秋-妊娠期合理用藥

20世紀(shìjì)60年代初，德、英、加、日、澳、巴西等17國婦女陸續(xù)報道；1962年5月-1963年3月，西德就有5500名“海豹兒”出生，還有很多孕婦出現(xiàn)流產、早產和死產；海豹肢畸形”患兒在日本大約有1000多例，在西德大約有8000多例，英國大約有8000多例，全世界接近2萬人！第一頁，共五十三頁。1精選ppt孕激素事件黃體酮等孕激素是上世紀三、四十年代治療習慣性流產(liúchǎn)等婦科疾病的常用藥物；1950年美霍普金斯大學醫(yī)院發(fā)現(xiàn)許多女嬰（大約有600名）出現(xiàn)外生殖器男性化畸形，并對此進行了大量的調查，結果發(fā)現(xiàn)這種異常現(xiàn)象與女嬰的母親在孕期曾服用孕激素有關?；仡?huígù)國內外嚴重事件第二頁，共五十三頁。2精選ppt藥物性耳聾事件20世紀90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾兒童達100萬人，并每年以2-4萬增加；原因主要是抗生素致聾，氨基(ānjī)糖苷類占80%，紅霉素，萬古霉素、多粘菌素β、呋塞米等可發(fā)生耳毒性?；仡?huígù)國內外嚴重事件第三頁，共五十三頁。3精選ppt孕婦妊娠期間90%的至少服用過1種藥；40%的至少服用過10種藥；平均每人用過8種藥；經(jīng)醫(yī)師開處方的用藥僅占20%；

60年代之前，人們普遍認為胎盤是胎兒的天然屏障，是胎兒的天然保護神，因此對妊娠期用藥并沒有特殊(tèshū)的考慮。

第四頁，共五十三頁。4精選ppt不了解藥物(yàowù)對孕婦及胎兒的不良影響——“濫用”藥物(yàowù)。知道有致畸形作用，醫(yī)生不敢開，孕婦拒絕用——“恐懼”用藥，必須用藥治療疾病得不到治療，病情惡化，殃及母兒。目前(mùqián)孕婦用藥存在兩種不良傾向第五頁，共五十三頁。5精選ppt合理(hélǐ)用藥的目的就在于充分發(fā)揮藥物的治療作用，同時又要盡量減少其不良反應。妊娠期是一個(yīɡè)比較特殊的時期，這個時期的用藥不僅僅要考慮到孕婦本身的健康，同時還要考慮到胎兒的用藥安全。第六頁，共五十三頁。6精選ppt妊娠期合理(hélǐ)用藥應充分了解妊娠期的藥代動力學特點；應考慮到藥物對母體和胎兒的不良反應，尤其應充分注意到藥物的致畸性；應充分考慮到孕婦用藥后，藥物可經(jīng)胎盤(tāipán)轉運對胎兒和新生兒發(fā)揮藥理作用；在制定給藥方案時應重視妊娠期特點，適時適量地用藥；正確選擇對胚胎、胎兒、新生兒無損害而又對孕婦所患疾病最有效的藥物。第七頁，共五十三頁。7精選ppt教學(jiāoxué)目的：掌握(zhǎngwò)：妊娠期用藥的特點和原則。熟悉：妊娠期、分娩期和哺乳期的常用藥物。了解：妊娠期的藥代動力學特點和胎兒藥代動力學特點。第八頁，共五十三頁。8精選ppt妊娠期藥代動力學特點妊娠期藥物的轉運妊娠期合理用藥原則(yuánzé)妊娠期常用藥物本講主要(zhǔyào)介紹第九頁，共五十三頁。9精選ppt一、妊娠期藥代動力學特點(tèdiǎn)第十頁，共五十三頁。10精選ppt妊娠早期常有“早孕反應”，孕婦嘔吐頻繁孕婦胃酸分泌減少，胃腸平滑肌張力減退孕激素影響胃腸系統(tǒng)(xìtǒng)張力及活動力減弱1、藥物(yàowù)的吸收妊娠期口服(kǒufú)給藥吸收差第十一頁，共五十三頁。11精選ppt2.藥物(yàowù)的分布妊娠期孕婦血容量增加（約增加35%-50%），血液稀釋一般講孕婦的血藥濃度低于非妊娠(rènshēn)婦女妊娠期藥物分布(fēnbù)容積高第十二頁，共五十三頁。12精選ppt3.藥物(yàowù)與蛋白結合妊娠期白蛋白濃度減少；蛋白結合部位被內分泌素等物質所占據(jù)；未結合(jiéhé)的藥物易于轉運至各房室，使分布容積增大。妊娠期非結合(jiéhé)型藥物多第十三頁，共五十三頁。13精選ppt體外實驗(shíyàn)表明，妊娠期藥物非結合型增加的常用藥物有：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異噁唑等第十四頁，共五十三頁。14精選ppt4.藥物(yàowù)的代謝肝微粒體P450酶系統(tǒng)酶活性降低高雌激素水平的影響(yǐngxiǎng)，使膽汁郁積妊娠期肝臟(gānzàng)代謝速度慢第十五頁，共五十三頁。15精選ppt5.藥物(yàowù)的排泄妊娠期心搏出量增加，腎血流量增加，腎小球濾過率增加約50％，使某些藥物排出(páichū)量增多。如尿素、肌配、氨基酸、葡萄糖、水溶性維生素排出量增多，尿中含量較高。妊娠期腎血漿(xuèjiāng)清除率快第十六頁，共五十三頁。16精選ppt晚期妊娠和妊娠高血壓癥孕婦腎血流量減少，腎功能受影響，藥物排泄(páixiè)減慢減少，反使藥物容易在體內蓄積。哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁pH值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對乳兒產生一定影響。

