中國(guó)難治性慢性咳嗽的診斷與治療專家共識(shí)

2022中國(guó)難治性慢性咳嗽的診斷與治療專家共識(shí)（全文）摘要近年來(lái)，隨著我國(guó)咳嗽指南的頒布與相繼更新，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師對(duì)慢性咳嗽常見病因的認(rèn)識(shí)與診治水平有了顯著提升。難治性慢性咳嗽，為經(jīng)過(guò)全面檢查仍無(wú)法明確病因，或經(jīng)過(guò)常規(guī)治療后咳嗽仍無(wú)明顯緩解的咳嗽，已越來(lái)越成為臨床亟待解決的棘手問(wèn)題。為推動(dòng)難治性慢性咳嗽診療規(guī)范化，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組、中國(guó)咳嗽聯(lián)盟組織有關(guān)專家共同制訂了《中國(guó)難治性慢性咳嗽的診斷與治療專家共識(shí)》，共識(shí)主要包括定義、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷、評(píng)估以及治療七個(gè)部分，其中重點(diǎn)闡述了難治性慢性咳嗽的診斷、評(píng)估及治療，旨在更好地指導(dǎo)國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐與推動(dòng)相關(guān)研究工作。慢性咳嗽是呼吸?？崎T診中最常見的主訴，其病因復(fù)雜。由于既往臨床醫(yī)師對(duì)慢性咳嗽的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致臨床誤診誤治現(xiàn)象普遍，嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)及生活質(zhì)量。近年來(lái)，隨著我國(guó)《咳嗽的診斷和治療指南（29）》《咳嗽的診斷和治療指南（2015）》及《咳嗽基層診療指南（2018）》的頒布［1,2,3慢性咳嗽的病因診斷及以臨床線索為導(dǎo)向的經(jīng)驗(yàn)性診治日趨規(guī)范化，多數(shù)慢性咳嗽可以獲得明確的病因診斷，患者經(jīng)過(guò)病因治療后咳嗽緩解，我國(guó)慢性咳嗽的診治水平有了顯著提升。盡管如此，仍存在部分慢性咳嗽患者經(jīng)過(guò)全面檢查仍無(wú)法明確病因，或經(jīng)過(guò)常規(guī)治療后咳嗽仍無(wú)明顯緩解，這些情況屬于難治性慢性咳嗽范疇。難治性慢性咳嗽已越來(lái)越成為臨床中所面臨且亟待解決的棘手問(wèn)題。難治性慢性咳嗽是一種排除性診斷，目前診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，且缺乏規(guī)范的治療方法；為推動(dòng)難治性慢性咳嗽診療規(guī)范化，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組、中國(guó)咳嗽聯(lián)盟組織有關(guān)專家，結(jié)合近年難治性慢性咳嗽領(lǐng)域的研究進(jìn)展，針對(duì)難治性慢性咳嗽的定義、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷、評(píng)估以及治療等內(nèi)容，于2019年8月8日召開了第一次專家討論會(huì)，先后共經(jīng)過(guò)3次專家討論，參考美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(AmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)(EuropeanRespiratorySociety，ERS)頒布的國(guó)際咳嗽指南［4,5,6,7,］、8中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》［2］及《咳嗽基層診療指南(2018)》［3］，制訂了《中國(guó)難治性慢性咳嗽的診斷與治療專家共識(shí)》，旨在更好地指導(dǎo)國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐與推動(dòng)相關(guān)研究工作。一、難治性慢性咳嗽的定義長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于難治性慢性咳嗽的定義尚未完全統(tǒng)一。