三陰性乳腺癌治療進展

三陰性乳腺癌治療進展第1頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月三陰性乳腺癌(TNBC)治療進展TNBC的定義及流行病學TNBC的分型、特征及標志物TNBC的預后TNBC的治療進展第2頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月St.Gallen共識的乳腺癌分子亞型：

亞型臨床-病理學定義治療策略LuminalAER和PR陽性，HER-2陰性，Ki-67<14%且復發(fā)風險低內分泌治療非常關鍵LuminalBER陽性，HER-2陰性，PR陰性或Ki-67高或復發(fā)風險高內分泌治療+大部分需要化療ER陽性，HER-2陽性，任何Ki-67，任何PR內分泌治療+化療+靶向HER-2陽性型ER和PR陰性，HER-2陽性靶向，尚無最佳化療方案，但應包含蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物三陰性型ER、PR、HER-2均陰性化療其他特殊類型內分泌治療敏感內分泌治療內分泌治療耐藥化療第3頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月定義三陰乳腺癌(TNBC)定義為缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及HER2過度表達或基因擴增的乳腺癌亞型TNBC與基底細胞樣乳腺癌(BLBC)不是等同概念，有70-80%左右的交集1,2,3,4TNBCBRCAdeficientBLBC第4頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學每年全球約一百萬例乳腺癌新發(fā)病例，其中超過17萬為三陰乳腺癌(TNBC)1

30%的TNBC可發(fā)展為轉移性乳腺癌2年輕婦女罹患TNBC的風險更高，TNBC的平均診斷年齡為53歲，而其他類型的乳腺癌為58歲3TNBC在絕經(jīng)前非洲裔女性中最為多見，達39%，同一年齡群的非非洲裔女性僅15%左右4第5頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBC的分型、特征及標志物TNBC可分為基底細胞樣型和非基底細胞樣型，其中前者占75%~80%TNBC核分級高，組織學分級高，腫瘤侵襲性強，切緣易受侵，多伴有淋巴細胞受侵及中心纖維化帶，而中心纖維化及小部分淋巴細胞受侵與TNBC易發(fā)生遠處轉移有關TNBC標志物表達情況ERPRHER2CK5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1++++++_____注:HR:激素受體;EGFR:表皮生長因子受體:CK:細胞角蛋白;cadherin:鈣黏蛋白;AR:雄激素受體第6頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBC的預后預后極差，5年生存率不足15%復發(fā)迅速，診斷后5年內是死亡高峰。患者腦轉移發(fā)生率高，可迅速出現(xiàn)遠處轉移而導致死亡與非TNBC相比，TNBC患者的無病生存與腫瘤大小(>2cm或<2cm,p=0.02)、淋巴結狀態(tài)(陽性或陰性,p=0.0001)和月經(jīng)狀況(絕經(jīng)前或絕經(jīng)后,p=0.001)相關第7頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月ESMO《局部復發(fā)或轉移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南》對TNBC治療建議(1)對激素受體陰性的乳腺癌，應考慮選擇細胞毒藥物治療對于以蒽環(huán)類藥物為基礎輔助化療的進展者，一線治療首選以紫杉類為基礎的化療。