無菌制劑輔料

無菌制劑輔料第1頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月第五章無菌制劑輔料第一節(jié)抗氧劑與抗氧增效劑第二節(jié)pH調節(jié)劑第三節(jié)等滲與等張調節(jié)劑第四節(jié)抑菌劑第五節(jié)局部止疼劑第六節(jié)處方實例第2頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)抗氧劑與抗氧增效劑無菌制劑：采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。主要是指直接注入體內或直接接觸創(chuàng)面黏膜的一類制劑，如輸液劑、注射劑、滴眼劑、植入型制劑、創(chuàng)面用制劑等第3頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)抗氧劑與抗氧增效劑一、概述定義：為了防止藥物在制備與貯存過程中發(fā)生氧化變質、保證用藥安全有效，在藥物制備過程中加入某些低電位的還原性物質，以延緩或防止藥物制劑發(fā)生氧化反應，這類物質稱為抗氧劑。除加入抗氧劑外，還可加入某些本身不易備氧化但可增強抗氧劑的抗氧化效果的物質，這類物質稱為抗氧增效劑。第4頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述抗氧劑是易氧化的還原性物質，當其與易氧化的藥物共存時，首先被氧化，保護了藥物。如維生素C、水溶性抗氧劑亞硫酸鹽等。第5頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述抗氧增效劑自身不被氧化消耗掉，其主要起阻滯自氧化反應中鏈反應的進行或與藥液中的微量金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物消除金屬離子對藥物氧化反應的催化作用，從而起到協(xié)同或增強抗氧化作用。如加入EDTA，可抑制金屬離子的催化作用。第6頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月二、抗氧劑、抗氧增效劑的種類（一）抗氧劑根據(jù)溶劑性，分為：1.水溶性抗氧劑2.油溶性抗氧劑第7頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.水溶性抗氧劑亞硫酸鹽類、抗壞血酸類、硫代化合物類、氨基酸類、胺類、有機酸類和酚類（1）亞硫酸鹽類1）亞硫酸鈉Na2SO3：溶于水、甘油，水溶液呈弱堿性。適用于堿性藥液，常用濃度0.01%~0.2%第8頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）亞硫酸鹽類2）亞硫酸氫鈉NaHSO3有二氧化氯氣味，溶于水和乙醇，水溶液呈弱酸性。還原性很強，最常用于注射劑作抗氧劑，適用于酸性藥物，常用濃度0.05%~1.0%第9頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）亞硫酸鹽類3）焦亞硫酸鈉Na2S2O5：有二氧化硫嗅，味酸而咸。易溶于水和甘油，水溶液呈酸性。具有強還原性，在潮濕空氣中可緩慢氧化成硫酸鈉。在藥物制劑中主要作抗氧劑，用于注射液、滴眼液等。適用于酸性藥液，常用濃度0.025%~0.1%。第10頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）抗壞血酸類1）維生素C：L-抗壞血酸，為白色或略帶黃色結晶性粉末，無嗅有酸味。易溶于水，溶于乙醇。具有很強的還原性，常用抗氧劑之一，抗氧化機制是和氧結合為去氫抗壞血酸。適用于酸性藥物。常用濃度0.02%~0.5%第11頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）抗壞血酸類2）D-異抗壞血酸：為維生素C的異構體，可作抗氧劑和抗光解劑。第12頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）硫代化合物硫脲SC(NH2)2

