細菌耐藥趨勢及合理使用抗菌藥物的策略

In1929Flemingsaid: "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

本文檔共60頁；當前第1頁；編輯于星期一\18點54分關(guān)鍵詞：抗微生物藥物耐藥耐藥的影響住院時間延長死亡率增加經(jīng)濟負擔增加經(jīng)驗治療的選擇本文檔共60頁；當前第2頁；編輯于星期一\18點54分全球的GNB耐藥問題1、氟喹諾酮的耐藥2、產(chǎn)酶：從廣譜到超廣譜，從醫(yī)院到社區(qū)2000以前：TEM/SHV，Kleb，引起NI；目前：CTX-M，ECO，NI~CI，UTI，菌血癥3、MDR和PDR的非發(fā)酵菌4、新抗菌藥物的開發(fā)相對匱乏本文檔共60頁；當前第3頁；編輯于星期一\18點54分一、細菌耐藥趨勢

（一）瑞金醫(yī)院2005年住院患者

GN耐藥性分析本文檔共60頁；當前第4頁；編輯于星期一\18點54分05Eco967本文檔共60頁；當前第5頁；編輯于星期一\18點54分05Kpn414本文檔共60頁；當前第6頁；編輯于星期一\18點54分04Ecl104本文檔共60頁；當前第7頁；編輯于星期一\18點54分05Pae442本文檔共60頁；當前第8頁；編輯于星期一\18點54分（二）全國監(jiān)測資料

（針對革蘭陰性桿菌）本文檔共60頁；當前第9頁；編輯于星期一\18點54分本文檔共60頁；當前第10頁；編輯于星期一\18點54分

Percentagesusceptibility

Gram-negativeisolates,2003本文檔共60頁；當前第11頁；編輯于星期一\18點54分本文檔共60頁；當前第12頁；編輯于星期一\18點54分

Percentageofsusceptibility

E.coli,2003本文檔共60頁；當前第13頁；編輯于星期一\18點54分1994-2003間1409株肺炎克雷伯菌的總體敏感率

（NPRS）本文檔共60頁；當前第14頁；編輯于星期一\18點54分

Percentageofsusceptibility

K.pneumoniae,2003本文檔共60頁；當前第15頁；編輯于星期一\18點54分1994-2003間902株陰溝腸桿菌的總體敏感率

（NPRS）本文檔共60頁；當前第16頁；編輯于星期一\18點54分

Percentageofsusceptibility

E.cloacae,2003本文檔共60頁；當前第17頁；編輯于星期一\18點54分1994-2003年2464株綠膿桿菌總體敏感率

（NPRS）本文檔共60頁；當前第18頁；編輯于星期一\18點54分

Percentagesusceptibility

P.aeruginosa,2003本文檔共60頁；當前第19頁；編輯于星期一\18點54分二、細菌獲得耐藥性的條件存在耐藥機制（天然、突變、獲得）抗菌藥物的選擇作用耐藥突變株的播散本文檔共60頁；當前第20頁；編輯于星期一\18點54分MRSA的發(fā)生率與三代頭孢使用量的關(guān)系美國，紐約本文檔共60頁；當前第21頁；編輯于星期一\18點54分大量使用亞安培南的后果?P<0.001

??P<0.05RahalJJ,etal.JAMA1998;280:1233

19951996多耐藥的肺炎克雷伯菌80變化%頭孢菌素類（克）55581106

-80?亞胺培南（克）197474

+141??耐頭孢他定的肺炎克雷伯菌15084

-44?每1,000住院日0.750.48

-36亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌

67113

+69??本文檔共60頁；當前第22頁；編輯于星期一\18點54分亞胺培南的使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關(guān)性研究LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:2920-2925.本文檔共60頁；當前第23頁；編輯于星期一\18點54分耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類使用量的關(guān)系YearsNeuhauserMMetal.JAMA2003;289:885-888本文檔共60頁；當前第24頁；編輯于星期一\18點54分附加損害!關(guān)鍵詞：本文檔共60頁；當前第25頁；編輯于星期一\18點54分“抗菌治療的附加損害”“附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學不良反應(yīng):選擇出耐藥菌株，出現(xiàn)不希望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染。PatersonDLetalClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.本文檔共60頁；當前第26頁；編輯于星期一\18點54分對抗生素耐藥菌的選擇作用使用頭孢菌素和喹諾酮導(dǎo)致的“附加損害”藥物種類，選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬古霉素的腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜?-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌耐?-內(nèi)酰胺類的不動桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，耐碳青霉烯的非發(fā)酵菌，包括銅綠假單胞菌引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.本文檔共60頁；當前第27頁；編輯于星期一\18點54分耐藥是選擇出來的敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800給予抗菌治療后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥的克隆在過去曾是敏感的菌落中生長本文檔共60頁；當前第28頁；編輯于星期一\18點54分共選擇的一般機制對X敏感

