XXXX32抗MRS感染的藥物分析及治療-12年省醫(yī)藥劑科

抗MRS感染的藥物分析及治療中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院MICU吳本權(quán)主要內(nèi)容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機(jī)理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結(jié)主要內(nèi)容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機(jī)理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結(jié)青霉素耐藥與甲氧西林耐藥50年代后期耐青霉素的金葡菌的發(fā)生率逐漸升高59年對(duì)青霉酶穩(wěn)定的半合成青霉素問世甲氧西林,苯唑西林60年甲氧西林成為所有耐青霉素的金葡菌的克星61年英國(guó)Jevons首次發(fā)現(xiàn)了MRSA各國(guó)報(bào)道逐漸增多,相繼發(fā)現(xiàn)了MRSE,MRSCN耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)

MethicillinResistantStaphylococcusAureus70-80年代MRSA在世界各地迅速增加成為重要的院內(nèi)感染菌5000萬(wàn)人被感染,死亡人數(shù)多達(dá)50萬(wàn)MRSA如對(duì)甲氧西林/苯唑西林耐藥,則對(duì)青霉素類,頭孢菌素類,碳青霉烯類和含酶抑制劑的復(fù)方制劑均應(yīng)報(bào)告耐藥,

不考慮其體外藥敏結(jié)果美國(guó)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)藥敏指南院內(nèi)感染面臨的耐藥G+菌MRSA-耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRCNS-耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)VRE-耐萬(wàn)古霉素腸球菌MDR-多重耐藥菌(MultidrugResistance)MRSA

MRS-全球面對(duì)的公共衛(wèi)生問題2001美國(guó)NNIS報(bào)道ICU內(nèi)1MRSA:50.5%MRCNS:75.5%2010中國(guó)CHINET2MRSA:51.7%MRCNS:74.8%MRSA、MRCNS分離率NNIS：美國(guó)全國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)CHINET：中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)1.NNISSystemReport.Nationalnonsocomialinfectionssurveillancesystemreport,DataSummaryfromJan.1992-June2001.AmJInfectControl2000,29:

404-421.2.朱德妹,汪復(fù),胡付品等.2010年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).中國(guó)感染與化療雜志2011,11（5):

321-329.MRSA肆虐中國(guó)大陸：CHINET2010汪復(fù)等.2010年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).中國(guó)感染與化療雜志201110(5):325-334.協(xié)和醫(yī)院43.4%北京醫(yī)院77.6%新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院59.3%廣醫(yī)一附院65.3%武漢同濟(jì)醫(yī)院62.5%重醫(yī)一附院62.4%甘肅省人民醫(yī)院59.9%浙大一附院49.3%昆明一附院57.9%華山醫(yī)院64.8%瑞金醫(yī)院61.9%MRSA各大醫(yī)院檢出率主要內(nèi)容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機(jī)理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結(jié)G+菌的耐藥機(jī)制抗生素的作用靶位青霉素結(jié)合蛋白(PBP1,2,3,3’,4…)與β-內(nèi)酰胺類的活動(dòng)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁合成MRS菌株含有特殊的PBP2具有PBPs的功能,而與-內(nèi)酰胺類親和力低在其他PBPs失活的情況下,PBP2

發(fā)揮作用,細(xì)菌仍能合成完整的細(xì)胞壁MRSA是由mecA基因介導(dǎo)產(chǎn)生葡萄球菌染色體盒(SCCmec)Methicillinresistant-DeterminantmecA基因存在于SCCmec側(cè)面DNA的特有片斷上通過編碼PBP2賦予甲氧西林耐藥性SCCmec組分為5種不同的類型亞洲SCCmecIII型和II型占優(yōu)勢(shì),分別為MRSA分離菌株的60.2%和33.6%PVL毒素基因能為金黃色葡萄球菌株提供SCCmec插入所必需的適應(yīng)性結(jié)構(gòu)

主要內(nèi)容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機(jī)理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結(jié)抗G+菌藥物的研究與開發(fā)趨勢(shì)總體處于低谷；方向:抗耐藥菌為主、抗陽(yáng)性菌為主；甘酰胺環(huán)素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)頭孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯類：抗MRSA(cs-023)糖肽類：dalbevancin,oritavancin,telavancin惡唑烷酮類：利奈唑胺酯肽類：datomycin鏈陽(yáng)霉素：synercid酮內(nèi)酯類：telithromycin,cethromycin喹諾酮類：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacinPMF抑制劑：化合物我國(guó)研發(fā)可供應(yīng)用的新藥：Non美國(guó)FDA近24年來(lái)批準(zhǔn)的新抗菌藥物萬(wàn)古霉素替考拉寧分子量：1486分子量：1891糖肽類藥物的對(duì)比

