損失，刺激軸突伸展、神經(jīng)生成和細(xì)胞存活第15頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)可塑性樹(shù)突棘突觸重建軸突生成長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)軸突延伸突觸發(fā)生神經(jīng)再生(神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞)精神分裂癥患者大腦修復(fù)第16頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神病復(fù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高104first-episode精神分裂癥patients*Year(s)sincepreviousepisode?ConfidenceIntervalRobinsonD,etal..ArchGenPsychiatry1999;56:241–7第17頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月復(fù)發(fā)是精神分裂癥惡化可能性最大的原因并且精神分裂癥依從性不佳:是復(fù)發(fā)的主要原因第18頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第19頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療中斷:

各種原因LiebermanJAetal.NEnglJMed.2005;353:1209-1223.PercentageofSubjects齊拉西酮利培酮喹硫平奧氮平奮乃靜N=257N=330N=329N=333N=183CATIESchizophreniaStudy

ModalDoseZiprasidone 112.8mgRisperidone3.9mgQuetiapine543.4mgOlanzapine20.1mgPerphenazine20.8mg第20頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CAFé各種原因?qū)е碌拿撀?Didnotexceedthe20%noninferioritymarginquetiapineversusrisperidoneorquetiapineversusolanzapine020406080管理問(wèn)題療效差不良反應(yīng)患者決定各種原因*奧氮平喹硫平利培酮脫落率(%)(SimilartoCATIE)LiebermanJ,etal.PresentedattheWorldCongressofBiologicalPsychiatry(WCBP);Vienna,Austria;June28–July3,2005.第21頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥的治療率:為期一年的自然研究MahmoudRAetal.Posterpresentedat:36thAnnualMeetingoftheACNP;

December8-12;Kamuela,Hawaii;Dataonfile,JanssenPharmaceuticaProducts,L.P.1997.沒(méi)有治療的平均天數(shù)第22頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月隨著精神病復(fù)發(fā)次數(shù)增多，

達(dá)到緩解的時(shí)間延長(zhǎng)達(dá)到緩解的時(shí)間AdaptedfromLieberman,etal.JClinPsy,1996

依從性的評(píng)價(jià)非常困難第23頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月●

否認(rèn)疾病

(病感失認(rèn))●

認(rèn)知損害

– 記憶功能 – 執(zhí)行[額葉]功能●

陰性癥狀

– 缺少主動(dòng) – 缺少動(dòng)機(jī)●

藥物不良反應(yīng)●

物質(zhì)濫用●

不穩(wěn)定/部分依從性是人類天性!!精神分裂癥

依從性不佳是重要問(wèn)題精神分裂癥

依從性差的后果

醫(yī)學(xué)----精神病復(fù)發(fā)和自我忽視

司法----復(fù)發(fā)時(shí)傷害自己/他人經(jīng)濟(jì)----再住院費(fèi)用生物學(xué)----神經(jīng)毒性:每次精神病復(fù)發(fā)時(shí)，灰質(zhì)均進(jìn)一步喪失

臨床和功能更加惡化第24頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服和長(zhǎng)效氟奮乃靜的無(wú)復(fù)發(fā)生存率03691215182124在社區(qū)生活時(shí)間HogartyGEetal.ArchGenPsychiatry.1979;36:1283-1294.

口服氟奮乃靜(n=50)氟奮乃靜癸酸酯(n=55)9–8–7–6–5–4–100

3–生存比率–第25頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在老年和年輕病人中遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率1Jesteetal,1995;2Kane,1995累積治療年數(shù)%有TD的病人706050403020100123456MeanAge:65.5N=2661MeanAge:29N=850226%52%60%5%19%26%第26頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月使用非典型與傳統(tǒng)抗精神病藥時(shí)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的1年發(fā)生率Kane,1995;Jesteetal,1995;Yeungetal,2001成年人 5% 0.5%老年人 25% 2.5%人群 傳統(tǒng) 非典型第27頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1年開(kāi)放研究RIS-INT-57第28頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月恒德:在穩(wěn)定病人中進(jìn)行的1年開(kāi)放試驗(yàn)*P<0.001.

FleischhackerWWetal.Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheACNP;

December8-14,2001;Waikoloa,Hawaii.平均變化值-12-10-8-6-4-20基線周12周24周36周50終點(diǎn)25mg50mg75mg***PANSS總分變化值*第29頁(yè)，課件共33頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月恒德的費(fèi)用-效益Chuetal,2005a:加拿大1年期前瞻性研究

住院需要從38%降到12%Chuetal,2005b:加拿大回顧性研究

使用恒德以后，僅4.3%的病人需要住院，而前一年該比率為50.7%。同時(shí)，抗焦慮藥和抗膽堿能的用量減少30%.Erikssonetal,2003:瑞典多中心研究

住院率減少38%

每年節(jié)省費(fèi)用:平均每個(gè)病人$5,500Pat