藥物不良反應(yīng)檢測(cè)與藥物警戒

關(guān)于藥物不良反應(yīng)檢測(cè)與藥物警戒第1頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品

Drug

用于預(yù)防、診斷、治療疾病的特殊商品，是人們防病治病，調(diào)節(jié)生理功能、提高健康水平的重要武器。藥品是一把雙刃劍治療作用不良反應(yīng)第2頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)的定義和分類

藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction,ADR)

WHO：為了預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)人體的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現(xiàn)的非期望的有害反應(yīng)。我國(guó)：質(zhì)量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。

藥物過量藥物濫用不依從用藥用藥差錯(cuò)假劣藥不包括：第3頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)指藥物使用期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。包括：ADR藥物過量/用藥差錯(cuò)藥物濫用不依從用藥假劣藥第4頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)與事件的關(guān)系——————————————————————————

藥品不良事件藥品不良反應(yīng)

ADEADR—————————————————————————

因果關(guān)系：未必一定有肯定有

原因：不限定于藥品僅限定于藥品

樣本量：近期、突發(fā)、群體遷延、散發(fā)、個(gè)體

性質(zhì)：假劣藥、超適應(yīng)征、超劑量、療程潛在的、正常的

影響：極大較小

責(zé)任：有無

可預(yù)知性：可預(yù)警可防范——————————————————————————第5頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥源性疾病藥源性疾?。╠ruginduceddisease,DID）是指人們?cè)趹?yīng)用藥物預(yù)防、治療和診斷疾病時(shí)，因藥物的原因而導(dǎo)致機(jī)體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，產(chǎn)生各種體征和臨床癥狀的疾病。第6頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三ADR與藥源性疾病的關(guān)系

特性

ADR藥源性疾病反應(yīng)程度可輕可重均較重持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)可短均較長(zhǎng)發(fā)生條件 正常劑量/用法正常/超量/誤服/錯(cuò)用藥源性疾病和藥品不良反應(yīng)，難以劃分。抽象地說，前者是后者一定條件下形成的“終產(chǎn)物”。一般說來，ADR出現(xiàn)較快，消退也快第7頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥源性疾病的分類1.按照病因?qū)W分與劑量相關(guān)的藥源性疾病與劑量不相關(guān)的藥源性疾病2.按照病理學(xué)分功能性藥源性疾病器質(zhì)性藥源性疾病

第8頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三新的藥品不良反應(yīng)：（Newadversedrugreactions）

是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。即說明書是判斷某不良反應(yīng)是否為新的藥品不良反應(yīng)的唯一依據(jù)。第9頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件：

（SeriousAdverseEvent，SAE）

是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：

引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。第10頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品群體不良反應(yīng)/事件是指同一藥品在使用過程中，在相對(duì)集中的時(shí)間、區(qū)域內(nèi)，對(duì)一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或者威脅，需要予以緊急處置的事件。同一藥品：是指同一生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品名稱、同一劑型、同一規(guī)格的藥品。

第11頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率

國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率:>10%：十分常見(verycommon)

≧1%,<10%：常見(common,frequent)≧0.1%,<1%：偶見(uncommon,infrequent)≧0.01%,<0.1%：罕見(rare)<0.01%：十分罕見(veryrare)第12頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三ADE/ADR發(fā)生時(shí)間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時(shí)間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時(shí)；占86.5%潛伏性:1天－數(shù)周；占3.5%第13頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)的特點(diǎn)普遍性：是“藥”三分毒，中藥也不例外。特異性：因藥而異、因人而異。滯后性：上市前臨床試驗(yàn)研究受多種因素限制，如人數(shù)、病種、病情、時(shí)間等。長(zhǎng)期性：罕見反應(yīng)發(fā)生率低，需時(shí)間長(zhǎng)。可塑性：壞事可變成好事。老藥新用、創(chuàng)制新藥。如西地那非（萬艾可、偉哥）?？煽匦裕和ㄟ^監(jiān)管、宣傳，減少ADR發(fā)生。第14頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、ADR的傳統(tǒng)(ABC法）分類

ADR分類

A型(Augmented)B型(Bizarre)C型(Chronic)第15頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三A型(Augmented)：是藥理作用過強(qiáng)所致