早期有文獻(xiàn)稱之為“特發(fā)性慢性咳嗽idiopathiccough)”，ACCP推薦使用“不明原因咳嗽(unexplainedcough)”這一概念7］，意指患者可能存在潛在的咳嗽病因，但以目前的醫(yī)療技術(shù)條件尚未發(fā)現(xiàn)。澳大利亞稱之為“難治性慢性咳嗽(chronicrefractorycough)”9］。難治性慢性咳嗽這一診斷名詞已被越來(lái)越多的指南和文獻(xiàn)采用［4,5,8］?？人悦舾行栽龈呤锹钥人?，特別是難治性慢性咳嗽的主要臨床與病理生理學(xué)特征?！翱人愿呙艟C合征（coughhypersensitivitysyndrome）”是近年來(lái)提出的一個(gè)新的診斷名詞，旨在從咳嗽神經(jīng)生理的角度來(lái)闡述慢性咳嗽［6］。本共識(shí)基于國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)［2,4-10］,在專家組討論的基礎(chǔ)上，建議將難治性慢性咳嗽定義為：依照中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》，咳嗽時(shí)長(zhǎng)＞8周，（1）經(jīng)過(guò)推薦的規(guī)范檢查和治療后，原因仍然不明的慢性咳嗽；（2）經(jīng)過(guò)針對(duì)慢性咳嗽已知病因的經(jīng)驗(yàn)性治療，咳嗽仍不能緩解的慢性咳嗽；（3）部分有慢性咳嗽病因的檢查證據(jù)，但治療效果差，咳嗽持續(xù)的慢性咳嗽。二、流行病學(xué)與疾病負(fù)擔(dān)目前，國(guó)內(nèi)外難治性慢性咳嗽的流行病學(xué)資料較少。英國(guó)、美國(guó)的小樣本研究表明特發(fā)性咳嗽或不明原因咳嗽患者占慢性咳嗽患者的比例分別為26%、12%［11,12］。而我國(guó)的全國(guó)多中心慢性咳嗽病因調(diào)查顯示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例約為8.4%［13］。不同國(guó)家和地區(qū)難治性慢性咳嗽的比例差異可能與慢性咳嗽診斷條件不同有關(guān)。難治性慢性咳嗽患者往往因咳嗽癥狀遷延不愈反復(fù)就診于多家醫(yī)院，多次/重復(fù)接受各種檢查，服用甚至濫用各種止咳藥物、抗菌藥物，并由此引起各種藥物不良反應(yīng)，這不僅嚴(yán)重影響了患者的工作、學(xué)習(xí)及生活質(zhì)量，而且給患者造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［14］。三、發(fā)病機(jī)制目前廣泛認(rèn)為咳嗽敏感性增高是難治性慢性咳嗽主要的病理生理學(xué)特征，神經(jīng)源性炎癥、神經(jīng)重塑是咳嗽敏感性增高相關(guān)的重要機(jī)制。根據(jù)咳嗽反射解剖定位，可以分為外周機(jī)制和中樞機(jī)制［15］。外周機(jī)制：氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢廣泛分布于氣道上皮和氣道上皮基底層，其表面表達(dá)多種離子通道，如瞬時(shí)受體電位香草素1(TRPV1)、瞬時(shí)受體電位錨蛋白1(TRPA1)、瞬時(shí)感受器電位離子通道4(TRPV4)等，以及前列腺素、細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)受體，如前列腺素E2、前列腺素D2、干擾素Y、三磷酸腺苷ATP)等［16-20］。一方面，外界刺激物可以直接作用于氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢離子通道，誘發(fā)咳嗽；另一方面，其誘發(fā)的氣道炎癥伴隨炎癥介質(zhì)的增多，可作用于氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢相應(yīng)受體，引起興奮，釋放的神經(jīng)肽如P物質(zhì)可以進(jìn)一步促進(jìn)氣道炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、活化，從而形成持續(xù)氣道感覺(jué)迷走神經(jīng)高敏的正向循環(huán)。