17穩(wěn)可信與替考拉寧穩(wěn)可信替考拉寧

首次上市時(shí)間1958年1988年

所屬抗生素類別糖肽類抗生素

抗菌譜革蘭氏陽(yáng)性菌（包括耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌）

產(chǎn)品注冊(cè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)未獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)糖肽類抗菌機(jī)制以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）為末端的細(xì)菌細(xì)胞壁小肽為糖肽類抗生素的特異性作用靶，糖肽類抗生素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的2步酶促反應(yīng)或其中之一，即轉(zhuǎn)糖基作用和轉(zhuǎn)肽作用，阻遏細(xì)胞壁的合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。糖肽類抗生素七肽骨架的立體結(jié)構(gòu)形成了一個(gè)羰基化的“受體袋”，主要由疏水性結(jié)構(gòu)組成，與作用靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端相匹配。在某些情況下，糖肽類抗生素的活性與抗生素和靶分子肽聚糖前體的親和力直接相關(guān)，但也與糖肽類抗生素-肽聚糖二聚體的穩(wěn)定性有關(guān)。有些糖肽類抗生素（如萬(wàn)古霉素）還可改變細(xì)菌細(xì)胞膜的滲透性，并選擇性地抑制細(xì)菌RNA的合成，具有三重抗菌機(jī)制，不易產(chǎn)生耐藥。

19穩(wěn)可信與替考拉寧主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)穩(wěn)可信替考拉寧

血清蛋白結(jié)合率34%-55%90%-95%

血清半衰期4–6小時(shí)70–100小時(shí)萬(wàn)古霉素(穩(wěn)可信?)發(fā)展史1956年 禮來(lái)公司首先發(fā)現(xiàn)印度尼西那婆羅洲叢林土壤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)一種經(jīng)發(fā)酵可產(chǎn)生萬(wàn)古霉素的放線菌(東方鏈霉菌)萬(wàn)古霉素取自英文“vanquish”，意思是“征服、戰(zhàn)勝”1958年 FDA于批準(zhǔn)萬(wàn)古霉素臨床使用1960-1970年 萬(wàn)古霉素并未受到重視由于抗葡萄球菌的青霉素類的上市1970年代 萬(wàn)古霉素成了臨床中不可缺少的武器由于甲氧西林耐藥的葡萄球菌在全球流行1980年代 萬(wàn)古霉素在全球的應(yīng)用快速發(fā)展1990年代至今 萬(wàn)古霉素一直是臨床治療MRS感染的一線用藥

MoelleringRC.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S3-4.LevineDP.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.萬(wàn)古霉素從1958年上市至今，全球僅有9株耐萬(wàn)古的VRSA萬(wàn)古霉素的作用機(jī)制萬(wàn)古霉素：抑制細(xì)胞壁的合成1萬(wàn)古霉素：影響細(xì)胞膜的通透性1萬(wàn)古霉素：抑制細(xì)菌漿內(nèi)RNA合糖體(mRNA)THFA(四氫葉酸)DHFA(二氫葉酸)[細(xì)菌細(xì)胞]30×××替考拉寧的作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成萬(wàn)古霉素的吸收、分布、代謝、消除過程吸收(生物利用度)[A]腹腔注射：38%口服：幾乎不吸收代謝

[M]體內(nèi)基本不代謝分布

[D]蛋白結(jié)合率：30%-55%各體液分布廣泛(除腦脊液外)表觀分布容積：0.2-1.25L/kg腦膜無(wú)炎癥：0-4mg/L腦膜有炎癥：6.4-11.1mg/L消除

[E]腎清除率為1.09~1.37mL/(kg?min)90%以原型經(jīng)腎清除，微量經(jīng)膽汁消除普通血透與腹透均不能清除消除半衰期(h)正常腎功能兒童早產(chǎn)兒腎衰4-65-114.3-21.6延長(zhǎng)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)類型濃度(μg/mL)血藥濃度變化1g滴注1h，多次給藥

平均63

結(jié)束后2h23

結(jié)束后11h80.5g滴注30min，多次給藥

平均49

結(jié)束后2h19

結(jié)束后11h6

葡萄球菌：

萬(wàn)古霉素MIC替考拉寧MIC敏感菌株0.5-2ug/ml

≤8ug/ml

耐藥菌株

≥16ug/ml

≥32ug/ml

低敏菌株

4-8ug/ml

萬(wàn)古霉素MIC替考拉寧MIC敏感菌株≤4ug/ml≤8ug/ml耐藥菌株≥32ug/ml≥32ug/ml萬(wàn)古霉素與同為糖肽類替考拉寧相比:萬(wàn)古霉素對(duì)葡萄球菌和腸球菌的MIC值比較中，萬(wàn)古霉素仍然有明顯的優(yōu)勢(shì)

腸球菌：萬(wàn)古霉素與替考拉寧抗菌活性比較

2009年CLSI（美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委會(huì)）最新指南：萬(wàn)古霉素與替考拉寧比較CharactersVancomycin