硫代甘油2-二巰基乙醇二巰基丙醇第13頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）氨基酸類L-半胱氨酸鹽酸鹽L-蛋氨酸等L-а-氨基-b-巰基丙酸第14頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）胺類鹽酸吡哆胺，可作藥物抗氧劑第15頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月第16頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（6）有機酸類富馬酸（反丁烯二酸）馬來酸（順丁烯二酸）L-酒石酸第17頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（7）酚類對苯二酚對氨基酚8-羥基喹啉第18頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.油溶性抗氧劑（1）沒食子酸丙酯易溶于乙醇、丙酮、乙醚常用作注射劑的抗氧劑，使用濃度0.05%~0.1%與枸櫞酸、酒石酸、磷酸、卵磷脂等合用可增加抗氧效果。與堿、鐵鹽有配位禁忌第19頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.油溶性抗氧劑（2）維生素E淡黃色至黃褐色黏稠油狀透明液體，易溶于乙醇、乙醚、丙酮及植物油，對熱、可見光穩(wěn)定，對紫外線不穩(wěn)定。用作油溶性藥物抗氧劑?？梢杂糜谛枰獰崽幚淼乃幬锏目寡鮿５?0頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月維生素E第21頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）抗氧增效劑1.乙二胺四乙酸第22頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）抗氧增效劑1.乙二胺四乙酸能溶于氫氧化鈉、碳酸鈉及氨溶液中，微溶于水，不溶于醇及一般有機溶劑。具有絡合作用，在藥劑中用作絡合劑、抗氧增效劑和穩(wěn)定劑。用作抗氧增效劑和穩(wěn)定劑時，常與其他抗氧劑、絡合劑合并使用。常用濃度0.005%~0.02%。大劑量時引起鈣的減少。第23頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）抗氧增效劑2.依地酸二鈉HOOCH2CCH2COONaN-CH2-CH2-NHOOCH2CCH2COONa能和堿金屬以外的大多數(shù)金屬離子生產穩(wěn)固的螯合物，防止金屬離子對藥物的催化氧化。常用濃度0.02%~0.075%長期大量使用引起低血鈣癥。第24頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）抗氧增效劑3.其他增效劑枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、磷酸、卵磷脂、丙二醇、聚乙二醇等與抗氧劑合用也能起到抗氧增效的作用。增加制劑溶液黏度的化合物能降低氧擴散，從而也能起到增效的作用。（助懸劑）第25頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月三、常用抗氧劑、抗氧增效劑的選擇原則：1.易氧化的藥物加入氧化劑，加入的抗氧劑的還原電位低于藥物制劑中易氧化藥物的還原電位，抗氧劑先被氧化而保護藥物.2.不與藥物發(fā)生理化反應，使藥物活性下降或失效。第26頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月三、常用抗氧劑、抗氧增效劑的選擇3.加入抗氧劑和抗氧增效劑其本身無毒無害，經(jīng)氧化還原反應后的產物也應對人體無害，同時應高效。4.加入的抗氧劑和抗氧增效劑不得影響制劑的質量檢查。第27頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)pH調節(jié)劑一、概述（一）pH調節(jié)劑的定義在藥物制劑工作中需要對藥液的酸堿性進行控制，使其處于最合適的pH狀態(tài)，以滿足藥物制劑安全、穩(wěn)定、有效的要求。通過調節(jié)藥液pH以達到制劑所需范圍的物質稱為pH調節(jié)劑。