通常是劑量相關(guān)的，并可以預(yù)知

發(fā)生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，首劑效應(yīng)，繼發(fā)反應(yīng)，停藥綜合征等例如：普萘洛爾和心臟傳導(dǎo)阻滯；抗膽堿能類和口干第16頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三B型(Bizarre)：與常規(guī)的藥理作用無關(guān)與劑量不相關(guān)，不可預(yù)知包括變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)等例如：氯霉素和再生障礙性貧血第17頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三A型不良反應(yīng)和B型不良反應(yīng)特點(diǎn)比較第18頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三C型(Chronic):A型、B型之外的反應(yīng)

與長(zhǎng)期用藥相關(guān)涉及劑量蓄積例如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性第19頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三副作用 sideeffect毒性作用 toxiceffect后遺效應(yīng) residualeffect依賴性 dependence特異質(zhì)反應(yīng) idiosyncraticreaction變態(tài)反應(yīng) allergicreaction致癌作用 carcinogenesis致畸作用 teratogenesis致突作用 mutagenesis2、根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類第20頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.副反應(yīng)(sidereaction/sideeffect)

治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的輕度不適反應(yīng)。2.毒性反應(yīng)(toxicreaction)

由于病人的個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害。如氨基糖苷類抗生素具有的耳毒性。3.后遺效應(yīng)(residualeffect)

停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)所殘存的藥理效應(yīng)。4.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)

即過敏反應(yīng)，發(fā)生與劑量無關(guān)。第21頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三5.藥物依賴性（dependence）反復(fù)地(周期性或連續(xù)性)用藥所引起的人體心理上或生理上或兼有兩者的對(duì)藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫性的要連續(xù)或定期用藥的行為和其它反應(yīng)。6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

個(gè)別病人出現(xiàn)的不可預(yù)料的反應(yīng),屬遺傳性異常，基因缺陷性反應(yīng)。第22頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三7.致癌作用(carcinogenesis)人類惡性腫瘤80-85%為化學(xué)物質(zhì)所致。

8.致畸作用(teratogenesis)指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。9.致突變(mutagenesis)指引起遺傳物質(zhì)(DNA)的損傷性變化。第23頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三

FDA關(guān)于藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分類第24頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三所有的性激素及相關(guān)的藥物都屬于X類，只有黃體酮屬于D類。妊娠期無特殊需要不應(yīng)使用。一部分降脂藥屬于X類

氟伐他汀等。影響代謝的藥物甲氨蝶呤等。X類第25頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗腫瘤藥中除抗代謝的抗癌藥屬于X類外，其余都屬于D類。氨基糖苷類及四環(huán)素類屬于D類抗生素。D類第26頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、基于機(jī)制的ADR分類（新的分類方法）

A類(augmented)反應(yīng)：擴(kuò)大的藥物反應(yīng)可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來預(yù)知，停藥或劑量減少時(shí)則可部分或完全改善。第27頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三B類(bugs)反應(yīng)：由促進(jìn)某些微生物生長(zhǎng)引起的不良反應(yīng)在藥理學(xué)上是可預(yù)測(cè)的，其直接的和主要的藥理作用是針對(duì)微生物體，如含糖藥物引起的齲齒；抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過度生長(zhǎng)(藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬于B類反應(yīng))第28頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三C類(chemical)反應(yīng)：化學(xué)反應(yīng)藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)引起，以化學(xué)刺激為基本形式。反應(yīng)的嚴(yán)重程度與起因藥物的濃度有關(guān)(不是劑量)；典型的反應(yīng)：外滲物反應(yīng)、靜脈炎、注射部位疼痛、接觸性皮炎。這些反應(yīng)不是藥理學(xué)可預(yù)知的，但了解起因藥物的化學(xué)特性是可以預(yù)測(cè)的。

第29頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三D類(delivery)反應(yīng)：給藥反應(yīng)特定的給藥方式引起，不依賴于制劑成份的化學(xué)或藥理性質(zhì)給藥方式不同，反應(yīng)特性也不同，改變給藥方式，不良反應(yīng)即可停止發(fā)生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸入劑后的咳嗽等第30頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三E類(exit)反應(yīng)：撤藥反應(yīng)具有依賴性藥物停藥時(shí)發(fā)生的戒斷綜合征反跳現(xiàn)象常見的可引起撤藥反應(yīng)的藥物有阿片類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥和可樂定、尼古丁等第31頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三F類(familial)反應(yīng)：家族性反應(yīng)