這是唯一具有1類證據(jù)水平(1A)的標準治療對于多數(shù)患者，單藥細胞毒藥物序貫化療與聯(lián)合化療的總生存期無顯著差異。但前者的毒性反應相對較少，患者生活質量較高第8頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月ESMO《局部復發(fā)或轉移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南》對TNBC治療建議(2)二線及以上的治療仍無標準治療，缺乏相應的循證醫(yī)學證據(jù)每種化療方案的持續(xù)時間及化療周期數(shù)要遵循個體化治療的原則。三線以后的治療，應考慮患者是否具備良好的體能狀態(tài)評分(PS)及其對之前化療的反應不主張大劑量化療第9頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月NCCN指南對TNBC治療建議(1)激素受體陰性、HER2陰性乳腺癌的全身輔助治療推薦pT1、pT2、pT3同時pN0或pN1mi(腋窩淋巴結轉移灶≤2cm)的患者：腫瘤≤0.5cm或微浸潤，其中對pN0者不考慮化療，對pN1mi者考慮化療；腫瘤0.6~1.0cm，考慮化療(1類證據(jù))腫瘤>1cm，應行輔助化療(1類證據(jù))淋巴結陽性(指同側腋窩淋巴結有1個或多個>2mm的轉移灶)的患者；應行輔助化療(1類證據(jù))第10頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月NCCN指南對TNBC治療建議(2)ER和PR陰性、或ER陽性和(或)PR陽性但內分泌治療抗拒、且HER2陰性的晚期乳腺癌的治療推薦僅有骨或軟組織轉移或無癥狀內臟轉移的患者：考慮內分泌治療試驗有癥狀內臟轉移的患者：化療。如果連用3個方案無效或ECOG評分≥3，終止化療，給予姑息治療第11頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBC的治療進展化療蒽環(huán)類與紫杉類健擇聯(lián)合紫杉醇卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆化療聯(lián)合抗血管生成劑紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗多西他賽聯(lián)合貝伐單抗化療聯(lián)合貝伐單抗化療聯(lián)合EGFR抗體伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗化療聯(lián)合PARP1制劑第12頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月蒽環(huán)類與紫杉類因對ER-晚期乳腺癌療效顯著，而作為晚期TNBC的一線治療，但發(fā)現(xiàn)對TNBC的療效欠佳蒽環(huán)類及紫杉類對晚期TNBC的平均化療有效期(n=111)平均化療有效的時間(周)一線治療12二線治療9三線治療4第13頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月蒽環(huán)類與紫杉類療效欠佳的原因這兩類藥物通常用于輔助化療大劑量的蒽環(huán)類可造成心臟毒性反應無疾病時間短是否有更有效的細胞毒藥物可供選擇？ChaconRD,etal.BreastCancerResearch2010;12(S2):S3.第14頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月健擇聯(lián)合紫杉醇一線治療：多中心、非隨機、開放的I/II期研究