長(zhǎng)期的炎癥刺激可誘發(fā)氣道神經(jīng)重塑現(xiàn)象，表現(xiàn)為氣道黏膜神經(jīng)長(zhǎng)度及分支點(diǎn)增加［21］，這種神經(jīng)功能及結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的神經(jīng)重塑，可能是引起咳嗽敏感性持續(xù)增高，咳嗽頑固的原因。中樞機(jī)制：腦功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，難治性慢性咳嗽患者與健康人在接受致咳劑激發(fā)后腦區(qū)活動(dòng)存在差異，難治性慢性咳嗽患者參與咳嗽感覺(jué)傳入的中腦區(qū)域活動(dòng)增強(qiáng)，主觀抑制咳嗽的腦區(qū)活動(dòng)減弱，提示難治性慢性咳嗽患者可能存在中樞高敏現(xiàn)象，這種現(xiàn)象與咳嗽中樞的上下行通路活動(dòng)改變有關(guān)［22］。目前關(guān)于調(diào)控咳嗽中樞環(huán)路重塑的機(jī)制尚未明確，推測(cè)與中樞膠質(zhì)細(xì)胞與突觸相互作用相關(guān)，氣道感覺(jué)神經(jīng)的興奮傳入促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞向突觸聚集并活化，活化的膠質(zhì)細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子（CXC趨化因子亞族12、白細(xì)胞介素1。、腫瘤壞死因子以等，）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）促進(jìn)突觸興奮性遞質(zhì)谷氨酸釋放增強(qiáng)，抑制性遞質(zhì)昨氨基丁酸釋放減少，進(jìn)而提升了中樞對(duì)外周氣道感覺(jué)神經(jīng)傳入信號(hào)的敏感性［23,24］。四、臨床特點(diǎn)難治性慢性咳嗽病程可達(dá)數(shù)年甚至數(shù)十年［25］?？砂l(fā)生于任何年齡，國(guó)內(nèi)多見于中年人，男女比例相當(dāng)，但歐美以老年女性為主［26］。病毒感染為難治性慢性咳嗽的最常見誘因［25］。主要表現(xiàn)為全天間歇性發(fā)作性干咳，咳嗽通常起源于咽喉部，接觸咳嗽刺激物（異味、香水、油煙等）、非咳嗽刺激物（大聲說(shuō)話、進(jìn)食等）均可加重咳嗽［6，27］。多數(shù)難治性慢性咳嗽患者伴有喉部感覺(jué)異常，包括咽癢、咽異物感、黏液附著感等［27,28］。同時(shí)，國(guó)外報(bào)道有40%~47%的難治性慢性咳嗽患者會(huì)出現(xiàn)聲帶功能異常，如聲帶反復(fù)異常運(yùn)動(dòng)、發(fā)音時(shí)中外側(cè)喉肌收縮等［29,30］。難治性慢性咳嗽患者往往咳嗽敏感性增高，表現(xiàn)為低閾值的化學(xué)刺激（如辣椒素、檸檬酸、ATP等）或物理刺激（耳咳反射、氣道振動(dòng)等）即可誘發(fā)咳嗽［6,31,32］。難治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性存在異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的難治性慢性咳嗽患者對(duì)不同的咳嗽刺激敏感［28］。五、診斷難治性慢性咳嗽是一種排除性診斷，其診斷需要對(duì)慢性咳嗽的潛在病因進(jìn)行系統(tǒng)性排查，主要根據(jù)患者的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及經(jīng)驗(yàn)性治療來(lái)排除已知可能的慢性咳嗽病因，或排除對(duì)患者已知的慢性咳嗽病因規(guī)范治療的不利影響因素，最后才能考慮診斷難治性慢性咳嗽［2］。依照中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》的慢性咳嗽診斷流程，排查慢性咳嗽常見病因及少見病因，根據(jù)病史選擇有關(guān)檢查并進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療；診斷與經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)同步或順序進(jìn)行［33,34］。建議針對(duì)慢性咳嗽常見病因的經(jīng)驗(yàn)性治療的時(shí)間為2~4周。