特異質(zhì)反應(yīng)家族性遺傳因子決定的代謝障礙，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、鐮狀細(xì)胞性貧血等

第32頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三G類(genotoxicity)反應(yīng)：基因毒性反應(yīng)

許多藥物能引起人類的基因損傷,致畸、致癌致突變H類(hypersensitivity)反應(yīng)：過敏反應(yīng)

不是藥理學(xué)上可預(yù)測(cè)的也不是劑量相關(guān)的，減少劑量通常不會(huì)改善癥狀，必須停藥U類(unclassified)反應(yīng)：未分類反應(yīng)

為機(jī)制不明的反應(yīng)，如藥源性味覺障礙、辛伐他汀的肌肉不良反應(yīng)，氣體全麻藥物的惡心嘔吐等第33頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）藥物方面的原因1）藥理作用:選擇性低引起的，如阿托品2）藥物的雜質(zhì)：藥物生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì)，如膠囊的染料常會(huì)引起固定性皮疹。青霉素過敏反應(yīng)是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)引起的。藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因第34頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三3）藥物的制劑工藝：同一組成的藥物，可因廠家不同，制劑技術(shù)差別，而影響其不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，加入的穩(wěn)定劑、著色劑等可能誘發(fā)不良反應(yīng)。4）藥物的劑量,劑型和給藥途徑：不同劑型的同一藥物，由于生產(chǎn)工藝和給藥途徑的不同，生物利用度有所不同。5）藥物的相互作用：用藥的品種越多，不良反應(yīng)發(fā)生的可能性越大第35頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床合并用藥占>82.1%其中2~4種藥物合用者為最多，個(gè)別用到6種以上合并用藥發(fā)生ADRs明顯高于單獨(dú)用藥(4.6:1)5種藥物并用時(shí)，ADRs發(fā)生率為4.2%6~10種藥物并用時(shí)，ADRs發(fā)生率7.4%20種藥物并用時(shí)，ADRs發(fā)生率為40%不良反應(yīng)的合并用藥分布第36頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）機(jī)體方面的原因1）種族和民族：代謝酶的多態(tài)性2）性別：在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房發(fā)育；氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥，女性比男性高3倍3）年齡：老年人、嬰幼兒等4）個(gè)體差異：遺傳異常第37頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三男性47.3%，女性52.7%15歲以下14.3%；16~30歲11.6%31~45歲18.8%；46~60歲20.5%61歲以上34.8%除61歲以上組外，各年齡段均為女性略高于男性不良反應(yīng)的性別、年齡分布

第38頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三5）病理狀態(tài)：腹瀉時(shí)，口服藥的吸收差，作用??；便秘者，口服藥物在消化道內(nèi)停留的時(shí)間長(zhǎng)，吸收量多，容易引起不良反應(yīng)肝腎功能減退時(shí)，顯著延長(zhǎng)或加強(qiáng)許多藥物的作用，甚至引起中毒患腦膜炎或腦血管疾病時(shí)，容易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有中耳炎病史的，小劑量的氨基糖苷類抗生素即可引起的聽神經(jīng)損害患慢性氣喘病的患者中，對(duì)阿司匹林的過敏反應(yīng)發(fā)生率達(dá)28%第39頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三（三）其他

生產(chǎn)生活環(huán)境：直接影響人體的生理功能，也可影響藥物的體內(nèi)過程或與藥物發(fā)生相互作用。飲食：富含脂肪的食物促進(jìn)脂溶性藥物的吸收；富含酪胺類食物增強(qiáng)兒茶酚胺類藥的作用等。生活習(xí)慣：飲酒、吸煙等也影響藥物的作用。上市前臨床試驗(yàn)的局限性：觀察對(duì)象樣本量有限、觀察時(shí)間短、病種單一、多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童第40頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)/藥源性疾病的處理停用致病藥物排除致病藥物拮抗致病藥物調(diào)整治療方案對(duì)癥治療

第41頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥源性耳聾我國(guó)有5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關(guān)氨基糖苷類抗生素是致耳聾的主要藥物“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾

藥品不良反應(yīng)/事件的危害第42頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三震驚世界的化學(xué)藥物中毒

“反應(yīng)停(thalidomide)事件”震驚世界的化學(xué)藥物中毒:反應(yīng)停(thalidomide)事件1957年德國(guó)研制專利藥沙利度胺，商品名稱“反應(yīng)?！?，作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠初期的惡心、嘔吐等，以非處方藥銷售，先后有20多個(gè)國(guó)家應(yīng)用。但以后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒。第43頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三本世紀(jì)國(guó)外發(fā)生的重大藥害事件年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890

歐美亞甘汞通便、驅(qū)蟲、汞中毒死亡兒童～1950制牙粉>585人1900歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質(zhì)沉著癥～1949>100人1930各國(guó)醋酸鉈頭癬鉈中毒半數(shù)用藥者～1960死亡(>1萬人)1922各國(guó)氨基比林退熱、止痛粒細(xì)胞缺乏死亡>2082人～19701940各國(guó)硫代硫酸風(fēng)濕病、哮喘肝、腎、骨髓約1/3用藥者～金鈉損害1935歐美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝腎損害358人中毒

(含甘二醇)107人死亡1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病>2000人 死亡500人第44頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1954法二磺二疥、粉刺神經(jīng)毒性、中毒270人乙基錫腦炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂癥白內(nèi)障、陽(yáng)痿、>1000人，脫發(fā)占1％1956歐南美反應(yīng)停妊娠反應(yīng)海豹樣畸胎>1萬人～1961日本死亡5000人1967歐氨苯減肥肺動(dòng)脈高壓70％用藥者唑啉1960英美澳異丙腎止喘心率失常、死亡3500人氣霧劑心衰1963日本氯碘喹啉腸炎脊髓病變、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎陰道腺癌(女)>300人～19721968美心得寧抗心率失常眼、粘膜損害>2257人～1979共計(jì)16種死亡2.2萬人1890～1980

傷殘1.1萬人

第45頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三近年的藥品不良反應(yīng)/事件2000年苯丙醇胺（PPA）召回事件2001年西伐他?。ò菟雇ぃ┦录?001年馬兜鈴酸（關(guān)木通）事件用木通代替關(guān)木通2004年羅非昔布（萬絡(luò)）事件2006年魚醒草注射液致過敏性休克死亡事件2006年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡11人）滅菌溫度不達(dá)標(biāo)2006年亮菌甲素注射液（齊二藥）事件（死亡13人）二甘醇（代替丙二醇）→草酸→腎衰2010年上海阿瓦斯汀事件→眼內(nèi)炎假藥第46頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三根據(jù)WHO調(diào)查發(fā)現(xiàn)，各國(guó)住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5％發(fā)生嚴(yán)重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數(shù)的3.6%-25%。美國(guó)每年住院病人發(fā)生的嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；藥源性死亡高居美國(guó)人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病。我國(guó)是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬住院病人發(fā)生ADR，其中嚴(yán)重的ADR可達(dá)25～50萬件，約有20萬人死于ADR。遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過傳染病的死亡人數(shù)。每年因藥物不良反應(yīng)住院的人數(shù)為250萬，其中有1/5為嚴(yán)重反應(yīng)（輕者致殘，重者致死）。急癥患者中約有1％~4％是由于用藥不當(dāng)所致。第47頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三

全球人口主要死因分析全球人口非正常死因排序和人數(shù)———————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(shù)(萬人次)———————————————————————————————1藥品不良反應(yīng)和不良事件201.02工傷110.03自殺101.0

4道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰(zhàn)爭(zhēng)50.27艾滋病31.28職業(yè)事故21.0——————————————————————————————第48頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三

另?yè)?jù)中國(guó)新華社2005年數(shù)據(jù)顯示：全國(guó)因交通事故死亡10.7萬人，工傷事故死亡2.97萬人,包括礦井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由藥品不良反應(yīng)和事件所致死近50萬人,是上述諸多因素的4倍

誰是最大的殺手？？？藥品安全性問題成為首慮！第49頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)

ADR的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制過程第50頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)的報(bào)告和監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過程

盡早發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)研究藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系和誘發(fā)因素采取必要的預(yù)防措施，保障人民用藥安全,維護(hù)人民身體健康達(dá)到藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的目的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理