TeicoplaninInvitroactivityCNS活性梢強(qiáng)鏈球菌活性梢強(qiáng)ResistanceVanA、VanBVanAPK靜脈給藥、半衰期短、蛋白結(jié)合率中等、AUC/MIC靜脈、肌肉給藥、半衰期長(zhǎng)、蛋白結(jié)合率高安全性與氨基糖甘類聯(lián)合使用時(shí)，發(fā)生腎功能損害率稍高血小板減少稍多研究與應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)多有限萬(wàn)古霉素的安全性不良反應(yīng)發(fā)生情況腎功能損害發(fā)生率約1%~5%，與其他常用抗菌藥物沒有差別常規(guī)用藥劑量(15~20mg?kg-1)導(dǎo)致腎功能損害少見耳毒性近年來(lái)的報(bào)道越來(lái)越少，隨純度提高已非常罕見單藥治療患者不推薦監(jiān)測(cè)耳毒性紅人綜合癥與藥物純度和輸液速度有關(guān)由于藥物純度提高，如果1g藥物輸液速度不短于60min，一般不會(huì)發(fā)生這種反應(yīng)其他胃腸道反應(yīng)、注射部位疼痛、過敏反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增加等發(fā)生率都很低萬(wàn)古霉素的腎臟安全性萬(wàn)古霉素腎毒性的定義——摘自《美國(guó)感染病學(xué)會(huì)、美國(guó)藥師學(xué)會(huì)、感染病藥師學(xué)會(huì)共同推薦的萬(wàn)古霉素專家共識(shí)》經(jīng)過幾天的萬(wàn)古霉素治療后，如果有多次(至少2個(gè)或3個(gè)連續(xù)性)血肌酐濃度升高(增加0.5mg/dL，或者從基線增幅>50%，以較高者為準(zhǔn))，在沒有別的原因可以解釋時(shí)，患者應(yīng)被視為萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的腎毒性

證據(jù)水平：II，推薦分級(jí)：B1.劉小麗.美國(guó)感染病學(xué)會(huì)、美國(guó)藥師學(xué)會(huì)、感染病藥師學(xué)共同推薦的萬(wàn)古霉素治療指南.中國(guó)感染控制雜志2009;8(5):373-374.2.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.隨著萬(wàn)古霉素的純度提高，腎毒性發(fā)生率大大減少01020304019551975198519952005年份總量(kg×1000)腎毒性發(fā)生率(%)發(fā)表的論文數(shù)量(×10)1.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmerican

SocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.2.林東昉等.利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療革蘭陽(yáng)性菌感染的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn).中國(guó)感染與化療雜志2009;9(1):10-17.3.StevensDL,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1481-90.4.AbadF,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2000;15:65-71.5.DownsNJ,etal.MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse.6.SorrellTC,etal.PJ.Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy.JAntimicrobChemother1985;16(2):235-41.7.FarberBF,etal.RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981.Antimicrobialagentsandchemotherapy1983;23(1):138-141.8.LevineDP.Vancomycin:AHistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.萬(wàn)古霉素至今仍是已知MRSA/MRSE感染一線用藥HazlewoodKA,BrouseSD,PitcherWD,etal.Vancomycin-AssociatedNephrotoxicity:GraveConcernorDeathbyCharacterAssassination?AmJMed2010;123(2):182.e1.doi:10.1016/j.amjmed.2009.05.031.現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)的局限：本質(zhì)上為觀察性的，缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究支持大多患者因合并使用具有腎臟毒性的藥物而致使腎毒性1980’s萬(wàn)古霉素引起的腎毒性報(bào)道僅為0-5%聯(lián)用潛在腎毒性的藥物會(huì)增加腎毒性發(fā)生率至35%2目前萬(wàn)古霉素腎毒性數(shù)據(jù)存在很大局限1無(wú)法明確萬(wàn)古霉素濃度是腎毒性的原因之一或僅是因?yàn)槟I毒性而升高，感染疾病本身也會(huì)引起腎功能不全3糖肽類藥物總體評(píng)價(jià)優(yōu)勢(shì)不足

研究全面深入

部分組織濃度較低

臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富

安全性高

耐藥少且不易惡唑烷酮類——利奈唑胺OC3HHCNOONFON

利奈唑胺(PNU-100766)利奈唑胺抗菌譜Gram-positivemicroorganisms:屎腸球菌(包括VRE)

金黃色葡萄球菌(包括MRSA)肺炎鏈球菌(包括PRSP)無(wú)乳鏈球菌化膿性鏈球菌糞腸球菌(包括VRE)表皮葡萄球菌(包括MRSE)溶血葡萄球菌草綠色鏈球菌Someanaerobicbacteria:惡唑烷酮類作用機(jī)制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始階段,阻止70S起始復(fù)合物形成利奈唑胺適應(yīng)癥/不良反應(yīng)適應(yīng)癥:敏感革蘭陽(yáng)性菌如下感染社區(qū)獲得性肺炎（CAP）皮膚和皮膚軟組織感染(不伴骨髓炎的復(fù)雜與非復(fù)雜SSSI)院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）萬(wàn)古霉素耐藥屎腸球菌提示：利奈唑胺未獲FDA批準(zhǔn)用于導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，其用于治療血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性血流感染時(shí)，患者死亡率高于其他抗生素組（萬(wàn)古霉素、苯唑西林、雙氯西林）。

