擬膽堿藥和抗膽堿藥藥學(xué)

關(guān)于擬膽堿藥和抗膽堿藥藥學(xué)第1頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三引言

膽堿能神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時，釋放出乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh），和效應(yīng)器細(xì)胞膜上的膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。第2頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三膽堿受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上的膽堿受體，對毒蕈堿（Muscarine）較為敏感，稱為毒蕈堿受體（M受體）；位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對煙堿（Nicotine）比較敏感，稱為煙堿受體（N受體）。第3頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三M受體廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，近年來發(fā)現(xiàn)其有不同的亞型（M1~M5）。M1受體主要分布于大腦皮層、海馬、紋狀體和周圍神經(jīng)節(jié)，與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)，包含大腦的各種功能，如喚醒、注意、情緒激動反應(yīng)和運動功能的調(diào)節(jié)，特別是能調(diào)節(jié)記憶和學(xué)習(xí)方面的高級認(rèn)識過程。N受體分為N1受體和N2受體。第4頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物，用于治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性低下引起的疾病?？鼓憠A藥主要為膽堿受體拮抗劑，即和膽堿受體有高度親和力，但是無內(nèi)在活性，從而阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮所造成的疾病。第5頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)擬膽堿藥膽堿受體激動劑膽堿酯酶抑制劑（CholinergicAgents）

第6頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三一、膽堿受體激動劑(CholinoceptorAgonists)第7頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三乙酰膽堿對M受體和N受體都有激動作用，無選擇性，副作用多；乙酰膽堿為季銨化合物，不易通過生物膜，因而生物利用度極低；乙酰膽堿的化學(xué)穩(wěn)定性差，在體內(nèi)易被酯酶水解而失活。乙酰膽堿本身不能成為治療藥物第8頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三膽堿受體激動劑大多以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物設(shè)計開發(fā)出的合成藥物，性質(zhì)較穩(wěn)定，且對受體有較高的選擇性。第9頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三卡巴膽堿

（CarbacholChloride）對膽堿酯酶較穩(wěn)定，作用強(qiáng)而持久，可以口服；為完全擬膽堿藥（既作用于M受體，也作用N受體），因而毒副反應(yīng)較大，臨床僅用于青光眼的治療。第10頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

毛果云香堿（Pilocarpine

）具有M受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用特別強(qiáng)，有縮小瞳孔和降低眼壓作用；臨床用其硝酸鹽制成滴眼液，主要用于緩解或消除青光眼的各種癥狀。第11頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三早老性癡呆癥（又稱阿爾茨海默病，Alzheimer’sdisease,AD，）是老年人群中常見和多發(fā)的智能障礙綜合癥，發(fā)病率僅次于心腦血管疾病和癌癥。早老性癡呆癥的認(rèn)知減退歸因于大腦皮層膽堿神經(jīng)元的變性，使中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，突觸后M1受體處于刺激不足的狀態(tài)。選擇性M1受體激動劑已被認(rèn)為是較有前途的抗癡呆藥物的主要類型之一。第12頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三二、乙酰膽堿酯酶抑制劑AcetylcholinesteraseInhibitors，AChEIs進(jìn)入突觸間隙的乙酰膽堿大部分被神經(jīng)末梢重攝取，另一小部分會被乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase,AChE）迅速催化水解而失去活性。乙酰膽堿酯酶抑制劑通過抑制AChE，延緩乙酰膽堿水解的速度，使乙酰膽堿在突觸處的濃度增高，增強(qiáng)并延長了乙酰膽堿的作用。第13頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三屬于間接擬膽堿藥，臨床上主要用于治療青光眼和重癥肌無力癥，還可用于解除有機(jī)磷中毒等。近年來開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑主要用于抗老年性癡呆。第14頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三乙酰膽堿酯酶抑制劑的分類可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑（ReversibleAChEIs

