足細胞病與糖尿病腎病課件

關于足細胞病與糖尿病腎病第1頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三2010年的主題是：“降低糖尿病腎病，減少尿毒癥，規(guī)范血液凈化治療”。

每年3月份的第二個星期四是世界腎臟病日

第2頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三一、糖尿病腎病流行病學。

1、糖尿病腎病(DKD)是糖尿病全身性微血管病變之一，其中因DKD導致的尿毒癥死亡約占糖尿病病人的27％一31％。2、新診斷的糖尿病患者每年有2％

進展到微量白蛋白尿階段，出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿是早期糖尿病腎病的標志。

第3頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三既往研究認為，DN的主要病理特征是腎小球細胞外基質堆積、系膜擴張、基底膜增厚、腎小球硬化及腎間質纖維化。第4頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三近來研究發(fā)現(xiàn)，足細胞在保持腎小球濾過屏障的完整性及預防蛋白尿的產(chǎn)生中具有重要作用，足細胞損傷可影響糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展和預后。第5頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三足細胞病與糖尿病腎病一、糖尿病腎病足細胞損傷的病理改變二、足細胞損傷的發(fā)病機制第6頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三糖尿病腎病足細胞損傷的病理改變

DN足細胞損傷的病理改變相當復雜，足細胞損傷與蛋白尿的發(fā)生是互為因果、相互影響的關系。，腎小球體積增大，足細胞及胞核體積增大，密度減小，這種改變在糖尿病病程較長，但此階段足細胞數(shù)目無明顯變化，尿白蛋白排泄正常。糖尿病早期第7頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三由于糖尿病患者代謝紊亂、血流動力學異常等可引起足細胞損傷。隨著DN微量白蛋白尿的出現(xiàn)，足細胞數(shù)目開始減少，殘留足細胞為覆蓋面積增大的GBM而代償性肥大、足突增寬，進而使腎小球濾過屏障通透性增加，導致大量蛋白尿發(fā)生。又反過來加重足細胞損傷。所以足細胞的損傷和蛋白尿的發(fā)生是互為因果的關系。糖尿病中后期大量蛋白尿足細胞損傷?+??+?微量蛋白尿漸進性第8頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三DN早期足細胞數(shù)目并不減少，并隨病變加重而加重，隨著數(shù)目與密度均逐步減少，足細胞病變不僅導致大量蛋白尿發(fā)生，而且與K—W結節(jié)形成、腎小球硬化和腎功能損傷有關。第9頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三足細胞損傷的發(fā)病機制

1、足細胞的結構和功能；2、高血糖與足細胞損傷；3、血流動力學異常與足細胞;4、氧化應激與足細胞;第10頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三1、足細胞的結構和功能足細胞是一種終末分化上皮細胞，具有穩(wěn)定的表型，一旦損傷即不可修復，包括結構和功能不同的三個部分：細胞體、主突和足突。第11頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三足細胞位于腎小球基底膜外側，是腎小球濾過的最后一道屏障；相鄰足細胞的足突之間的橋接結構稱之為裂孔隔膜(slitdiaphragms，SD)。第12頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三SD是由各種蛋白質構成，包括nephrin、podocin等和相關的細胞內蛋白如CD2AP(CD一2相關蛋白)，裂孔隔膜和相關蛋白及足突組成了防止蛋白尿濾過的重要分子屏障；足細胞內含有大量微管微絲，構成肌動蛋白細胞骨架，維持著足細胞的動態(tài)和靜態(tài)結構。第13頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三足細胞是分化成熟的細胞，增生能力有限，當受到損傷時，會發(fā)生一系列的表型改變，繼而是細胞脫失，血管壁塌陷，系膜細胞增生，細胞外基質積累，最終導致腎小球硬化。第14頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三足細胞的特殊結構決定了其特殊的功能：(1)蛋白濾過的分子屏障；(2)蛋白濾過的電荷屏障；(3)抵抗腎小球內壓力；(4)維持腎小球細血管袢的空間結構；(5)合成維持腎小球基底膜的完整的成分；(6)合成分泌血管內皮生長因子，維持腎小球內皮細胞的功能完整性。