不良反應(yīng):一般反應(yīng):胃腸道,念珠菌病,肝功能異常特殊反應(yīng):加壓素樣反應(yīng):正常人使用高酪胺食物同時(shí)用利奈唑胺時(shí),發(fā)生加壓素樣反應(yīng),需要注意;患者發(fā)生骨髓抑制現(xiàn)象,血小板減少多見,用藥中需要觀察血象.外周神經(jīng)病,周圍神經(jīng)病,乳酸性酸中毒利奈唑胺耐藥性報(bào)道ZAAPS計(jì)劃2002年美國(guó)4名患者出現(xiàn)利奈唑胺耐藥,全世界耐藥率為0.05%耐藥菌為金葡,表葡,屎腸球和草綠色鏈球菌SENTRY計(jì)劃2001年至2002年間美國(guó)0.08%分離株出現(xiàn)利奈唑胺耐藥1999年至2006年間0.03%罕見分離的G+菌中出現(xiàn)耐藥耐藥菌為屎腸球,糞腸球,口腔鏈球菌和表葡美國(guó)LEADER監(jiān)督計(jì)劃2004年利奈唑胺在20878個(gè)分離菌株中的不敏感率為0.14%2005年為0.24%;2006年為0.45%;2007年為0.44%2008年馬德里醫(yī)院ICU耐利奈唑胺MRSA暴發(fā)12名患者分離菌株利奈唑胺MIC>8mg/L1.TsiodrasS,etal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001;358:207-208.2.PillaiSK,etal.LinezolidResistanceinStaphylococcusaureus:CharacterizationandStabilityofResistantPhenotype.JID2002;186:1603-1607.3.PeetersMJ,SarriaJC.Clinicalcharacteristicsoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusinfections.AmJMedSci2005;330(2):102-4.4.RobertsSM,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusintwopediatricpatientsreceivinglow-doselinezolidtherapy.PediatrInfectDisJ2006;25(6):562-4.5.BrauersJ,etal.SurveillanceoflinezolidresistanceinGermany,2001-2002.ClinMicrobiolInfect2005;11(1):39-46.6.WongA,etal.PolyphyleticEmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococciintheUnitedStates.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2010;54(2):742-748.7.EndimianiA,BlackfordM,DasenbrookEC,etal.EmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusafterProlongedTreatmentofCysticFibrosisPatientsinCleveland,Ohio.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011;55(4):1684-16922.8.HentschkeM,etal.EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrain.Infection2008;36(1):85-87.9.GalesAC,etal.Emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusduringtreatmentofpulmonaryinfectioninapatientwithcysticfibrosis.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2006;27:300-302.10.Ikeda-DantsujiY,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusisolatedfrom2006through2008atsixhospitalsinJapan.

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(2010-2011)9株

LRSA2浙江

(2008)18株LRSA

(發(fā)生率達(dá)1%)32007年FDA就利奈唑胺的使用向醫(yī)生發(fā)出警告FDA警告2007年美國(guó)FDA向醫(yī)生發(fā)出警告1治療導(dǎo)管相關(guān)感染的研究表明2利奈唑胺治療首次用藥后84天內(nèi)的死亡率21.5%(78/363)，而對(duì)照組為16.0%(58/363)1.FDAAlert[3/18/2007].2.WilcoxMH,TackKJ,BouzaE,etal.Complicatedskinandskin–structureinfectionsandCatheter–RelatedBloodstreamInfectionsNoninferiorityofLinezolidinPhase3Sutdy.ClinicalInfectiousDisease2009,48:203-212.2011年FDA督促利奈唑胺更新重要的安全警告FDA警告利奈唑胺藥品處方中更新的“注意事項(xiàng)”在使用斯沃的患者中有出現(xiàn)骨髓抑制報(bào)道(包括貧血、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少和血小板減少癥)。在已知病例中，停用斯沃后，血象指標(biāo)可以上升并回復(fù)至治療前的水平。對(duì)使用斯沃的患者應(yīng)每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢查，尤其是用藥超過2周，或以前有過骨髓抑制病史，或合并使用能通過誘導(dǎo)發(fā)生骨髓抑制的其他藥物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治療的患者。對(duì)發(fā)生骨髓抑制或骨髓抑制發(fā)生惡化的患者應(yīng)考慮停用斯沃治療利奈唑胺總體評(píng)價(jià)優(yōu)勢(shì)不足

新藥

研究不全面;

小分子,組織滲透好.

安全性問題;

耐藥菌選擇;

適應(yīng)癥少.萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧適應(yīng)癥對(duì)比適應(yīng)癥萬(wàn)古霉素利奈唑胺替考拉寧皮膚感染肺炎感染性心內(nèi)膜炎？骨髓炎關(guān)節(jié)炎肺膿腫膿胸腹膜炎導(dǎo)管相關(guān)感染？腦膜炎穩(wěn)可信、他格適和斯沃產(chǎn)品說(shuō)明書克必信（達(dá)托霉素）上市會(huì)2010.7.13【適應(yīng)癥】金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染（菌血癥）。

