第3章-鎮(zhèn)靜催眠和抗癲癇藥概要

第3章中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制或興奮(xīngfèn)作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。第一頁，共四十五頁。精選ppt第一節(jié)鎮(zhèn)靜(zhènjìng)催眠藥sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么辦？第二頁，共四十五頁。精選ppt作用：鎮(zhèn)靜(zhènjìng)、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點(diǎn)：不同劑量產(chǎn)生(chǎnshēng)不同作用鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似(lèisì)正常睡眠狀態(tài)的藥物。

小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡

1998年預(yù)計(jì)有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬.第三頁，共四十五頁。精選ppt基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類命名合成通法臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系地西泮分類(fēnlèi)：1、巴比妥類（20世紀(jì)(shìjì)初）3、新型(xīnxíng)鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀(jì)90年代）2、苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)60年代）

第四頁，共四十五頁。精選ppt一、苯并二氮雜卓類發(fā)展：20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全(ānquán)作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物，有些也用作抗癲癇藥基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及常用(chánɡyònɡ)藥物化學(xué)命名構(gòu)效關(guān)系代表藥物：地西泮主要(zhǔyào)內(nèi)容：第五頁，共四十五頁。精選ppt（一）基本(jīběn)結(jié)構(gòu)：1，4-苯并二氮雜卓卓氮雜卓苯并氮雜卓苯并二氮雜卓第六頁，共四十五頁。精選ppt氯氮卓（利眠寧）1960年－臨床。

結(jié)構(gòu)(jiégòu)簡(jiǎn)化后得到地西泮（安定）。（二）發(fā)展及常用(chánɡyònɡ)藥物地西泮的代謝(dàixiè)產(chǎn)物地西泮的取代基改變產(chǎn)物第七頁，共四十五頁。精選ppt

在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用(zuòyòng)增強(qiáng)。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam第八頁，共四十五頁。精選ppt

在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加(zēngjiā)了對(duì)代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam留言內(nèi)容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定(zhèndìng)用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個(gè)小時(shí)以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效。第九頁，共四十五頁。精選ppt小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓第十頁，共四十五頁。精選ppt（三）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)*1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結(jié)構(gòu)中七元(qīyuán)亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位的一個(gè)(yīɡè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團(tuán)（如-NO2）能增強(qiáng)生理活性，5位苯環(huán)的2′位引入吸電子基團(tuán)（如-Cl）可使活性增強(qiáng)。3、在1,2位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在1,2位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對(duì)受體的親和力和藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強(qiáng)。第十一頁，共四十五頁。精選ppt地西泮化學(xué)名：1-甲基-5-苯基(běnjī)-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮標(biāo)示(biāoshì)氫第十二頁，共四十五頁。精選ppt1、性質(zhì)(xìngzhì)：遇酸(或堿液)受熱易被水解---水解性酰胺水解(shuǐjiě)-----1,2開環(huán)烯胺水解-----1,4開環(huán)第十三頁，共四十五頁。精選ppt在胃酸作用(zuòyòng)下，4，5開環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開環(huán)，不影響生物利用度可逆性水解(shuǐjiě)第十四頁，共四十五頁。精選ppt2、藥物(yàowù)代謝在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化1位去甲基及3位羥基化的代謝(dàixiè)產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出第十五頁，共四十五頁。精選ppt3、藥物(yàowù)作用作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠(cuīmián)、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物第十六頁，共四十五頁。精選ppt二、新型(xīnxíng)鎮(zhèn)靜催眠藥1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆(kèlónɡ)第十七頁，共四十五頁。精選ppt唑吡坦的介紹(jièshào)第一個(gè)上市(shàngshì)的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽第十八頁，共四十五頁。精選ppt內(nèi)容(nèiróng)小結(jié)1，基本結(jié)構(gòu)2，發(fā)展及常用(chánɡyònɡ)藥物3，化學(xué)命名4，構(gòu)效關(guān)系5，典型藥物：地西泮第十九頁，共四十五頁。精選ppt癲癇的分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型典型藥物第二節(jié)抗癲癇藥大發(fā)作、小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作1、環(huán)內(nèi)酰脲類2、苯并二氮雜卓類3、其他類苯妥英鈉卡馬西平鹵加比巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰胺類堊唑酮類丁二酰亞胺類第二十頁，共四十五頁。精選ppt環(huán)內(nèi)酰脲類第二十一頁，共四十五頁。精選ppt（一）基本結(jié)構(gòu)(jiégòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物5，5-雙取代1903年1912年第二十二頁，共四十五頁。精選ppt代表(dàibiǎo)藥物：苯巴比妥化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-丙二酰脲魯米那白色有光澤的結(jié)晶(jiéjīng)或白色結(jié)晶(jiéjīng)粉末，弱酸性。第二十三頁，共四十五頁。精選ppt（二）理化(lǐhuà)性質(zhì)：弱酸性：溶于氫氧化鈉(qīnɡyǎnɡhuànà)或碳酸鈉溶液1、通過(tōngguò)成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑2、鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用3、鈉鹽水溶液避免與空氣接觸第二十四頁，共四十五頁。精選ppt2、水解(shuǐjiě)性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH有關(guān)(yǒuguān):10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個(gè)月基本無變化pH↑,水解↑第二十五頁，共四十五頁。精選ppt3、與重金屬銅、汞、銀形成(xíngchéng)鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液(shìyè)反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。第二十六頁，共四十五頁。精選pptb.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色(báisè)膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中