為了盡可能的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，并在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后最大限度的減少損失

第51頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三

通過藥品安全性監(jiān)測(cè)，在不同環(huán)境（不同狀況、不同事件、不同社會(huì)、經(jīng)濟(jì)背景、不同藥品）對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益的綜合評(píng)價(jià)，采取適宜的策略與方法，將藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)降至最低的一個(gè)管理過程。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理第52頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三上市后安全性監(jiān)測(cè)（四期臨床）開發(fā)研究研發(fā)前研發(fā)產(chǎn)品線(0期)早期臨床試驗(yàn)(I/II期)產(chǎn)品注冊(cè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)(II/III期)批準(zhǔn)上市藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于始終藥學(xué)結(jié)構(gòu)篩選；毒理學(xué)研究；臨床前研究；制劑的穩(wěn)定性研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定；上市后監(jiān)測(cè)第53頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三

美國(guó)1906年《純凈食品藥品法》

針對(duì)假冒偽劣藥品、食品等，要求藥物純凈無污染，并未對(duì)上市后藥品的有效性和安全性作進(jìn)一步要求。美國(guó)1938年《食品、藥品、化妝品法》規(guī)定上市前必須進(jìn)行毒性試驗(yàn)，提高了上市前的審批標(biāo)準(zhǔn)。藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)的起源第54頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三美國(guó)1954年、英國(guó)1964年、瑞典1965年、法國(guó)1973年、日本1967年建立ADR報(bào)告制度，較早建立ADR報(bào)告制度的還有澳大利亞、加拿大、荷蘭、新西蘭、德國(guó)等國(guó)家。例如：美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)建立了針對(duì)某些藥物的重癥血液病報(bào)告制度，英國(guó)藥品安全委員會(huì)的黃卡制度（自愿報(bào)告制度）。藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)的起源第55頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三“反應(yīng)停事件”后，各國(guó)政府開始對(duì)藥品安全性高度重視，ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度在各國(guó)相繼建立。此事件可以被視為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)史上的分水嶺，由此藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)跨出了其歷史性的一步。WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)計(jì)劃-烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心（UMC）：于1968年正式成立，只有10個(gè)成員國(guó)。2003年發(fā)展為84個(gè)成員國(guó)，中國(guó)于1998年參加該國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)計(jì)劃，實(shí)行資源共享。第56頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)的發(fā)展歷史我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作始于80年代?！端幤范靖狈磻?yīng)報(bào)告制度》，后改為《藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度》上世紀(jì)八十年代末九十年代初，衛(wèi)生部藥政局和醫(yī)政司先后在北京、上海等地區(qū)共十四個(gè)醫(yī)療單位進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作試點(diǎn)1989年，衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心成立1998年3月，加入WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織1999年，衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心并入國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，改為國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心1999年11月，法規(guī)依據(jù)的頒布——《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》第57頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度建立2001年12月1日開始實(shí)施新修訂的《藥品管理法》第71條明確提出“國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度”2003年8月18日，《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》正式面向社會(huì)公開發(fā)布2003年11月，在5個(gè)地區(qū)測(cè)試成功的基礎(chǔ)上，國(guó)家藥品不良反應(yīng)遠(yuǎn)程信息網(wǎng)絡(luò)開通，目前正在部分地區(qū)開展試運(yùn)行2004年3月4日，修訂后的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》正式頒布實(shí)施第58頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)體系國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)省（區(qū)、市）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)設(shè)區(qū)的市級(jí)及縣級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)第59頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品不良反應(yīng)報(bào)告程序個(gè)例藥品不良反應(yīng)藥品群體不良事件境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)ADR可逐級(jí)、定期報(bào)告，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告。第60頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)市縣監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)嚴(yán)重:7個(gè)工作日評(píng)價(jià)死亡:評(píng)價(jià)

SFDA省級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)國(guó)家監(jiān)測(cè)中心一般：30日新的：15日嚴(yán)重的：15日死亡：立即在線直報(bào)逐級(jí)評(píng)價(jià)嚴(yán)重:3個(gè)工作日內(nèi)審核評(píng)價(jià)其他:15個(gè)工作日內(nèi)審核評(píng)價(jià)