達(dá)托霉素daptomycin利奈唑胺linezolid萬(wàn)古霉素vancomycin類型環(huán)脂肽類惡唑烷酮類

糖肽類抗菌類型殺菌劑Cidalvs.G(+)抑菌劑（腸球菌/葡萄球菌）殺菌劑（葡萄球菌）*作用部位細(xì)胞膜核糖體RNA亞基細(xì)胞壁,細(xì)胞膜，核糖體SABSISASBE?達(dá)托霉素達(dá)托霉素發(fā)展史1983年，EliLilly從玫瑰孢鏈霉菌(Streptomycesroseosporus)發(fā)酵液中提取出達(dá)托霉素。由于骨骼肌毒性，1991年停止臨床試驗(yàn)在禮來(lái)公司的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，給藥1周后受試者發(fā)生了肌肉疼痛，虛弱和肌酸磷酸激酶(CPK)升高等不良反應(yīng)1997年，美國(guó)庫(kù)比司特（Cubist）制藥公司繼續(xù)研發(fā)1999年改變給藥方法進(jìn)入臨床試驗(yàn)2003年在美國(guó)上市徐業(yè)成，苗麗，雷小紅等，達(dá)托霉素治療菌血癥及感染性心內(nèi)膜炎的研究進(jìn)展,國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2007,28(5);219-224王瑋，穆青，從天然產(chǎn)物到藥物——達(dá)托霉素的發(fā)展歷程，國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2009,30(2);59-62達(dá)托霉素與磷脂膜的相互作用被公認(rèn)為是其抑菌機(jī)制的基礎(chǔ)達(dá)托霉素的作用機(jī)制顧覺奮，戴君新，一代抗MRSA抗生素的臨床研究進(jìn)展，AntiInfectPharm，2009，6(4)：223-228王瑋，穆青，從天然產(chǎn)物到藥物——達(dá)托霉素的發(fā)展歷程，國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2009,30(2);59-62達(dá)托霉素萬(wàn)古霉素達(dá)托霉素獲批的適應(yīng)癥：2003-09-15，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了SSTI(MSSA/MRSA)2006年初，歐洲批準(zhǔn)了SSTI(MSSA/MRSA)2006-05-25，F(xiàn)DA治療菌血癥或右側(cè)心內(nèi)膜炎(IE由MSSA/MRSA引起，達(dá)托霉素6mg/kg,iv,30min,qd)王瑋，穆青，從天然產(chǎn)物到藥物——達(dá)托霉素的發(fā)展歷程，國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2009,30(2);59-62達(dá)托霉素的適應(yīng)癥達(dá)托霉素的正確定位國(guó)內(nèi)僅獲得右側(cè)心內(nèi)膜炎（IE）的適應(yīng)癥，因此右心IE時(shí)達(dá)托霉素可作為一線藥物應(yīng)用國(guó)外雖然有SSTI以及IE的適應(yīng)癥，但：由于達(dá)托霉素價(jià)格較高，目前主張對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效或不能耐受SSTI者可將其作為二線藥物應(yīng)用徐業(yè)成，苗麗，雷小紅等，達(dá)托霉素治療菌血癥及感染性心內(nèi)膜炎的研究進(jìn)展國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2007,28(5);219-224甘胺酰環(huán)素替加環(huán)素替加環(huán)素2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市替加環(huán)素的作用機(jī)理甘氨酰環(huán)素類與四環(huán)素類作用機(jī)制相似，與核糖體A位的另一個(gè)區(qū)域直接相互作用。替加環(huán)素屬于新一類抗生素，是已知甘氨酰環(huán)素類抗生素的一個(gè)新類。替加環(huán)素通過抑制肽鏈形成，影響細(xì)菌結(jié)構(gòu)形成及一些功能實(shí)現(xiàn)，從而殺滅細(xì)菌或抑制細(xì)菌繁殖。替加環(huán)素的適應(yīng)癥適應(yīng)癥:適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療：

復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染——弗勞地檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌和S.constellatus）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者。

替加環(huán)素總體評(píng)價(jià)優(yōu)勢(shì)不足

新藥

研究不全面;

抗菌譜廣適應(yīng)癥少；安全性問題;價(jià)格昂貴.主要內(nèi)容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機(jī)理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結(jié)英國(guó)MRSA感染預(yù)防和治療指南推薦GouldFK,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2009;63:849–861.

英國(guó)MRSA感染預(yù)防和治療指南(2008)MRSA引起的肺部感染選用糖肽類抗生素治療[證據(jù)級(jí)別IA]MRSA感染的肺炎選用糖肽類治療萬(wàn)古霉素：MRSA/MRSE感染的首選治療2008HAP亞洲工作組首個(gè)共識(shí)報(bào)告2011IDSAMRSA指南權(quán)威指南一致推薦萬(wàn)古霉素是MRSA/MRSE感染的一線治療1.SongJH,theAsianHAPWorkingGroup.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl2008;36:S83-92.2.LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.ClinicalInfectiousDiseases2011;1-38.2.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.3.《熱病》桑福德抗微生物治療指南.2010-2011.2011

IDSA首選推薦萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎感染推薦藥物成人劑量?jī)和瘎┝孔C據(jù)級(jí)別療程萬(wàn)古霉素15-20mg/kg/劑IV每8-12小時(shí)15mg/kg/劑IV每6小時(shí)AII根據(jù)感染的范圍，7－21天利奈唑胺600mgPO/IVBID可作為替代治療：10mg/kg/劑PO/IV每8小時(shí)不超過600mg/劑AII克林霉素600mgPO/IVTID可作為替代治療：?患者病情穩(wěn)定，沒有菌血癥或血管內(nèi)感染跡象?細(xì)菌對(duì)克林霉素耐藥率低（如＜10%）10-13mg/kg/劑PO/IV每6-8小時(shí)，不超過40mg/kg/dBIIILMethicillin-Resistant

iu

C,

et

al.