第十七頁，共五十三頁。17精選ppt口服給藥吸收差藥物(yàowù)分布容積高非結合型藥物多肝臟代謝速度慢腎血漿清除率快第十八頁，共五十三頁。18精選ppt藥物(yàowù)的囊胚轉運二、妊娠期藥物(yàowù)的轉運藥物的胎盤(tāipán)轉運第十九頁，共五十三頁。19精選ppt胎盤形成前，藥物多半通過簡單(jiǎndān)擴散滲入輸卵管和宮腔——擴散進入受精卵藥物對囊胚的影響：“全”或“無”藥物(yàowù)的囊胚轉運第二十頁，共五十三頁。20精選ppt簡單擴散(kuòsàn)：高濃度→低濃度易化擴散：借用載體從高濃度→低濃度主動轉運：低濃度→高濃度特殊轉運：細胞吞飲、滲漏作用藥物的胎盤(tāipán)轉運（氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等）第二十一頁，共五十三頁。21精選ppt影響藥物胎盤轉運(zhuǎnyùn)的因素藥物的脂溶性：脂溶性高易擴散藥物分子的大?。篗W250-500，易過胎盤MW700-1000，通過較慢MW>1000難過胎盤藥物的離解程度：離解程度低易擴散與蛋白的結合力：蛋白結合力低易擴散胎盤血流量：合并糖尿病、心臟病、妊高癥常破壞胎盤屏障(píngzhàng)，使通透性增高第二十二頁，共五十三頁。22精選ppt三、妊娠期合理(hélǐ)用藥問題

首先應考慮用藥時妊娠所處的階段(jiēduàn)其次考慮藥物的劑量、用藥時間的長短還應考慮藥物的毒性、物理化學特性第二十三頁，共五十三頁。23精選ppt胚胎(pēitāi)發(fā)育的過程第二十四頁，共五十三頁。24精選ppt從受精到胎兒產出分成三階段：囊胚期：受精后前2周，囊胚分裂階段，細胞尚未進一步定向分化胚胎期：第3-12周，CNS分化；頭和脊柱、肌肉前體、肢芽出現(xiàn)；眼、下肢等分化胎兒期：第12-38周，器官分化趨完善，許多已分化完成(wánchéng)且漸成熟胚胎發(fā)育(fāyù)的階段第二十五頁，共五十三頁。25精選ppt問題哪個妊娠(rènshēn)階段的用藥最應引起重視？第二十六頁，共五十三頁。26精選ppt致畸的階段(jiēduàn)囊胚期（胚胎發(fā)生期）：如少量細胞受損害，可由細胞分裂補償；如大量細胞被殺死，則可致胚胎死亡胚胎期（器官形成期）：受害因素最敏感，器官發(fā)育受影響胎兒期：一般不引起畸胎(jītāi)，但可致形態(tài)學上異常（生理功能缺陷或發(fā)育遲緩）