治療部分有效或無(wú)效時(shí)，應(yīng)排查患者在工作或生活環(huán)境中是否存在與咳嗽相關(guān)的暴露因素，明確合并癥是否經(jīng)過(guò)充分治療。存在暴露因素的患者需更換工作或生活環(huán)境［35］，有合并癥的患者應(yīng)在原有治療的基礎(chǔ)上充分治療合并癥。在去除暴露因素并充分治療合并癥條件下，若治療效果仍欠佳，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估當(dāng)前診斷下治療是否充分，即治療強(qiáng)度及療程是否達(dá)到當(dāng)前疾病嚴(yán)重程度的治療水平；同時(shí)，應(yīng)根據(jù)中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，如建議行高分辨率CT、纖維支氣管鏡檢查，對(duì)少見病因如氣道異物、骨化性氣管支氣管病、支氣管內(nèi)膜結(jié)核、早期中央型肺癌等進(jìn)行排查。治療過(guò)程還需評(píng)估患者治療的依從性，并分析患者依從性差的原因，在充分溝通基礎(chǔ)上，通過(guò)患者教育提高患者治療依從性。在排查上述情況后，如果咳嗽持續(xù)存在，則可以考慮診斷為難治性慢性咳嗽。六、咳嗽評(píng)估工具咳嗽評(píng)估工具是評(píng)估咳嗽病情及轉(zhuǎn)歸的重要手段。為了全面評(píng)價(jià)難治性慢性咳嗽的嚴(yán)重程度，建議對(duì)患者進(jìn)行咳嗽嚴(yán)重程度評(píng)估、咳嗽頻率監(jiān)測(cè)、咳嗽生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查、咳嗽敏感性檢測(cè)。最常用的主觀評(píng)估工具為咳嗽視覺(jué)模擬量表(visualanalogscaleVAS)評(píng)分。VAS采用0~1mm制線性計(jì)分法，0mm表示無(wú)咳嗽，1mm表示咳嗽最嚴(yán)重，其優(yōu)勢(shì)在于應(yīng)用較為簡(jiǎn)單，實(shí)用性較強(qiáng)［36,37］?？人韵嚓P(guān)生活質(zhì)量評(píng)估主要有萊徹斯特咳嗽問(wèn)卷(Leicestercoughquestionnaire，LCQ)［38］、咳嗽生活質(zhì)量問(wèn)卷(coughqualityoflifequestionnaire,CQLQ)[39]和簡(jiǎn)易咳嗽程度評(píng)分(coughevaluationtest,CET)[40](問(wèn)卷具體條目參見附錄)。LCQ一共19個(gè)條目，分別從生理、心理、社會(huì)三個(gè)維度系統(tǒng)評(píng)估咳嗽對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，分值范圍為3~21分，分?jǐn)?shù)越低提示咳嗽對(duì)生活質(zhì)量影響越大［38］。CQLQ分為軀體不適、社會(huì)心理問(wèn)題、功能狀況、情感健康、極端軀體不適、自身安全擔(dān)憂6個(gè)維度，一共28個(gè)條目，每個(gè)條目4分，分?jǐn)?shù)越高提示生活質(zhì)量越低［39］。CQLQ和LCQ對(duì)于評(píng)估咳嗽對(duì)生活質(zhì)量的影響具有等同的效應(yīng)［41］，但LCQ應(yīng)用較CQLQ更為常見。CET是一個(gè)簡(jiǎn)易的評(píng)估慢性咳嗽患者生活質(zhì)量問(wèn)卷，與LCQ類似，CET同樣是從生理、心理和社會(huì)三個(gè)維度評(píng)估慢性咳嗽患者生活質(zhì)量，但僅含有5個(gè)條目，研究發(fā)現(xiàn)CET與LCQ之間存在強(qiáng)相關(guān)性［40］。Hull氣道反流問(wèn)卷(HullairwayrefluxquestionnaireHARQ)主要評(píng)估了反流相關(guān)咳嗽癥狀，其分值范圍為0~70分，分?jǐn)?shù)越高提示反流相關(guān)咳嗽癥狀越嚴(yán)重［42］。一項(xiàng)通過(guò)HARQ預(yù)測(cè)難治性慢性咳嗽患者對(duì)加巴噴丁治療反應(yīng)的研究顯示，21.5是HARQ理想的臨界值，可以中等程度預(yù)測(cè)加巴噴丁對(duì)難治性慢性咳嗽的療效［43］。