第二十七頁，共四十五頁。精選pptc.

銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液，生成(shēnɡchénɡ)銀鹽沉淀第二十八頁，共四十五頁。精選ppt（三）構(gòu)效關(guān)系(guānxì)：①作用的強(qiáng)弱(qiánɡruò)和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；②作用時(shí)間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)。2、與脂水分配(fēnpèi)系數(shù)lgP的關(guān)系3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時(shí)間的長短。1、與解離常數(shù)pKa的關(guān)系第二十九頁，共四十五頁。精選ppt取代(qǔdài)基的結(jié)構(gòu)要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生(chǎnshēng)驚厥作用2)在酰亞胺氮引入甲基，也可降低(jiàngdī)酸性和增加脂溶性若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長5)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短第三十頁，共四十五頁。精選ppt（五）命名(mìngmíng)：

化學(xué)命名(mìngmíng)：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體通用(tōngyòng)名：-barbital，-巴比妥、-比妥根據(jù)作用時(shí)間長短分為：長時(shí)、中時(shí)、短時(shí)、超短時(shí)四類。（四）分類：加氫第三十一頁，共四十五頁。精選ppt（六）合成方法(fāngfǎ)：以丙二酸二乙酯為原料第三十二頁，共四十五頁。精選ppt（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜(zhènjìng)、催眠、抗癲癇、抗焦慮缺點(diǎn)：成癮性、耐受性、安全范圍

自2001-04-09起，法國(fǎɡuó)暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥。

使用(shǐyòng)受限第三十三頁，共四十五頁。精選ppt二、*苯妥英鈉sodiumphenytoin（一）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑(mīzuò)烷二酮鈉鹽

第三十四頁，共四十五頁。精選ppt(二）理化(lǐhuà)性質(zhì)1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用，鈉鹽水溶液不能與空氣長時(shí)間接觸。2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前臨時(shí)配制。3、成鹽反應(yīng)：與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色。

苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色(báisè)沉淀，但不溶于氨試液中。第三十五頁，共四十五頁。精選ppt(三）體內(nèi)(tǐnèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形(yuánxíng)由尿排出具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)治療指數(shù)低第三十六頁，共四十五頁。精選ppt(四）作用治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對(duì)小發(fā)作無效(wúxiào)。亦可用于三叉神經(jīng)痛和洋地黃引起的心律不齊。第三十七頁，共四十五頁。精選ppt安息香輔酶合成(héchéng)--二苯乙醇酮的合成(héchéng)二苯乙二酮的合成(héchéng)苯妥英鈉的合成(héchéng)苯妥英鈉的合成第三十八頁，共四十五頁。精選ppt二、卡馬西平carbamazepine(一）結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有尿素的結(jié)構(gòu)第三十九頁，共四十五頁。精選ppt

(二）化學(xué)(huàxué)命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺

稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：1）母環(huán)各邊按順序(shùnxù)標(biāo)以a,b,c。。。。。2）稠和環(huán)各原子按順序標(biāo)以1，2，3.。。。3）稠和環(huán)并［稠和環(huán)數(shù)字-母環(huán)字母］母環(huán)

注意(zhùyì)：

以母環(huán)為準(zhǔn)，方向相同的數(shù)字從小到大，方向相反的數(shù)字從大到小。第四十頁，共四十五頁。精選ppt(三）理化性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)為一個(gè)大的共軛體系，乙醇溶液在一定(yīdìng)波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效↓。干燥保存。第四十一頁，共四十五頁。精選ppt（四）代謝：在肝臟廣泛代謝，代謝物主要(zhǔyào)自尿排出，一部分自糞便排出。10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性誘導(dǎo)肝藥酶，聯(lián)合用藥。第四十二頁，共四十五頁。精選ppt（五）作用(zuòyòng)口服從胃腸道吸收(xīshōu)由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作

第四十三頁，共四十五頁。精選ppt相關(guān)(xiāngguān)藥物10位引入羰基(tānɡjī)，得到奧卡西平(oxca