第28頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述（二）意義尤其對注射劑和眼用液體制劑。正常人體血液的pH在7.3~7.4之間，血液pH的恒定時細胞正常生理活動的必要條件。血液的pH的突然改變可能引起酸中毒或堿中毒，對細胞的代謝有不良影響，甚至危及生命。第29頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述（二）意義人體正常淚液的pH在7.3~7.5之間，正常人眼可耐受的pH范圍為5.0~9.0，pH在6~8之間無不適感覺，pH小于5.0或大于11.4時眼睛會感覺到明顯不適，甚至損傷角膜。另外藥液的pH對藥物制劑的穩(wěn)定性及藥物的溶解度也有很大的影響。第30頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月二、pH調節(jié)劑的種類分類：1.酸類：鹽酸，硫酸，醋酸等2.堿類：氫氧化鈉、碳酸氫鈉、濃氨溶液3.緩沖溶液：磷酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液、硼酸緩沖溶液等第31頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.酸類（1）鹽酸含36.0%~38.0%HCl溶液，呈無色澄明發(fā)煙液體，帶有刺激性嗅味，具有強酸性。能與水混溶，在乙醇、甲醇和乙醚中溶解。在藥物制劑中用作pH調節(jié)劑，也可作酸化劑或輔助滲出劑。第32頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.酸類（2）硫酸為無色透明、無嗅的油狀液體。呈強酸性、強腐蝕性和強親水性。能與水、乙醇混溶?？捎米魉峄瘎H調節(jié)劑等。第33頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.酸類（3）醋酸為具有刺激性嗅味和辛鈉酸味的無色透明液體，可溶于水、乙醇、甘油，可高壓滅菌或過濾除菌。本品能與醇反應生成酯，與堿類、金屬氧化物反應生成鹽。第34頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.酸類4）其他除了鹽酸、硫酸、醋酸外，磷酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸、酸性氨基酸類、蘋果酸等也可選用。第35頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.堿類（1）氫氧化鈉本品為白色干燥顆粒或塊狀、條狀薄片。具有很強的吸濕性。極易溶于水，水溶性呈強堿性。易溶于乙醇和甘油，不溶于丙酮，常用于注射劑、眼用液體制劑中作pH調節(jié)劑。第36頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.堿類（2）碳酸氫鈉白色結晶性粉末，無嗅，帶有苦味，微有咸味。易溶于水。在干燥空氣中穩(wěn)定，在潮濕空氣中緩慢分解；遇酸、酸性鹽和一些生物堿易發(fā)生反應。在藥劑中是常用的pH調節(jié)劑。第37頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.堿類（3）濃氨溶液含氮量27.0%~30.0%，呈無色澄明液體，具有強烈刺激性特臭，易揮發(fā)，易溶于水和乙醇。在藥物制劑中可用作pH調節(jié)劑。第38頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.堿類4）其他除上述之外，堿類調節(jié)劑還包括有機胺類（乙二胺，乙醇胺等）、堿性氨基酸等第39頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月3.緩沖溶液（1）磷酸鹽緩沖溶液此緩沖溶液的儲備液為0.8%的磷酸二氫鈉溶液和0.947%磷酸氫二鈉溶液，臨用前按不同比例混合而得到pH為5.9~8.0的緩沖溶液。兩種溶液等量混合而得到的緩沖溶液其pH為6.8，最常用。適用于抗生素、麻黃堿、阿托品、毛果云香堿等藥物。不能與鋅配伍。第40頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月3.緩沖溶液（2）硼酸鹽緩沖溶液

