帕金森病治療指南

帕金森病治療指南第1頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月國際上常用的多巴胺激動劑藥物初始劑量（mg）常用劑量（mg/d）溴隱亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6Pramlpexde0.125tid0.75-3Ropinirol0.25tid9-24Cabergoline0.25qd0.5-5Lisuride0.2qd1-2第2頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月激動劑優(yōu)點直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)。上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激不進行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基第3頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月溴隱亭第一個多巴胺激動劑，是麥角衍生物作用于D2受體，對D1受體也有微弱作用臨床研究顯示，作為LD輔助用藥可以改善晚期PD患者運動功能障礙，減少異動癥和運動波動。第4頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月溴隱亭另一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個月內(nèi)療效與LD相當，此后療效低于LD第5頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月培高利特D1和D2受體激動劑臨床研究顯示，單藥治療可以明顯改善臨床癥狀第6頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月培高利特

可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項研究顯示，運動并發(fā)癥發(fā)生率：培高利特組治療一年后為6.1%，3年后為16.3%

LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%第7頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月培高利特可以降低異動癥發(fā)生率治療3年后異動癥發(fā)生率培高利特組8.2%LD組26%第8頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月Ropinirole非麥角類D2和D3受體激動劑臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當50%的對Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上，30%可持續(xù)5年以上第9頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）第10頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月Pramipexole非麥角類D2和D3受體激素一項對比研究（2年，雙盲隨機）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗終點時運動波動發(fā)生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗終點時異動癥發(fā)生率

Pramipexole組10%

LD組31%第11頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動劑減少并發(fā)癥的機制長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似短效激動劑持續(xù)給藥時運動并發(fā)癥減少第12頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動劑保護作用機制PET研究：88例早期PD患者分為培高利特組和LD組檢查時間：基線，一年，3年。結(jié)果顯示：治療3年后FDOPA的攝取率下降了：殼核15%，尾狀核11%。兩組無明顯差別，提示培高利特與LD相比并無特殊的保護作用。第13頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動劑的神經(jīng)保護作用實驗室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥的發(fā)生率和嚴重程度。激動劑能保護培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率第14頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動劑保護作用機理—假說減少了LD用量，使LD介導的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導的抗凋亡作用恢復紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性第15頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動劑的副作用近期副作用----與LD相似惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。第16頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月近期副作用的處理胃腸道----嗎丁啉直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位精神癥狀----抗精神病藥第17頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動劑罕見的副作用紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后纖維化，雷諾樣現(xiàn)象，主要見于麥角類激動劑第18頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動劑的副作用—睡眠發(fā)作近來在pramioexole和ropinirole治療的PD病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作，沒有先兆，甚至出現(xiàn)在駕車中，現(xiàn)已證明所有激動劑甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。第19頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠發(fā)作的機制尚不清楚，可能為PD患者睡眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。第20頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月DR激動劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。第21頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺激動劑的優(yōu)缺點（1）優(yōu)點單劑治療或輔助LD治療均有抗PD療效減少了LD相關(guān)的運動并發(fā)癥的發(fā)生率不產(chǎn)生氧化代謝產(chǎn)物減少LD用量或不用LD可能的神經(jīng)保護作用第22頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺激動劑的優(yōu)缺點（2）缺點神經(jīng)精神副作用（幻覺和精神失常）激動劑特有的副作用--紅斑性肢痛癥等鎮(zhèn)靜作用不能完全防止LD相關(guān)的運動并發(fā)癥不能改善PD的所有癥狀如：凍結(jié)、平衡障礙、植物神經(jīng)障礙、癡呆。不能阻止疾病進展第23頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月COMT-I的特點和藥動學托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達LD峰濃度時間不變不變第24頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。第25頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine第26頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為3-OMD第27頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激第28頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床研究—運動并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開”的時間增加了15-25%，“關(guān)”的時間減少了26-40%，一天開的時間增加了1.5小時。減少了LD用量約16%第29頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床研究—穩(wěn)定的病人中，加用托卡朋治療，降低了ADL和運動障礙積分，減少了LD用量。問題：是否在起始使用LD時就加用COMTI以獲