Clinical

Practice

Guidelines

by

the

Infectious

Diseases

Society

of

America

for

Treatment

of

Staphylococcus

Aureus

Infections

in

Adults

and

Children.

CID

2011:52the

.社區(qū)獲得性肺炎何時(shí)需要使用萬(wàn)古霉素？嚴(yán)重的社區(qū)獲得性肺炎（CAP），即具有以下情況之一的CAP需要使用萬(wàn)古霉素：

(1)

需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）

(2)

有壞死或空洞浸潤(rùn)

(3)

伴有膿胸抗MRSA治療一定需要有培養(yǎng)證實(shí)嗎？

指南明確指出：在痰和/或血培養(yǎng)結(jié)果得出前，推薦行經(jīng)驗(yàn)性MRSA治療（A-III）對(duì)于伴有膿胸的MRSA肺炎患者，只要用抗生素治療就可以了嗎？

指南明確指出：應(yīng)聯(lián)用抗MRSA治療和引流（A-III）2011

IDSA推薦首選萬(wàn)古霉素治療MRSA菌血癥

及感染性心內(nèi)膜炎推薦藥物成人劑量?jī)和瘎┝刊煶萄a(bǔ)充說(shuō)明菌血癥萬(wàn)古霉素15-20mg/kg/劑IV每8-12h15mg/kg/劑IV每6h非復(fù)雜性菌血癥2周、復(fù)雜性菌血癥4~6周常規(guī)不推薦將慶大霉素(AII)或利福平(AI)加入萬(wàn)古霉素達(dá)托霉素6mg/kg/劑IVQD6-10mg/kg/劑IVQD對(duì)于成人患者，部分專家推薦較高劑量(8-10mg/kgIVQD)給藥(BIII)孕期分級(jí)B感染性心內(nèi)膜炎自體瓣膜感染同菌血癥治療6周感染性心內(nèi)膜炎人工瓣膜感染萬(wàn)古霉素+慶大霉素+利福平15-20mg/kg/劑IV每8-12h15mg/kg/劑IV每6h至少6周與以下兩種藥物聯(lián)合使用慶大霉素1mg/kg/劑IV每8h1mg/kg/劑IV每8h治療2周利福平300mg/kgPO/IV每8h5mg/kg/劑PO/IV每8h至少6周非復(fù)雜性菌血癥治療2周即可，定義為：細(xì)菌血培養(yǎng)陽(yáng)性，以及：排除心內(nèi)膜炎無(wú)植入假體起始處理2

~

4日后續(xù)血培養(yǎng)未見MRSA繁殖起始有效治療72小時(shí)內(nèi)發(fā)熱得到控制沒有感染部位轉(zhuǎn)移的證據(jù)。細(xì)菌血培養(yǎng)陽(yáng)性不符合以上非復(fù)雜性菌血癥的標(biāo)準(zhǔn)非復(fù)雜與復(fù)雜性菌血癥療程的區(qū)別復(fù)雜性菌血癥根據(jù)病情嚴(yán)重程度建議治療4

~

6周，定義為：2011

IDSA對(duì)于MRSA菌血癥與感染性心內(nèi)膜炎中?(1)僅在人工瓣膜心內(nèi)膜炎時(shí)需要聯(lián)合用藥。（萬(wàn)古霉素+慶大霉素+利福平）?(2)對(duì)于菌血癥以及自體瓣膜心內(nèi)膜炎，萬(wàn)古霉素單藥即可，不推薦聯(lián)合利福平.?不推薦聯(lián)合利福平是因?yàn)椋酣C

未縮短療程–

肝臟不良反應(yīng)–

引發(fā)藥物相互作用–

耐藥問題關(guān)于萬(wàn)古霉素聯(lián)合用藥問題：對(duì)于MRSA菌血癥與感染性心內(nèi)膜炎中?

利奈唑胺在有感染性心內(nèi)膜炎或血管內(nèi)感染灶的情況下，不推薦使用。?

對(duì)于菌血癥快速清除或無(wú)血管內(nèi)相關(guān)性感染灶時(shí)可考慮使用（B-III）。利奈唑胺并沒有受到推薦：2011

IDSA對(duì)于MRSA菌血癥與感染性心內(nèi)膜炎中指南明確指出：達(dá)托霉素是作為萬(wàn)古霉素的替代治療達(dá)托霉素以下情況需要引起重視：

–

在深部感染以及左側(cè)心內(nèi)膜炎的患者中出現(xiàn)了治療失敗

–

細(xì)菌敏感性下降的出現(xiàn)部分專家推薦較高劑量，但是否能提高臨床治療成功率和預(yù)防耐藥的發(fā)生仍不確定！盡管兒童患者可用達(dá)托霉素，但有關(guān)兒童患者替代藥物的安全性和有效性資料有限。達(dá)托霉素在國(guó)內(nèi)僅有“伴發(fā)右側(cè)心內(nèi)膜炎的血流感染”唯一適應(yīng)癥超適應(yīng)癥使用會(huì)帶來(lái)安全與療效顧慮！達(dá)托霉素推薦的局限性：菌血癥抗感染治療的同時(shí)還必需注意：?