OH

|

B(OH)3+2H2O====[HO--B<---OH]-+H3O+

|

OH

第41頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月3.緩沖溶液（2）硼酸鹽緩沖溶液此緩沖溶液的儲備液為1.91%的硼砂溶液和1.24%的硼酸溶液，臨用前按不同比例混合得到pH6.7~9.1的緩沖溶液。此緩沖溶液非常適用于磺胺類藥物，因為其能使磺胺類藥物的鈉鹽穩(wěn)定而不析出結晶。第42頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月3.緩沖溶液（3）硼酸緩沖溶液為1.9%的硼酸溶液，pH為5，適用于鹽酸普魯卡因、利多卡因、腎上腺素等藥物。第43頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月三、pH調節(jié)劑的選用1.不得影響制劑的質量檢查。2.根據(jù)主要藥物以及其他輔料選擇.3.根據(jù)制劑不同的給藥途徑.4.關注滅菌以后可能pH發(fā)生變化.5.不與藥物發(fā)生理化反應，使藥物活性下降或失效。第44頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)等滲與等張調節(jié)劑一、概述1.等滲溶液滲透壓第45頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述1.等滲溶液等滲溶液：凡與血漿、淚液等體液的滲透壓相同的液體稱為等滲溶液。屬于物理化學概念。例：0.9%的氯化鈉溶液。第46頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.等滲溶液血漿滲透壓關系到紅細胞的正常功能和保持體內水分的平衡。盡管人的機體對滲透壓有一定的調節(jié)耐受能力，但若血液中注入大量的低滲溶液，大量的水分子可迅速進入紅細胞內，使紅細胞膨脹甚至破裂產生溶血（血紅蛋白逸出）。但若血液中注入大量的高滲溶液，會使紅細胞內的水分大量滲出而使紅細胞萎縮。第47頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.等滲溶液對于藥物溶液，尤其是低等滲溶液，需要調節(jié)成等滲溶液。第48頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.等張溶液滲透壓是以理想半透膜為模型計算而成，而人體生物膜并非理想的半透膜，致使某些溶液雖然是等滲溶液，但實際注入體內與紅細胞接觸后仍會產生不同程度的溶血現(xiàn)象。為此提出了生物學等張的概念。等張溶液系指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，也就是能使在其中的紅細胞保持正常體積和形態(tài)的溶液（屬于生物學概念）第49頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.等張溶液對于多數(shù)藥物溶液，它們的等滲和等張濃度相等，如0.9%的氯化鈉溶液。但有些藥物的等滲溶液并不等張。如普魯卡因、甘油、丙二醇、尿素等，需要調節(jié)成等張溶液。第50頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月二、等滲與等張調節(jié)劑的種類1.無機等滲調節(jié)劑2.有機等滲調節(jié)劑第51頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.無機等滲調節(jié)劑（1）氯化鈉本品為無色透明的立方體結晶或白色結晶性粉末。無嗅、味咸，有吸潮性。在水中易溶，可溶于甘油、微溶于乙醇，在乙醚中幾乎不溶，本品常用于注射劑中作等滲調節(jié)劑。本品與銀，鉛，汞及酸性溶液有配伍禁忌。第52頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.無機等滲調節(jié)劑（2）硼砂Na2B4O7.10H2O本品為無色透明結晶或白色結晶性粉末。無嗅、味咸，有風化性。在熱水與甘油中易溶，不溶于乙醇。在藥物制劑中可用作等滲調節(jié)劑。本品與生物堿、硫酸鋅、礦物酸、樹脂脂膠有配位禁忌。第53頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.有機等滲調節(jié)劑常用有葡萄糖、果糖葡萄糖：CH2OH—CHOH—CHOH—CHOH—CHOH—CHO本品為無色結晶或白色結晶或顆粒狀粉末，無嗅、味甜。易溶于水，溶于甘油、微溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿與乙醚。是最常用的等滲調節(jié)劑之一。本品與一些藥物如維生素B12、硫酸卡那霉素、新生霉素鈉和華法林鈉有配位禁忌第54頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.有機等滲調節(jié)劑果糖，單糖，葡萄糖的同分異構體第55頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月三、常用等滲與等張調節(jié)劑的選用（一）選用原則無毒無害不與主藥有配伍禁忌，不影響制劑的質量檢查在制劑中穩(wěn)定第56頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月三、常用等滲與等張調節(jié)劑的選用（二）調節(jié)等滲的計算方法對于低滲溶于，常用的滲透壓調節(jié)方法有1.冰點降低數(shù)據(jù)法2.氯化鈉等滲當量法。第57頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.冰點降低數(shù)據(jù)法血漿和淚液的冰點值均為-0.52℃，根據(jù)物理化學原理，任何溶液只要將其冰點調整為-0.52℃，則與血漿、淚液等滲。低滲溶液調整為等滲溶液，等滲調節(jié)劑的用量可按下式計算。

