主要組織相容性復(fù)合體-免疫學(xué)教學(xué)課件

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)〔多媒體課件〕1第八章

主要組織相容性復(fù)合體

(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)

2教學(xué)內(nèi)容概述

MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性

MHC的多態(tài)性

MHC分子與抗原肽的相互作用

MHC的生物學(xué)功能

HLA與臨床醫(yī)學(xué)3概述20世紀40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。其中第17染色體上的H-2基因是一基因復(fù)合體，它在組織不相容引起的排斥中起主要作用，故稱其為主要組織相容性復(fù)合體〔majorhistocompatibilitycomplex,MHC)各種哺乳動物都擁有，人的MHC統(tǒng)稱為HLA〔humanleukocyteantige)。MHC在啟動特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。一、MHC的發(fā)現(xiàn)4二、根本概念組織相容性：是在個體間進行，器官或組織移植時，供體與受體雙方相互接受的程度。組織相容性抗原：(Histocompatibilityantigen〕移植排斥反響屬于免疫反響，它是由細胞外表的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個體特異性的同種抗原稱為組織相容性抗原?！不蛞鹌鞴僖浦才懦夥错懙目乖址Q移植抗原?！?二、根本概念主要組織相容性抗原系統(tǒng)：(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)能引起強而快的移植排斥反響的抗原。次要組織相容性抗原系統(tǒng)(minorhistocompatibilityantigensystem,mHS)引起弱而慢的移植排斥反響的抗原。6二、根本概念主要組織相容性復(fù)合體〔majorhistocompatibilitycomplex，MHC〕是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識別、將抗原信息提呈給CD4+的T細胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。MHC編碼MHC分子的基因組

人類MHCHLA復(fù)合體〔第6Cs〕

編碼的蛋白產(chǎn)物：HLA分子

小鼠MHCH-2復(fù)合體〔第17Cs〕

編碼的蛋白產(chǎn)物：H-2抗原

概念區(qū)分：

MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因

MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原7第一節(jié)

MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性是指MHC由多個位置相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類。MHC-I和MHC-II類基因的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，直接涉及T細胞的激活和分化，參與調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。

Ⅲ類基因為免疫功能相關(guān)基因，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答。89

一、

經(jīng)典的MHC-Ⅰ類和Ⅱ類基因1.小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17對染色體,約1500kb由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因910

一、

經(jīng)典的MHC-Ⅰ類和Ⅱ類基因2.人的MHC：HLA復(fù)合體HLA〔humanleukocyteantigen):最初在人的白細胞上發(fā)現(xiàn)的。HLA：即人類白細胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控。1011

一、

經(jīng)典的MHC-Ⅰ類和Ⅱ類基因2.人的MHC：HLA復(fù)合體HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31,全長約3600kb,包括224個基因座位；由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成;HLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位〔經(jīng)典基因〕;HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成;HLAⅢ類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關(guān)基因。1112

I-類基因:HLA-A、B、CII-類基因:HLA-DP、

DQ、DRIII-類基因MHC(HLA復(fù)合體)HLA-I類分子HLA-II類分子1213

二、Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達產(chǎn)物——HLA分子13

〔一〕HLA抗原的組織分布Ⅰ類抗原分布：廣泛分布于體內(nèi)各種有核細胞外表〔成熟紅細胞、神經(jīng)細胞、成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達〕。

Ⅱ類抗原分布：B細胞、單核/M、樹突狀細胞、并指狀細胞等抗原提呈細胞〔APC〕以及血管內(nèi)皮細胞、精細胞、活化T細胞外表。1314

14

〔二〕HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)14

MHC-IMHC-IIa2a3

a1

b1b2

b2ma1a2

抗原肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位

I和II類MHC分子均由一條a和一條b鏈非共價結(jié)合而成。a鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的b鏈是可溶性的b2m，II類分子的b鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。141、HLA-Ⅰ類分子同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合同T細胞外表CD8結(jié)合參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

——有兩條肽鏈，一為α鏈（重鏈），另一為β2微球蛋白，形成異二聚體。152、HLA-Ⅱ類分子——由α鏈和β鏈組成異二聚體。同外源性抗原肽結(jié)合與T細胞外表CD4分子參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1617