）不可逆的膽堿酯酶抑制劑（IrreversibleAChEIs

）第15頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

毒扁豆堿Physostigmine西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿，為可逆的膽堿酯酶抑制劑。擬膽堿作用比乙酰膽堿大300倍，曾在臨床上使用多年，用于青光眼的治療。由于天然資源有限、水溶液很不穩(wěn)定、毒性較大等，現(xiàn)已少用。第16頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三對毒扁豆堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)：

三環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必需的，可以用芳香胺代替;引入季銨離子可以增強(qiáng)其與膽堿酯酶的結(jié)合，同時可降低中樞作用;將酯基水解后則失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。N-甲基氨基甲酸酯不夠穩(wěn)定，易水解，改成N，N-二甲基氨基甲酸酯，則穩(wěn)定性增加，不易水解。第17頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

溴新斯的明NeostigmineBromide

毒扁豆堿的合成代用品；為可逆性膽堿酯酶抑制劑；臨床用于重癥肌無力及手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等。第18頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

開發(fā)新型的膽堿酯酶抑制劑是尋找抗老年癡呆藥的研究熱點；近年來，相繼有許多新型的抗膽堿酯酶藥被開發(fā)出來，仍屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑，用于治療和減輕阿爾茨海默病的某些癥狀。第19頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicAgents根據(jù)藥物對膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥可分為M受體拮抗劑、N1受體拮抗劑和N2受體拮抗劑。第20頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)散大瞳孔、加快心率、抑制腺體分泌、松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床上主要用于解痙止痛，也可散瞳。按結(jié)構(gòu)可分為：顛茄生物堿類M受體拮抗劑和合成類M受體拮抗劑。一、M膽堿受體拮抗劑（Muscarinicreceptorblockers）第21頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三顛茄生物堿是一類從茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪、東莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物堿；在臨床上使用的主要有阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等。（一）顛茄生物堿類第22頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三阿托品Atropine

為左旋莨菪堿的外消旋體，現(xiàn)已采用全合成法制備，臨床用其硫酸鹽。含有4個手性碳原子，但莨菪醇部分無手性，整個分子的手性來自于莨菪酸部分的α-碳原子。第23頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三選擇性的M受體阻斷劑，但對M1和M2受體缺乏選擇性，具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等廣泛的藥理作用，副作用較多。臨床上主要用于各種內(nèi)臟絞痛（如胃痛、腸絞痛、腎絞痛）和散瞳，對有機(jī)磷的中毒可以迅速解救。阿托品的特點第24頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三阿托品的穩(wěn)定性分子中含有酯鍵，在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5~4.0時最穩(wěn)定，而在堿性溶液中易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。第25頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

東莨菪堿Scopolamine選擇性M1受體阻斷劑，其解痙作用和阿托品類似，但對中樞神經(jīng)的抑制作用、擴(kuò)瞳及抑制腺體分泌作用較阿托品強(qiáng)。用于麻醉前給藥、眩暈病、震顫麻痹、精神病和狂躁癥等。第26頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

丁溴東莨菪堿ScopolamineButylbromide

東莨菪堿與溴丁烷所成的季銨鹽，極性增加，故無中樞抑制作用。除具有平滑肌解痙作用外，尚有神經(jīng)肌肉接頭和神經(jīng)節(jié)阻滯作用，可作胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥。第27頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

山莨菪堿Anisodamine山莨菪堿和樟柳堿是20世紀(jì)60年代我國學(xué)者從唐古特莨菪中分離得到的天然產(chǎn)物，均為左旋體。具有明顯的外周抗膽堿作用，毒性較低，臨床適用于胃腸絞痛、感染性中毒休克、腦血管痙攣等癥的治療，臨床用其氫溴酸鹽。第28頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