入組標準日本MBC或無法手術的局部晚期BC患者接受含蒽環(huán)類化療作為新輔助/輔助化療后疾病進展未接受過針對轉移病灶的化療入組前新輔助/輔助化療(包括紫杉類)必須超過12個月AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.第15頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療n=62第一階段：12例患者分兩組(各6例)接受紫杉醇175mg/m2聯(lián)合健擇1000mg/m2或健擇1250mg/m2以決定推薦劑量第二階段：另50例患者接受推薦劑量的健擇(1250mg/m2)聯(lián)合紫杉醇175mg/m2AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.第16頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療主要終點緩解率提高25%的95%可信區(qū)間(CI)下限次要終點中位緩解期至腫瘤進展時間中位生存期1年及2年生存率AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.第17頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療給藥方式藥物劑量(mg/m2)途徑給藥時間G1000組健擇紫杉醇1000175靜脈靜脈d1,d8;q3wd1;q3wG1250組健擇紫杉醇1250175靜脈靜脈d1,d8;q3wd1;q3wAogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.第18頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療腫瘤緩解及至事件時間(RECIST標準)N腫瘤緩解情況n(%)至事件時間中位(月)(95%CI)CRPRSDPDNERR(95%CI)DORTTPG1250組560(0.0%)25(44.6%)14(25.0%)11(19.6%)3(5.4%)44.6%(31.3,58.5)7.9(5.6,11.0)8.6(6.5,10.3)三陰140545035.7%4.5(2.8,9.3)6.0(1.4,7.3)非三陰42020136347.6%8.2(7.3,13.2)9.6(7.4,13.6)AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.第19頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆三線治療：兩個大型III期研究的匯總分析046(JCO2007)：對蒽環(huán)類及紫杉類耐藥的MBC048：既往接受過蒽環(huán)類或紫杉類治療的MBCC=卡培他濱；I=伊沙匹隆RugoH,etal.2008SABCSAbstract:3057.C(1250mg/m2pobid×14dq3w)I(40mg/m2IV>3hq3w)+C(1g/m2pobid×14dq3w)隨機MBC(N=1973) (046+048)TNBC443例TNBC匯總分析(ICvs.C)RR:31%vs.15%PFS:4.2個月vs.1.7個月第20頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月卡培他濱聯(lián)合伊沙匹?。喝€治療IC(n=191*)C(n=208*)ORR(%)3115PFS，中位(月)(95%CI)4.2(3.6-4.4)1.7(1.5-2.4)HR(95%CI)0.63(0.52-0.77)n=213**n=230**OS，中位(月)10.39.0(95%CI)(9.1-11.8)(6.7-10.6)HR(95%CI)0.87(0.71-1.07)*在046所有隨機分組患者及048隨機分組至病灶可測量患者中計算ORR及PFS.**所有隨機分組患者。TNBC亞組的治療結果RugoH,etal.2008SABCSAbstract:3057.C=卡培他濱；I=伊沙匹隆雖對化療敏感，但疾病進展仍十分迅速，化療聯(lián)合生物制劑是否是更佳的選擇？第21頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBC的治療進展化療蒽環(huán)類與紫杉類健擇聯(lián)合紫杉醇卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆化療聯(lián)合抗血管生成劑紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗多西他賽聯(lián)合貝伐單抗化療聯(lián)合貝伐單抗化療聯(lián)合EGFR抗體伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗化療聯(lián)合PARP1制劑第22頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗O’ShaughnessyJ,etal.2009SABCSAbstract207.一線治療：E2100(多中心、開放、隨機、對照、III期研究)紫杉醇+安慰劑紫杉醇+貝伐單抗隨機TNBC亞組分析Pvs.P+BPFS:4.7個月vs.10.2個月HR=0.4595%CI=0.33-0.61患者(N=685)未接受過化療MBCP(90mg/m2IV>1hqw×3w)+B(10mg/kgq2w)q4wP(90mg/m2IV>1hqw×3w)+安慰劑q4w第23頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月多西他賽聯(lián)合貝伐單抗多西他賽+安慰劑多西他賽+貝伐單抗7.5隨機患者(N=736)未接受過化療局部復發(fā)或MBCHER2陰性TNBC亞組分析Dvs.D/B(15mg/kg)PFS:6.0個月vs.8.1個月HR=0.695%CI=0.39-0.92多西他賽+貝伐單抗15最多不超過9個周期隨機一線治療：AVADO(多中心、雙盲、隨機、對照、III期研究)O’ShaughnessyJ,etal.2009SABCSAbstract207.DB7.5=D(100mg/m2q3w)+B(7.5mg/kgq3w)DB15=D(100mg/m2q3w)+B(15mg/kgq3w)D(100mg/m2q3w)+安慰劑第24頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月化療聯(lián)合貝伐單抗紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他賽75-100mg/m2d1,8q3w健擇1250mg/m2d1,8q3w卡培他濱1000mg/m2bidd1-14q3w長春瑞濱30mg/m2d1,8,15q3w貝伐單抗或安慰劑(15mg/kgq3w或10mg/kgq2w)R化療+安慰劑化療+貝伐單抗HER2陰性局部復發(fā)/轉移性乳腺癌接受過一次化療未接受過抗-VEGF治療N=684