W=(0.52-a)/b

W為每配制100ml等滲溶液需要加入的等滲調節(jié)劑的量；a為藥物溶液的冰點下降度數(shù)；b為等滲調節(jié)劑的1%溶液的冰點下降度數(shù)。第58頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.冰點降低數(shù)據(jù)法W=(0.52-a)/b若溶液中含有兩種或多種藥物，或有其他附加劑時，則a為處方中各種組分的冰點下降度數(shù)的加和。第59頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月1.冰點降低數(shù)據(jù)法例配制2%鹽酸普利卡因溶液100ml，用氯化鈉調節(jié)等滲，需要加入多少克氯化鈉才能調整為等滲溶液？a=0.12×2=0.24b=0.58W=（0.52-0.24）/0.58=0.48g第60頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.氯化鈉等滲當量法該法是借用氯化鈉等滲當量值E來計算藥用是否等滲的方法。氯化鈉等滲當量是與1克藥物等滲的氯化鈉的質量，用E來表示，可按下列公式計算：X=0.009v-EW其中E可查表得到。其中，X為配成vml等滲溶液需要加入的氯化鈉的量；v為配置溶液的體積（ml）；E為1克藥物的氯化鈉等滲當量；W為藥物的克數(shù)。第61頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月2.氯化鈉等滲當量法例欲配制2%的頭孢噻唑鈉的等滲溶液100ml，需要加入多少克氯化鈉才能調整為等滲溶液？查表E=0.24，W=100×2%=2g，V=100mlX=0.009v-EW=0.009×100-0.24×2=0.42g第62頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月課堂互動下述1%硫酸鏈霉素滴眼液是否等滲？若不等滲，用氯化鈉調節(jié)，應加多少？處方：硫酸鏈霉素1g硼酸1.203g硼砂0.057g，蒸餾水加至100ml。（上述三者冰點減低值分別為0.041、0.28、0.25）W=(0.52-a)/b第63頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月三、常用等滲與等張調節(jié)劑的選用（三）等張調節(jié)方法多數(shù)藥物的等滲溶液與等張溶液相近或相同，有些藥物等滲不等張，其等滲溶液有不同程度的溶血現(xiàn)象，所以要進行等張調節(jié)。等張溶液通常采用溶血試驗法測定。第64頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)抑菌劑一、概述（一）定義抑菌劑：在無菌制劑中起防止或抑制微生物生長發(fā)育作用的輔料（在非無菌制劑中稱為防腐劑）。第65頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月一、概述（二）抑菌劑的要求:在抑菌濃度范圍內對人體無毒害，無刺激性。抑菌效果可靠，對大多數(shù)微生物有較強抑菌作用。與主藥無配伍禁忌，不影響療效與質量檢查。理化性質穩(wěn)定，不易受熱和藥劑pH值等影響抑菌效果。不與膠塞及其他包裝材料其作用。溶解濃度較大，能達到抑菌濃度。第66頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月二、抑菌劑的種類（一）季銨化合物類（季銨鹽）1.苯扎氯銨（潔爾滅，氯化苯甲烴銨）陽離子型表面活性劑第67頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）季銨化合物類1.苯扎氯銨（潔爾滅，氯化苯甲烴銨）呈白色或黃白色無定形粉末、稠厚的凝聚或凝聚薄片。苯扎氯銨溶液對細菌、酵母菌和真菌均均有廣泛的抑制作用。被廣泛應用于眼用制劑做抑菌劑，濃度為0.01%~0.02%；也被用作小劑量注射劑的抑菌劑。第68頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）季銨化合物類2.苯扎溴銨（新潔爾滅，溴化苯甲烴銨）本品在酸性、堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。對金屬、橡膠、塑料無腐蝕作用。抗菌譜廣，常用濃度為0.02~0.2%?？捎糜谕庥弥苿⒌窝蹌?。第69頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）中性化合物類1.苯甲醇具有中等強度的抑菌活性，在pH5以下活性最強，在pH8以上幾乎沒有活性。具有局部止痛作用。常用于注射劑作抑菌劑，使用濃度1%~2%，有一定的溶血作用。第70頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）中性化合物類2.苯氧乙醇可用于滴眼劑，對銅綠假單胞桿菌有特殊的抑菌作用。3.三氯叔丁醇（2-甲基－1,1,1－三氯－2－丙醇）具有抑制細菌和霉菌的作用，亦有一定的麻醉作用。一般用于偏酸性的注射劑和滴眼劑作抑菌劑。第71頁，課件共82頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）酸及其鹽類苯甲酸及其鹽類、山梨酸及其鹽類（見防腐劑）CH3-CH=CH-CH=CH-COOH第72頁，課件