HLA-Ⅰ分子與HLA-Ⅱ分子的比較1718

三、免疫功能相關(guān)基因〔一〕血清補體成分編碼基因：III類基因〔二〕抗原加工提呈相關(guān)基因〔位于II類基因區(qū)〕PSM、TAP、、HLA-DM、HLA-DO、TAP相關(guān)蛋白基因等。〔三〕非經(jīng)典I類基因：HLA－E，HLA－F，HLA－G〔四〕炎癥相關(guān)基因：TNF，I-κB,MHCI類相關(guān)基因〔MICA/B〕,HSP7018第二節(jié)MHC的多態(tài)性19一、HLA多態(tài)性的概念多態(tài)性是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。MHC復(fù)合體是的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性，其原因有二：1、復(fù)等位基因MHC的每一個基因座位都存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個基因座位組合是隨機的，因此MHC基因型可108，這是MHC多態(tài)性的主要的原因。2、共顯性每個細胞外表表達父系和母系兩種HLA分子。2021二、連鎖的不平衡性和單體型：由于MHC復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，如果各等位基因隨機組合構(gòu)成單體型，那么某一單體型的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單體型的各基因頻率的乘積。但實際上，MHC各基因并非完全隨機地組成單體型。此即連鎖不平衡性，即兩個或兩個以上基因座位的等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。22三、多態(tài)性的意義

賦予物種極大應(yīng)變能力，抵抗外來多種病原體;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。23第三節(jié)

MHC分子和抗原肽的相互作用2425

一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子根底錨定位:

HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。

錨定殘基:能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基。2526

二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點1.抗原肽與MHC分子的結(jié)合具有一定的特異性：

HLA分子識別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對一的關(guān)系，特異性不高。

2.個體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個體對同一抗原的應(yīng)答在強度上出現(xiàn)差異，也即對疾病的易感性不同。26二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點3.包容性：

一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。4.組成共同基序的X氨基酸的可變性一種MHC分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個抗原特異T細胞克隆不同MHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序27第四節(jié)

MHC的生物學(xué)功能28〔2〕介導(dǎo)T細胞在胸腺中的分化、成熟；〔3〕疾病易感性個體的主要決定者；〔4〕參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，調(diào)控機體免疫功能。一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答〔1〕提呈抗原供T細胞識別，啟動特異性免疫應(yīng)答；CD4+Th---MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL---MHCⅠ類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；形成MHC–抗原肽-TCR免疫三分子復(fù)合體→啟動特異性免疫應(yīng)答。MHC限制性：在免疫應(yīng)答的過程中，只有當相互作用細胞雙方的MHC分子一致時，免疫應(yīng)答才能發(fā)生。如：T細胞與APC，T細胞與靶細胞等。292.作為調(diào)節(jié)分子，參與固有免疫應(yīng)答MHC免疫功能相關(guān)基因參與對非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控?！?〕經(jīng)典Ⅲ基因——補體，參與炎癥反響、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生?！?〕非經(jīng)典I類基因——調(diào)控NK細胞活性?！?〕炎癥相關(guān)基因——啟動和調(diào)控炎癥反響，并在應(yīng)激反響中發(fā)揮作用。30第五節(jié)

HLA與臨床醫(yī)學(xué)31一、HLA與器官移植

同卵雙生同胞間——HLA單倍型完全匹配；家庭成員間兩條HLA單倍型全相同者移植成功率大于僅1條單倍型相同者間的移植。二、HLA分子表達異常與臨床疾病：1、HLA-Ⅰ類分子表達異常：腫瘤細胞低或不表達HLA-Ⅰ類分子,以逃防止疫殺傷。如60%大腸癌細胞無HLA-Ⅰ類分子表達。2、HLA-Ⅱ類分子表達異常：正常胰島細胞無HLA-Ⅱ類分子表達，經(jīng)γ-干擾素或病毒刺激而表達，遞呈自身抗原，活化自身反響性T細胞，導(dǎo)致Ⅰ型糖尿病。3233

三、HLA與疾病關(guān)聯(lián)：