疾病進展后允許交叉至GCI組紫杉類或健擇或卡培他濱或長春瑞濱研究者決定化療方案2:1分層因素：化療方案從診斷到第1次進展時間ER/PR狀態(tài)A.Brufsky,etal.2011ASCO.Abstract#1010RIBBON-2研究亞組分析第25頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月二線化療聯(lián)合貝伐單抗治療TNBC可有PFS獲益，OS有延長趨勢

A.Brufsky,etal.2011ASCO.Abstract#1010第26頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月治療化療蒽環(huán)類與紫杉類健擇聯(lián)合紫杉醇卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆化療聯(lián)合抗血管生成劑紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗多西他賽聯(lián)合貝伐單抗化療聯(lián)合貝伐單抗化療聯(lián)合EGFR抗體伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗化療聯(lián)合PARP1制劑第27頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗：II期研究入組標準病灶可測量的MBC既往接受過蒽環(huán)類和/或紫杉類化療n=19，其中TNBC11例(58%)11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27%HobdayTJ,etal.ASCO2008Abstract1081.藥物劑量(mg/m2)途徑給藥時間伊立替康80靜脈d1,d8;q3w西妥昔單抗首劑400之后250靜脈d1qw；q3w第28頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.患者(N=102)轉移性TNBC病灶可測量既往接受≤3種化療未接受過鉑類或EGFR抑制劑疾病進展迅速mPFS:2.0個月單用西妥昔單抗組，PD后加用卡鉑(AUC=2,3)四周TBCRC001(多中心、隨機II期研究)西妥昔單抗(400mg/m2

首劑，之后250mg/m2qw)

+卡鉑(AUC=2,3)西妥昔單抗(400mg/m2

首劑，之后250mg/m2qw)第29頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗一線治療二線治療三線治療PR14%31%17%PR在一、二、三線治療中無差異CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.療效西妥昔單抗組%(n)(n=31)西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑組%(n)

(n=71)客觀緩解率(RR)-18%(13)部分緩解(PR)6%-疾病穩(wěn)定(SD)4%9%(6)臨床獲益率(PR+SD>6個月)10%27%(19)是否存在更好選擇？

腫瘤緩解情況第30頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月TNBC的治療進展化療蒽環(huán)類與紫杉類健擇聯(lián)合紫杉醇卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆化療聯(lián)合抗血管生成劑紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗多西他賽聯(lián)合貝伐單抗化療聯(lián)合貝伐單抗化療聯(lián)合EGFR抗體伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗化療聯(lián)合PARP1制劑第31頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月化療聯(lián)合Iniparib：原理與基礎PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶HR：同源性整合DNA損傷治療聯(lián)合PARP抑制劑能增強細胞毒，使更多細胞進入“不修復”通路TelliML,etal.ClinBreastCancer,2010;10(S1):E16-E22.DNA損傷+PARP抑制劑修復未修復PARP抑制劑DNA單鏈斷裂DNA雙鏈斷裂BRCA+/+或+/-HR修復BRCA-/-HR未修復細胞存活細胞死亡第32頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月Iniparib(BSI-201)聯(lián)合化療

治療TNBC研究設計多中心隨機化Ⅲ期研究*健擇1000mg/m2,IV,d1,8;卡鉑AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析時有96%(n=152)的患者交叉至化療+Iniparib組

RN=261化療+Iniparib*q3wN=258化療*q3wIV期三陰性乳腺癌ECOGPS0-1允許穩(wěn)定的CNS轉移灶存在之前接受過0-2次化療根據(jù)之前接受的化療情況進行分層

一線

二/三線

主要終點：OS,PFS兩者之一達到即為陽性次要終點：ORR，安全性，耐受性,化療+Iniparib組藥代動力學*疾病進展后允許交叉至化療+Iniparib組O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007第33頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月與化療組相比，化療+Iniparib組不能顯著延長PFS和OS(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007化療化療＋Iniparib化療化療＋Iniparib第34頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月ITT人群總緩解率兩組相近N（%）化療組（N=258）化療＋Iniparib組（N=261）完全緩解4(1.6)5(1.9)部分緩解74(29)83(32)疾病穩(wěn)定89(35)99(38)疾病進展62(24)62(24)不可評估29(11)12(4.6)疾病穩(wěn)定＞6個月14(5.4)19(7.3)總緩解率，n(%)(95%CI)78(30)(25-36%)88(34)(28-40%)臨床獲益率，n(%)[CR+PR+SD(＞6月)]92(36)107(41)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007第35頁，課件共40