樟柳堿Anisodine解痙作用與山莨菪堿相似，毒性亦較小，適用于血管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣、震顫麻痹的治療，對有機(jī)磷農(nóng)藥中毒有明顯的解毒作用。第29頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、樟柳堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，均是由莨菪醇和莨菪酸所成的酯。所不同的只是6、7位氧橋、6位羥基或莨菪酸α位羥基的有無。藥理實驗表明：分子中氧橋和羥基的存在與否對藥物的中樞作用有很大影響。氧橋的存在可增強(qiáng)分子的親脂性，能使中樞作用增強(qiáng)，羥基的存在使分子的極性增加，中樞作用減弱。第30頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三東莨菪堿分子中有氧橋，中樞作用最強(qiáng)；樟柳堿雖也有氧橋，但其莨菪酸α位還有羥基，綜合影響的結(jié)果是中樞作用弱于阿托品；山莨菪堿6β位多一羥基，因此中樞作用最弱（東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿）。第31頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三顛茄生物堿類抗膽堿藥由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用時常引起多種不良反應(yīng)，如口干、視力模糊、心悸等。對阿托品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的目的是尋找選擇性高、作用強(qiáng)、毒性低的合成類抗膽堿藥。（二）合成類第32頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

苯海索Benzhexol

屬于雙環(huán)丙醇胺類。因其疏水性大，更易進(jìn)入中樞，為中樞性抗膽堿藥，抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用?？芍委熍两鹕习Y引起的震顫、肌肉強(qiáng)直和運動功能障礙。1、叔胺類第33頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三Mannich反應(yīng)

Grignard反應(yīng)

成鹽反應(yīng)

苯海索的合成第34頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

溴丙胺太林PropanthelineBromide

2、季銨類季銨類藥物因不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，且口服吸收較差。對胃腸道平滑肌的解痙作用較強(qiáng)，并有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。第35頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三N1受體阻斷劑：用作降壓藥N2受體阻斷劑：臨床作為外周性肌松藥，用于輔助麻醉。二、N膽堿受體拮抗劑（NicotinicAntagonists）按照對受體亞型的選擇性不同：第36頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三N2受體阻斷劑（骨骼肌松弛藥）能阻止乙酰膽堿與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處上的N2受體結(jié)合，阻礙神經(jīng)沖動的傳遞，引起骨骼肌的松弛，臨床上作為肌松藥用于全麻輔助藥。按作用機(jī)制的不同分為：非去極化型和極化型兩類。第37頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三可和乙酰膽堿競爭性地與運動終板膜上N2受體結(jié)合，結(jié)合后它們本身并不產(chǎn)生去極化作用，但能阻斷乙酰膽堿的去極化作用，從而使骨骼肌松馳。又稱為競爭性肌松藥，臨床上肌松藥多為此類。按來源又可分為：生物堿類和合成類。1、非去極化型藥物第38頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三合成類由于植物資源有限，且生物堿類有一定的副作用，因而進(jìn)行了尋找合成代用品的研究。分析生物堿類肌松藥的結(jié)構(gòu)特點：均為雙季胺結(jié)構(gòu)，兩個季銨氮原子相隔10~12個原子，而且多數(shù)還含有芐基四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)。因此設(shè)計并合成了一系列對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物。第39頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三

苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

為新的雙季銨類肌松藥，其作用和右旋氯化筒箭毒堿相當(dāng)。在體內(nèi)代謝失活并不經(jīng)過肝和腎的酶催化反應(yīng)，因此治療劑量時不影響肝、腎功能，副作用小，臨床主要用作全身麻醉的輔助藥。第40頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三在20世紀(jì)60年代初，發(fā)現(xiàn)一些具有雄烷母核的季銨生物堿具有肌肉松弛作用；經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，得到泮庫溴銨、維庫溴銨、哌庫溴銨等藥物。第41頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三與骨骼肌運動終板膜上的N2受體牢固而持久地結(jié)合，產(chǎn)生類似于乙酰膽堿但更為持久的去極化狀態(tài)，使終板膜及鄰近細(xì)胞膜長時間去極化，從而使終板膜對乙酰膽堿的敏感性降低，導(dǎo)致骨骼肌松弛。2、去極化型藥物第42頁，講稿共46頁，2023年5月2日，星期三1948年合成了一系列結(jié)構(gòu)較簡單的雙季銨化合物，通式為：兩個季銨氮原子間的距離對肌松作用有重要影響，只有當(dāng)n=9～12時，距離為1.3～1.5nm，才呈現(xiàn)箭毒樣作用。第43頁，講稿共46頁，