尋找感染源并行清除或清創(chuàng)(A-II)?

第一時(shí)間(2

~

4天后)評(píng)估細(xì)菌清除情況(A-II)：–

再次進(jìn)行血培養(yǎng)，以評(píng)估抗感染療效以及療程。?

排除心內(nèi)膜炎(A-II)：–

行超聲心動(dòng)圖檢查，以評(píng)估療程及手術(shù)治療的必要性。?

評(píng)估瓣膜置換術(shù)(A-II)2005IDSA皮膚軟組織指南住院患者或已予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療但感染仍加重的患者:治療策略應(yīng)根據(jù)適當(dāng)?shù)母锾m染色、培養(yǎng)和藥敏分析結(jié)果決定StevensDL,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofSkinandSoft-TissueInfections.ClinInfectDis2005;41:1373-1406.藥物IDSA指南上的評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素適合MRSA感染患者，青霉素過敏者利奈唑胺抑菌劑臨床經(jīng)驗(yàn)有限且昂貴可作為二線替代藥2011-2012《熱病》指南的推薦推薦治療方案燒傷創(chuàng)面感染各種皮膚移植物和替代物萬(wàn)古霉素

1.0gIVq12h+阿米卡星*＋哌拉西林蜂窩織炎/丹毒面部，成人萬(wàn)古霉素

1.0IVq12h；如體重>100kg，1.5gIVq12h糖尿病和丹毒(重癥)萬(wàn)古霉素

1.0IVq12h+碳?xì)涿赶╊愄悄虿∽憔植繌V泛炎癥并全身毒性癥狀萬(wàn)古霉素1gIVq12h＋β內(nèi)酰胺/酶抑制劑或＋碳?xì)涿赶╊?

傷口感染四肢/外傷后發(fā)熱，伴全身性感染的住院患者萬(wàn)古霉素1.0gIVq12h＋β內(nèi)酰胺/酶抑制劑或碳?xì)涿赶╊愂中g(shù)后(不涉及消化道以及女性生殖道的外科手術(shù))伴全身性感染(重度)萬(wàn)古霉素1.0gIVq12h；如體重>100kg，1.5gIVq12h手術(shù)后－涉及消化道(包括口、咽和食管)或女性生殖道的手術(shù)－發(fā)熱，中性粒細(xì)胞升高(重癥)萬(wàn)古霉素1.0gIVq12h＋哌拉西林/他唑巴坦(或三代頭孢＋甲硝唑)或＋碳?xì)涿赶╊惏l(fā)熱患者－涂片發(fā)現(xiàn)成堆的革蘭陽(yáng)性菌萬(wàn)古霉素1.0gIVq12h葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征萬(wàn)古霉素1.0gIVq12h(兒童40-60mg/(kg.d)分次q6h)桑福德抗微生物治療指南新譯第39版.中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社P14,50-52.利奈唑胺可作為備選方案主要內(nèi)容一、MRS的發(fā)現(xiàn)史及現(xiàn)狀二、MRSA的耐藥機(jī)理三、常用的抗MRS藥物分析四、MRS感染的治療選擇五、小結(jié)小結(jié)MRSA感染發(fā)生率越來(lái)越高，是臨床中不可忽視的感染耐藥菌越來(lái)越多，藥物的研發(fā)進(jìn)度相對(duì)較緩慢，對(duì)于治療MRSA感染的藥物選擇并不多萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用50多年，一直被認(rèn)為是治療MRSA感染的一線用藥，2011年最新的IDSA指南中也是推薦萬(wàn)古作為治療MRS感染的首選謝謝關(guān)注?。?！謝謝您的關(guān)注！謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH一本萬(wàn)利工程1、背景驅(qū)動(dòng)2、盈利策略3、選菜試菜4、價(jià)值創(chuàng)造5、完美呈現(xiàn)6、成功面試7、持續(xù)改造（一）、一本萬(wàn)利工程的背景驅(qū)動(dòng)

1、什么是一本萬(wàn)利

2、餐飲時(shí)代的變遷菜單經(jīng)驗(yàn)的指導(dǎo)方針運(yùn)營(yíng)市場(chǎng)定位的體現(xiàn)經(jīng)營(yíng)水平的體現(xiàn)體現(xiàn)餐廳的特色與水準(zhǔn)溝通的工具餐廳對(duì)顧客的承諾菜單承諾的六大表現(xiàn)1、名字的承諾2、質(zhì)量的承諾3、價(jià)格的承諾4、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的承諾5、外文翻譯的準(zhǔn)確6、保證供應(yīng)的承諾