多數(shù)難治性慢性咳嗽患者伴有咽喉部感覺(jué)異常，評(píng)估咽喉部病變情況可能有助于評(píng)估難治性慢性咳嗽嚴(yán)重程度及治療反應(yīng)。紐卡斯?fàn)柡聿扛呙魡?wèn)卷(Newcastlelaryngealhypersensitivityquestionnaire包含21個(gè)條目，通過(guò)評(píng)估喉部異常感覺(jué)的嚴(yán)重程度來(lái)評(píng)估喉部敏感性，分?jǐn)?shù)越低提示喉部敏感性越高［44］。研究提示喉部功能障礙的患者經(jīng)過(guò)語(yǔ)言病理治療后，喉部高敏問(wèn)卷評(píng)分顯著升高［44］。但該問(wèn)卷是否能用于難治性慢性咳嗽治療效果評(píng)估，還需進(jìn)一步研究?？人约ぐl(fā)試驗(yàn)是一種客觀評(píng)估慢性咳嗽患者咳嗽敏感性的手段，其主要評(píng)估受試者在接受物理或化學(xué)刺激后咳嗽的次數(shù)。辣椒素為目前臨床上評(píng)估慢性咳嗽患者咳嗽敏感性時(shí)應(yīng)用較廣的化學(xué)咳嗽激發(fā)物，具有良好的特異性、重復(fù)性和安全性［45,46］，但難治性慢性咳嗽患者咳嗽敏感性具有異質(zhì)性［28］，因此臨床中可以通過(guò)其他化學(xué)激發(fā)物如異硫氰酸烯丙酯、檸檬酸，或機(jī)械性刺激法如氣道振動(dòng)法［47］、氣管壓迫、伸張和音叉振動(dòng)法［31，48］、阿諾德反射法［32］等全面評(píng)估難治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性。咳嗽頻率監(jiān)測(cè)主要借助咳嗽監(jiān)測(cè)儀。萊徹斯特咳嗽監(jiān)測(cè)儀(Leicestercoughmonitor，LCM)［49］和VitaloJAK監(jiān)測(cè)儀［50］是由麥克風(fēng)和記錄設(shè)備組成的動(dòng)態(tài)咳嗽監(jiān)測(cè)儀，可以客觀地評(píng)估患者咳嗽頻率，但其結(jié)果與主觀咳嗽嚴(yán)重程度的相關(guān)性較弱，因此臨床中建議使用咳嗽監(jiān)測(cè)儀和其他咳嗽評(píng)估手段綜合評(píng)估。七、治療難治性慢性咳嗽的主要治療目標(biāo)為通過(guò)藥物或非藥物治療控制咳嗽，減輕患者痛苦和改善生活質(zhì)量。由于病因不明或缺乏有效治療措施，難治性慢性咳嗽在治療上很困難，療效多欠佳或因復(fù)發(fā)使療效不持久。不過(guò)，對(duì)少部分難治性慢性咳嗽患者，有效的鎮(zhèn)咳治療有可能阻斷中樞或外周咳嗽通路之間相互興奮的惡性循環(huán)，促進(jìn)部分咳嗽患者病因自愈，有望取得長(zhǎng)期的咳嗽控制效果［51］。（一）病因明確的難治性慢性咳嗽對(duì)病因明確的難治性慢性咳嗽患者，建議采用所有針對(duì)病因的治療措施來(lái)緩解咳嗽癥狀。如有食管裂孔疝的難治性胃食管反流性咳嗽或者慢性鼻竇炎導(dǎo)致的上氣道咳嗽綜合征患者，在藥物治療無(wú)效時(shí)需要考慮外科手術(shù)治療。針對(duì)病因標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳時(shí)，要注意查明影響療效的各種因素，如咳嗽變異性哮喘及變應(yīng)性咳嗽的變應(yīng)原接觸情況等，在此基礎(chǔ)上給予足夠的藥物治療劑量和療程，并確?；颊邔?duì)治療的依從性。胃食管反流性咳嗽患者，在常規(guī)劑量抗酸治療無(wú)效的基礎(chǔ)上，可用加強(qiáng)劑量的抗酸治療。經(jīng)上述強(qiáng)化治療，相當(dāng)部分患者的頑固性咳嗽很可能得到控制或改善。當(dāng)病因治療失敗時(shí)，治療方法和病因不明的難治性慢性咳嗽相同。（二）病因不明的難治性慢性咳嗽神經(jīng)調(diào)節(jié)劑神經(jīng)調(diào)節(jié)劑主要用于治療癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁及焦慮等疾病，近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)劑對(duì)治療難治性慢性咳嗽有一定療效，并得到中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（25）》、ACCP和ERS咳嗽指南的推薦。