第15頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三

研究發(fā)現(xiàn)，腎小球臟層上皮細胞即足細胞在糖尿病腎病蛋白尿的產(chǎn)生及發(fā)展過程起重要作用。血流動力學改變高糖代謝氧化應激2、足細胞損傷因素足細胞損傷第16頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三1、葡萄糖與足細胞損傷、足細胞凋亡／損傷足細胞是糖尿病作用的目標，血糖水平升高在足細胞損傷／死亡中發(fā)揮關鍵作用，是通過許多不同的機制引起，如晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的形成和活性氧(ROS)的產(chǎn)生，沉積在足細胞中，導致足細胞凋亡。第17頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三AGE產(chǎn)物與細胞表面受體(RAGE)相連，此類受體通常在足細胞和腎小球內皮細胞低表達,糖尿病時,特別是在足細胞，它們的表達增加。AGE產(chǎn)物與這些受體的相互作用誘導足細胞凋亡。第18頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三、葡萄糖通過激活腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)間接影響足細胞的生物學功能。RAS激活導致血管緊張素Ⅱ／(AngⅡ)水平增加第19頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三血管緊張素Ⅱ對足細胞的負性影響：1、血管緊張素Ⅱ誘導激活轉化生長因子NADPH氧化酶(主要增加ROS的產(chǎn)生)從而導致足細胞凋亡2、血管緊張素Ⅱ通過調節(jié)腎小球毛細血管選擇通透性來減少足細胞上SD蛋白的聚積及重新分布，破壞足細胞及足突的功能和結構完整性。3、血管緊張素II同時可對足細胞源性血管內皮生長因子和nephrin的表達抑制，造成足突損傷形成蛋白尿。第20頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三、足細胞自腎小球基底膜剝脫高血糖可抑制糖尿病(DM)患者整合素的表達，并隨病程的延長抑制作用加強,從而足細胞自動剝脫。第21頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三DN早期就存在高灌注、高跨膜壓、高濾過等血流動力學改變，這些改變引起腎單位代償性肥大增生。2、血流動力學異常與足細胞第22頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三足細胞以及足突對全身及腎小球內壓力特別敏感。腎小球高灌注直接造成了足細胞機械性損傷并使大分子蛋白從GBM漏出，足細胞因吸收大量蛋白分子，出現(xiàn)溶酶體超負荷降解，溶酶體酶溢出至細胞漿，導致足細胞損傷、數(shù)目減少。第23頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三3、氧化應激與足細胞氧化應激是指機體在各種有害刺激時體內高活性分子如ROS和活性氮簇的產(chǎn)生過多，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，導致組織損傷。第24頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三綜上所述，足細胞的損傷是DN發(fā)生、發(fā)展的重要因素。而檢測尿液中足細胞的出現(xiàn)是早期診斷DN腎病最有效的方法之一。第25頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三足細胞表面覆蓋一層富含唾液酸的糖蛋白，稱為podoca-lyxin，它是最為特異的足細胞標志蛋白（PCX）。大量文獻通過對糖尿病患者尿液PCX的檢測，說明PCX在糖尿病患者早期腎損害診斷中的有重要價值。第26頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三足細胞損傷的治療1、ACEI/ARB可以通過阻斷RAS系統(tǒng)發(fā)揮降低腎小球灌注壓，減少nephrin表達下降、減緩足細胞脫落和腎小球肥大的藥理學效應。2、他汀類抑制蛋白尿和血肌酐的升高，緩解了nephrin和podocalyxin表達的減少、足細胞的消失或減少的損害。第27頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三3、抗氧化制劑可以抑制足細胞的凋亡，降低足細胞的減少、尿白蛋白排泄率和系膜基質的擴張。4、噻唑烷二酮類匹格列酮可以提高損傷的足細胞PPAR-ymRNA及其活性：并且也能顯著的減少了氨基核苷嘌呤霉素引起的足細胞的凋亡、壞死和恢復足細胞的分化能力第28頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三5、血管形成抑制劑抗血管形成的血管他汀肽在DN動物模型的早期階段可以抑制腎小球的肥大，減少nephrinmRNA表達下降。6、糖皮質激素減少氨基核苷嘌呤霉素引起足細胞死亡，同時增加足細胞的活力；并促進了抗凋亡Bcl—xL蛋白的表達。第29頁，講稿共33頁，2023年5月2日，星期三

可能的治療新靶點1、雌激素受體可通過上調雌激素B受體表達，控制足細胞信號途徑。2、p38MAPK(促分裂素原活化蛋白激酶)可通過作用于熱休克蛋白，穩(wěn)定肌動蛋白，維持足細胞形態(tài)3、胰島素可通過GLUT1(葡萄糖轉運載體)和GLUT4蛋白作用于足細胞骨架蛋白發(fā)揮作用。從缺乏nephrin的腎小球上分離出來的足細胞對胰島素無反應，其攝取葡萄糖的能力也較野生型足細胞大大降低，并推測改善