1、顧客滿意度餐廳價(jià)值、價(jià)格、合理感、愉快感、安心感、美味感、便利感、滿足感、有價(jià)值感、喜悅感、特別感2-2、初期投資餐廳面積、保證金、設(shè)備投資、店鋪裝潢、器具用品投資、制服選定、菜單制作2-1、開業(yè)準(zhǔn)備廚具、供應(yīng)商選定、設(shè)計(jì)、用品選定、餐廳配置、員工訓(xùn)練、餐廳氣氛、促銷方式3、經(jīng)營(yíng)數(shù)據(jù)營(yíng)業(yè)額、客流量、成本率、人均消費(fèi)、顧客回頭率、出品速度、人事費(fèi)用菜單內(nèi)容決定決定相關(guān)相關(guān)決定決定決定決定以菜單為導(dǎo)向的硬件投資

1、餐廳的裝修風(fēng)格2、硬件設(shè)施服務(wù)操作3、餐廳動(dòng)線4、餐具與家俬5、廚房布局6、廚房設(shè)備菜單設(shè)計(jì)正果1、能誘導(dǎo)顧客購(gòu)買你想讓他買的餐點(diǎn)2、能迅速傳達(dá)餐廳要表達(dá)的東西3、雙贏：顧客喜歡、餐廳好賣餐廳時(shí)代的變遷食物時(shí)代硬體時(shí)代軟體時(shí)代心體時(shí)代食物食品饑食飽食品質(zhì)挑食品味品食品德懼食體驗(yàn)人們正在追尋更多的感受，更多的意義更多的體驗(yàn)，更多的幸福（二）盈利策略1、組建工程團(tuán)隊(duì)2、確定核心價(jià)值3、確定盈利目標(biāo)4、確定客單價(jià)5、設(shè)計(jì)盈利策略6、確定核心產(chǎn)品誰(shuí)來(lái)設(shè)計(jì)菜單？產(chǎn)品=做得出來(lái)的物品商品=賣得出去的物品商家=產(chǎn)品具備商品附加值物（什么產(chǎn)品）+事（滿足顧客何種需求）從物到事從食物到餐飲從吃什么到為什么吃產(chǎn)品本身決定一本，產(chǎn)品附加值決定萬(wàn)利從生理到心理從物質(zhì)到精神從概念到五覺體驗(yàn)創(chuàng)造產(chǎn)品的五覺附加值體驗(yàn)何來(lái)

一家企業(yè)以服務(wù)為舞臺(tái)以商品為道具，讓消費(fèi)者完全投入的時(shí)候，體驗(yàn)就出現(xiàn)了PART01物=你的企業(yè)賣什么產(chǎn)品+事=能滿足顧客何種需求？確定核心價(jià)值理念核心價(jià)值理念1、賣什么樣的菜2、賣什么樣的氛圍？3、如何接待顧客？賣給誰(shuí)？賣什么事？賣什么價(jià)？企業(yè)目標(biāo)的設(shè)定1、理論導(dǎo)向的目標(biāo)設(shè)定2、預(yù)算3、制定利潤(rùn)目標(biāo)費(fèi)用營(yíng)業(yè)額虧損區(qū)利潤(rùn)區(qū)臨界點(diǎn)變動(dòng)費(fèi)用總費(fèi)用營(yíng)業(yè)額曲線費(fèi)用線X型損益圖利潤(rùn)導(dǎo)向的目標(biāo)設(shè)定確定目標(biāo)設(shè)定營(yíng)業(yè)收入=固定成本+目標(biāo)利潤(rùn)1-變動(dòng)成本率-營(yíng)業(yè)稅率例：A餐廳每月固定成本40萬(wàn)，變動(dòng)成本50%，營(yíng)業(yè)稅率5.5%，目標(biāo)利率每月8萬(wàn)，問A餐廳的月營(yíng)業(yè)收入：月營(yíng)收入=（40+8）÷（1-50%-5.5%）=48÷0.445=108萬(wàn)測(cè)算損益平衡點(diǎn)保本線=固定成本1-變動(dòng)成本率-營(yíng)業(yè)稅率例：A餐廳保本線=40÷（1-50%-5.5%）

=40÷0.445

=90萬(wàn)定價(jià)的三重意義2、向競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手發(fā)出的信息和信號(hào)1、是利潤(rùn)最大化和最重要的決定因素3、價(jià)格本事是價(jià)值的體現(xiàn)定價(jià)由此開始1、評(píng)估產(chǎn)品、服務(wù)的質(zhì)量2、尋求顧客價(jià)值與平衡點(diǎn)3、以價(jià)值定義市場(chǎng)確定客單價(jià)盈利占比策略

占比策略內(nèi)部策略銷售占比占比策略內(nèi)部策略10%40%10%20%20%（三）、選菜試菜1、ABC產(chǎn)品分析2、產(chǎn)品的確定（食材、口味、烹調(diào)、餐飲）3、成本的確定ABC分析策略毛利率營(yíng)業(yè)額CBACABBACCCAA營(yíng)業(yè)額C毛利A優(yōu)化、提升增加銷售雙A雙贏ABC顧客商品漲價(jià)保留虧本商品刪營(yíng)業(yè)額A毛利C顧客超額、成本過高有意義的保留無(wú)意義的刪除雙C雙輸菜單內(nèi)容選擇的標(biāo)準(zhǔn)因素成本設(shè)備廚師技術(shù)操作空間菜系風(fēng)格吻合度品