建議使用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽。不過(guò)，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療難治性慢性咳嗽屬于超說(shuō)明書用藥，使用前需向患者告知并征得其同意。（1）加巴噴?。杭影蛧姸≡诮Y(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)昨氨基丁酸（GABA）類似，主要通過(guò)與鈣通道的亞單位a2序1結(jié)合來(lái)抑制突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，而非直接作用于GABA受體［52］。臨床試驗(yàn)顯示，加巴噴丁雖然不能降低難治性慢性咳嗽患者對(duì)辣椒素的咳嗽敏感性，但是在改善難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率、嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量方面具有良好的治療效果。常見的不良反應(yīng)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如乏力、嗜睡、頭暈。藥物用法推薦從初始低劑量3mg/d開始，效果不佳時(shí)逐漸遞增劑量，最大劑量可達(dá)18mg/d（可分次服），根據(jù)患者的療效與不良反應(yīng)決定具體劑量。藥物停用過(guò)程也需要逐步遞減劑量［7，53,54］。目前仍缺乏統(tǒng)一的加巴噴丁療程，臨床決策中需要定期重新評(píng)估該藥物給患者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)收益比。（2）普瑞巴林：普瑞巴林為GABA類似物，結(jié)構(gòu)和作用與加巴噴丁相似。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示普瑞巴林聯(lián)合語(yǔ)言病理治療可以顯著改善難治性慢性咳嗽患者的生活質(zhì)量（LCQ評(píng)分升高）及咳嗽嚴(yán)重程度（VAS評(píng)分降低），且改善程度優(yōu)于語(yǔ)言療法聯(lián)合安慰劑。該研究中，普瑞巴林以75mg/d作為初始劑量，后續(xù)每2天增加1次劑量（每次增加75mg）直至最大治療劑量（3mg/d，每天2次或每天3次），停藥過(guò)程則采取劑量逐步遞減（每2天減1次，每次75mg）。但目前單用普瑞巴林治療難治性慢性咳嗽的療效尚不明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。（3）巴氯芬：巴氯芬為GABA（B）受體激動(dòng)劑，主要通過(guò)與GABA（B）結(jié)合抑制突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增加食管下括約肌壓力，減少酸或非酸反流次數(shù)，同時(shí)也具有非特異性鎮(zhèn)咳作用［56］。在治療難治性胃食管反流性咳嗽患者時(shí)，巴氯芬聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑可顯著改善咳嗽癥狀及咳嗽敏感性［57］。目前推薦巴氯芬作為治療胃食管反流性咳嗽患者階梯療法的一部分，其總體咳嗽改善率可達(dá)78%。巴氯芬與加巴噴丁治療難治性胃食管反流性咳嗽的療效相似，但不良反應(yīng)略高于后者［58］。藥物用法推薦從10mg/次，每天3次逐漸增加劑量至20mg/次，每天3次，療程8周。常見不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈和疲乏等，多在治療3周內(nèi)逐漸減輕或消失，部分患者需中斷治療［59］。（4）阿米替林：阿米替林屬于三環(huán)類抗抑郁藥，主要通過(guò)抑制腦內(nèi)5-羥色胺再攝取發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，其鎮(zhèn)咳方面機(jī)制暫不明確，抑咳效果與加巴噴丁類似［60,61］，但更容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。藥物用法劑量為10mg/d，最大劑量50mg/d，治療需注意與其他神經(jīng)調(diào)節(jié)劑交替使用，避免藥物耐藥［62,63］。