——不會(bùhuì)出現(xiàn)致畸現(xiàn)象——最易出現(xiàn)畸胎第二十七頁，共五十三頁。27精選ppt妊娠(rènshēn)早期（12W內）用藥

受孕后前2周：如受到藥物損害(sǔnhài)嚴重，可造成極早期的流產受孕后3-12周：用藥可能導致某些系統(tǒng)和器官畸形妊娠12周內是藥物致畸最敏感的時期用藥應特別慎重第二十八頁，共五十三頁。28精選ppt致畸物質(wùzhì)的定義當胎兒暴露于某一種物質下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能(gōngnéng)損害，這種物質稱為致畸物質第二十九頁，共五十三頁。29精選ppt用藥(yònɡyào)與致畸的關系

畸形主要(zhǔyào)發(fā)生在器官形成期

對尚未分化完全的器官影響明顯神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌第三十頁，共五十三頁。30精選ppt藥物對胎兒毒性(dúxìnɡ)的判斷一、藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度三、受藥物暴露的時間四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)五、母親胎兒的個體基本遺傳結構的影響(yǐngxiǎng)六、同時受其它化學藥物的影響第三十一頁，共五十三頁。31精選ppt經(jīng)臨床實踐證明(zhèngmíng)有致畸作用的藥物乙醇抗腫瘤藥物：如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、溶癌靈等抗生素：青霉胺、四環(huán)素、氯霉素性激素：乙烯雌酚、氯米芬其他(qítā)：NO、鋰制劑、汞制劑、三甲雙酮、苯妥英鈉、沙立度胺及香豆素類早孕期應列為禁忌應用（>2g/kg/d，畸形(jīxíng)率發(fā)生增加2-3倍）第三十二頁，共五十三頁。32精選ppt藥物對胎兒(tāiér)危害的分類標準美國FDA根據(jù)動物實驗、臨床實踐及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類A類：此類藥物在動物實驗和臨床觀察均未見對胎兒有危害，如多種維生素但如不遵照醫(yī)囑、自行加大劑量等不規(guī)范(guīfàn)用藥仍然是十分危險的！第三十三頁，共五十三頁。33精選pptB類：①動物研究未證明對胎兒有危險，但孕婦中無充分研究。②動物實驗(shíyàn)發(fā)現(xiàn)有某些損害，但孕婦中未對照研究。如青霉素、阿莫西林，氨芐西林，頭孢類、紅霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韋，胰島素，撲熱息痛、非諾洛芬、布洛芬、法莫替丁等均屬于此類第三十四頁，共五十三頁。34精選pptC類：①資料極少或缺乏，新藥一般被列在此類；②經(jīng)動物實驗證實對胎兒有一定致畸作用，但在人類無對照試驗。如阿司匹林、氫化可的松、雷米封、利福平、慶大霉素，硝苯地平，茶堿，制霉菌素，氧氟沙星，諾氟沙星等此類藥物僅在治療需要(xūyào)大于危害的情況下應用（謹慎使用）第三十五頁，共五十三頁。35精選pptD類：臨床有資料表明對胎兒危害，但如對治療孕婦有確實療效，又無替代藥物時，如患嚴重疾病(jíbìng)或受到死亡威脅急需用藥時，可考慮應用，但應及早向病人說明。如抗驚厥藥苯妥英鈉、卡馬西平，抗生素(卡那霉素、鏈霉素、四環(huán)素、磺胺類)，激素類(可的松、雌二醇）等第三十六頁，共五十三頁。36精選pptX類：已明確對人或動物均有嚴重危害性，而且害大于利，禁用(jìnyònɡ)于妊娠或計劃妊娠者抗癌藥，激素類(乙烯雌酚)，鎮(zhèn)靜藥(羥基安定和乙醇)，止吐藥（沙丁胺醇）等第三十七頁，共五十三頁。37精選ppt孕婦(yùnfù)能否服用美國FDA對有致畸危險性藥物能否為孕婦服用的判斷意見類別動物實驗結果孕婦接觸結果孕期能否服用A無陰性如需要可用B陰性不詳同上陽性陰性同上C陽性不詳如利大于害可用D陰性或不詳陽性僅用于危及生命的患者X陽性陽性害大于利，不用第三十八頁，共五十三頁。38精選ppt