報(bào)告的程序第61頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三監(jiān)測(cè)期內(nèi)監(jiān)測(cè)期滿每5年匯總報(bào)告一次嚴(yán)重、新的不良反應(yīng)每年匯總報(bào)告一次所有可疑不良反應(yīng)國(guó)內(nèi)藥品進(jìn)口藥品滿5年5年內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告范圍第62頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方法自愿報(bào)告制度處方事件監(jiān)測(cè)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)藥物流行病學(xué)研究計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)第63頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三自愿報(bào)告制度

優(yōu)點(diǎn)：藥物上市后ADR監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單最常用的形式，檢測(cè)范圍廣，參與人員多；不受時(shí)空限制，是ADR檢測(cè)的主要信息來源

缺點(diǎn)：漏報(bào)率高；不能計(jì)算ADR的發(fā)生率，缺乏暴露人群的資料；報(bào)告的隨意性易導(dǎo)致資料的偏差第64頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三處方事件監(jiān)測(cè)

是指收集新上市藥品的處方，要求處方醫(yī)生回答患者的一系列問題（診斷、可疑的藥物反應(yīng)等）。優(yōu)點(diǎn)：對(duì)所發(fā)生藥品不良反應(yīng)高度敏感，費(fèi)用低等。缺點(diǎn)：隨機(jī)性差。第65頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

是指在一定時(shí)間、一定范圍對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)，進(jìn)行藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。優(yōu)點(diǎn)：這種方法針對(duì)性強(qiáng)，準(zhǔn)確性高。能反映一定范圍內(nèi)某些藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率。缺點(diǎn)：覆蓋面較小，代表性差，缺乏連續(xù)性，費(fèi)用高。第66頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三

隊(duì)列研究

定期跟蹤隨訪暴露組與非暴露組ADR的發(fā)生率，分析“因”“果”關(guān)系回顧性研究：收集過去藥物治療時(shí)發(fā)生的特定反應(yīng)前瞻性研究：事先設(shè)定用藥與不用藥人群，有目的的收集全部資料.藥物流行病學(xué)研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究第67頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三病例對(duì)照研究

調(diào)查一組發(fā)生了某種“特定疾患”的人群(病例)和過去同時(shí)期未發(fā)生該“特定疾患”的人群(對(duì)照)，比較兩組應(yīng)用藥物的差異，判斷可疑藥物與該疾患的相關(guān)性.如不良事件確由這種藥物引起，則有這種反應(yīng)的病人會(huì)有更高的該藥使用率.

病例對(duì)照研究曾用于發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停和海豹肢畸形之間的聯(lián)系第68頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三

用計(jì)算機(jī)收集、貯存、處理與可疑藥品不良反應(yīng)有關(guān)的患者信息，應(yīng)用記錄聯(lián)結(jié)將分散在各數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的相關(guān)信息聯(lián)結(jié)起來，從中詢查與藥物有關(guān)的ADR，效率高，不影響正常醫(yī)療活動(dòng)中心計(jì)算機(jī)分中心

計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)第69頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三（我國(guó)SFDA,ADR中心推薦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)）1.時(shí)間相關(guān)性：開始用藥的時(shí)間與不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間有無合理的先后關(guān)系2.文獻(xiàn)相關(guān)性：所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型3.撤藥結(jié)果：停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失4.再次用藥結(jié)果：再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)5.影響因素甄別：所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋藥品不良反應(yīng)的因果關(guān)系評(píng)定依據(jù)第70頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)的因果關(guān)系評(píng)定方法標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能時(shí)間合理性

YYYYN

文獻(xiàn)合理性

YYYNN撤藥結(jié)果

YYy/ny/n

N再次用藥結(jié)果

Yy/n

y/ny/n

N

影響因素甄別

NN

y/ny/nY五級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：肯定，很可能，可能，可疑，不可能第71頁(yè)，講稿共83頁(yè)，2023年5月2日，星期三例1：女，34歲，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韋鈉250mg，加入生理鹽水注射液100ml，靜滴，qd。用藥8h后（另1例為12h）患者出現(xiàn)肉眼可見血尿，終末呈血滴狀，尿樣本分析紅細(xì)胞++++，白細(xì)胞+～++，少量鱗狀上皮細(xì)胞及粘液，為排除月