其他止咳藥物（1）嗎啡：作為中樞性鎮(zhèn)咳劑，其選擇性與大腦中樞u-阿片類受體結(jié)合，作用于鉀離子和鈣離子通道抑制咳嗽。雖然2項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示短期小劑量緩釋嗎啡(5~10mg/次，每天2次)可以顯著降低難治性慢性咳嗽的咳嗽頻率，但是鑒于其具有成癮性，在臨床應(yīng)用受到限制［5,64］?？纱颍褐苯右种蒲幽X中樞，止咳作用強(qiáng)而迅速，同時(shí)亦具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，可用于各種原因所致的劇烈干咳，對(duì)難治性慢性咳嗽尚無(wú)研究證據(jù)，但和嗎啡類似，同樣具有成癮性，僅在其他治療無(wú)效時(shí)短暫使用。利多卡因：利多卡因?yàn)榉沁x擇性鈉離子門控通道抑制劑，可以通過(guò)局部麻醉氣道來(lái)抑制咳嗽反射。臨床中霧化吸入1%~2%利多卡因溶液常作為支氣管鏡檢查前的常規(guī)操作。在治療難治性慢性咳嗽中，已有研究報(bào)道利多卡因噴喉或霧化可以有效降低難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率，同時(shí)伴隨咳嗽沖動(dòng)和主觀咳嗽嚴(yán)重程度下降［65,66］，提示局部使用利多卡因在治療難治性慢性咳嗽的可行性，但由于目前相關(guān)研究仍較少，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，因此臨床使用需謹(jǐn)慎。正在研發(fā)的藥物隨著對(duì)咳嗽機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，以咳嗽通路為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)正在陸續(xù)開展，包括TRPV1拮抗劑、TRPV4拮抗劑、電壓門控鈉離子通道NaV1.7拮抗劑等，但遺憾的是，近年來(lái)的臨床研究顯示這些拮抗劑均不能減少難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率［67,68,69,70目前具有應(yīng)用前景的藥物為P2X3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、a7尼古丁受體(nAChR)激動(dòng)劑。(1)P2X3受體拮抗劑：P2X3為ATP門控離子通道的亞基，屬于嘌吟能P2X家族，其在氣道、中樞神經(jīng)末梢均表達(dá)［71,72］。多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)P2X3受體拮抗劑可以顯著改善難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率、咳嗽沖動(dòng)、咳嗽嚴(yán)重程度［73,74,75］。最常見的不良反應(yīng)為味覺(jué)減退，通過(guò)降低藥物劑量及選用選擇性更高的P2X3受體拮抗劑可以降低味覺(jué)障礙的發(fā)生率。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AF-21950mg/次，每天2次與6mg/次，每天2次在緩解難治性慢性咳嗽患者咳嗽癥狀上效果類似，但味覺(jué)障礙發(fā)生率明顯降低［74］。目前仍有多項(xiàng)P2X3的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)一步開展中［73,75］，P2X3受體拮抗劑有望成為未來(lái)最具有前景的難治性慢性咳嗽治療藥物。(2)NK-1受體拮抗劑：P物質(zhì)是參與咳嗽調(diào)控的重要神經(jīng)肽，一方面介導(dǎo)神經(jīng)源性炎性，另一方面其通過(guò)與腦部NK-1受體結(jié)合激活谷氨酸信號(hào)來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。目前一項(xiàng)II期研究顯示，NK-1受體拮抗劑orvepitant可以改善患者主觀的咳嗽嚴(yán)重程度，但是沒(méi)有改善客觀咳嗽頻率，未來(lái)需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)［7