2、中期和晚期(wǎnqī)妊娠用藥問題妊娠中晚期，藥物對胎兒的致畸可能(kěnéng)減少但可致生理功能缺陷或發(fā)育遲緩第三十九頁，共五十三頁。39精選ppt牙、神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖道系統(tǒng)還在繼續(xù)分化發(fā)育，四環(huán)素在妊娠24周后用藥(yònɡyào)可使胎兒乳齒呈黃褐色藥物的不良影響主要表現(xiàn)在上述各系統(tǒng)、各器官發(fā)育遲緩和功能異常，根據(jù)用藥適應證權衡利弊做出選擇第四十頁，共五十三頁。40精選ppt3、妊娠期用藥(yònɡyào)原則單用有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定(kěndìng)的老藥避免用尚難確定對胎兒有不良影響的新藥小劑量有效的避免用大劑量早孕期間避免使用C類、D類藥物若病情急需，要應用肯定對胎兒有危害的藥物，則應先終止妊娠再用藥第四十一頁，共五十三頁。41精選ppt盡量采用(cǎiyòng)一些對于藥物代謝有清楚說明的藥物使用已證明對靈長動物胚胎無害的藥物應清楚了解妊娠周數(shù)，一般用藥最好在妊娠是四個月以后開始用藥需有明確指征，如需用可能對胎兒有影響的藥物時，要權衡利弊后再給藥

第四十二頁，共五十三頁。42精選ppt四、妊娠期常用(chánɡyònɡ)藥物抗感染藥物(yàowù)強心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質激素性激素類藥第四十三頁，共五十三頁。43精選ppt1.抗感染藥（1）抗生素大部分屬A、B類，一般對胚胎胎兒危害性小青霉素、氨芐、阿莫西林較安全哌拉西林、美洛西林等沒有確切臨床證據(jù)頭孢菌素研究表明，頭孢克洛、頭孢氨芐，頭孢拉定可能(kěnéng)增加畸形發(fā)生，其它頭孢菌素無此結論第四十四頁，共五十三頁。44精選ppt以下抗生素須引起(yǐnqǐ)足夠重視氨基糖苷類：耳毒性氯霉素：灰嬰綜合癥四環(huán)素：牙齒色素沉著、骨骼發(fā)育遲緩磺胺類：核黃疸呋喃妥因可能導致溶血這些藥物妊娠期不宜使用第四十五頁，共五十三頁。45精選ppt（2）抗真菌藥克霉唑、制霉菌素，未見對胎兒有明顯影響灰黃霉素：可致連體(liántǐ)雙胎酮康唑：對動物致畸，需權衡利弊再使用；可分泌到乳汁，增加新生兒黃疸的幾率，應慎用第四十六頁，共五十三頁。46精選ppt（3）抗寄生蟲藥抗滴蟲藥：甲硝唑、替硝唑（B類）孕早期不用(bùyòng)，中晚期可用抗瘧藥：氯喹：較安全，利大于弊，慎用（C類）奎寧：禁用（4）抗病毒藥資料不多是否應用值得進一步探討（C類）第四十七頁，共五十三頁。47精選ppt2、心血管疾病(jíbìng)藥物（1）抗心律失常和強心藥大多數(shù)安全(ānquán)（地高辛、肝素、利多卡因等）（2）抗高血壓藥β腎上腺素受體阻斷藥：較安全α腎上腺素受體阻斷藥：缺乏資料，不宜用