(MIC<8mcg/ml)對X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時對X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因為敏感菌株的相繼死亡，突變菌株被選擇出來耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素本文檔共60頁；當前第29頁；編輯于星期一\18點54分三代頭孢菌素過量使用------ESBLs－大腸桿菌，肺克，其他腸桿菌科MRSA－甲氧西林耐藥金葡菌VRE－萬古霉素耐藥腸球菌本文檔共60頁；當前第30頁；編輯于星期一\18點54分減少抗生素使用以減少耐藥

優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥

三、合理使用抗菌藥物的策略本文檔共60頁；當前第31頁；編輯于星期一\18點54分處方干預(yù)

（一）減少抗生素整體用量規(guī)范使用指南咨詢專家本文檔共60頁；當前第32頁；編輯于星期一\18點54分抗生素的廣泛應(yīng)用

臺灣,2001年以前社區(qū)抗生素的廣泛應(yīng)用65.4%用于呼吸道感染（RTI）:1/3用于急性上呼吸道感染（URTI）醫(yī)院外科預(yù)防的不合理應(yīng)用

(使用時機和持續(xù)時間)ICUs內(nèi)的廣泛應(yīng)用農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的廣泛應(yīng)用耐萬古霉素腸球菌VRE,環(huán)丙沙星耐藥的沙門菌

HsuehPRetal.MicrobialDrugResist2001;7:373-82.LuhKTetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:3374-80.LiuYC.Lancet1999;354:1360.ChiuCHetal.NEnglJMed2002;346:413-9. McDonaldLCetal.JFormosMedAssoc2001;100:5-13. McDonaldLCetal.JMicrobiolImmunolInfect2001;34:97-102.

本文檔共60頁；當前第33頁；編輯于星期一\18點54分耐藥控制策略

臺灣疾控中心：COA-2001從非處方藥品清單中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科預(yù)防的合理應(yīng)用Antibioticinterventioninhospitalsettings減少動物應(yīng)用本文檔共60頁；當前第34頁；編輯于星期一\18點54分我國政策非處方→處方醫(yī)保限制處方限制抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則督察醫(yī)藥分離？本文檔共60頁；當前第35頁；編輯于星期一\18點54分（二）替換抗菌藥物以減少耐藥替換抗菌藥物使用低耐藥傾向的藥物使用順序在個體中在病房中（多樣化選擇vs輪換使用)本文檔共60頁；當前第36頁；編輯于星期一\18點54分理想的替換抗菌藥物的條件：考慮療效問題替換抗菌藥物一定是有效的考慮耐藥問題不引起自身耐藥不引起其它抗菌藥物的耐藥（附加損害）本文檔共60頁；當前第37頁；編輯于星期一\18點54分抗生素干預(yù)策略

(Antibioticsintervention)定義：針對一定范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐藥細菌的爆發(fā)流行，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇抗感染用藥方案。步驟：減少三代頭孢菌素的使用預(yù)防并減少ESBLs發(fā)生預(yù)防并減少耐萬古霉素腸球菌（VRE)發(fā)生替代三代頭孢菌素本文檔共60頁；當前第38頁；編輯于星期一\18點54分用于進行抗生素干預(yù)藥物選擇：對主要耐藥細菌有效目的不同，選用藥物不同。如針對ESBLS、AmpC等不同目的選擇對應(yīng)藥物。不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌已證實的治療各種感染臨床療效和安全性臨床干預(yù)有效的依據(jù)本文檔共60頁；當前第39頁；編輯于星期一\18點54分抗生素干預(yù)(替代三代頭孢)用藥后的結(jié)果哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟亞胺培南抗菌譜廣，包括厭氧菌，腸球菌，難辨梭菌較廣，對厭氧菌，腸球菌和難辨梭菌無效廣，包括厭氧菌腸球菌和難辨梭菌對厭氧菌活性+++--+++對ESBL活性++--+++對綠膿桿菌活性+++++++臨床療效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干預(yù)使用文獻報道+++++抗生素干預(yù)使用后結(jié)果降低ESBL，VRE,MRSA,CD發(fā)生率，同時恢復(fù)三代頭孢敏感性，藥物本身耐藥率不升高**降低ESBL發(fā)生率，恢復(fù)三代頭孢敏感性,但引起VRE顯著上升***降低ESBL發(fā)生率，但耐亞胺培南綠膿桿菌和耐亞胺培南鮑曼不動桿菌爆發(fā)**Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37**Smith,etal.1999(Chest)***KerryM.Empey,etal,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002

本文檔共60頁；當前第40頁；編輯于星期一\18點54分Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37紐約M.C.Queens醫(yī)院：1995-96抗生素干預(yù)結(jié)果本文檔共60頁；當前第41頁；編輯于星期一\18點54分2004年最新抗生素干預(yù)試驗報道阿根廷的一家250張病床的教學醫(yī)院試驗時間為2002年7月–2003年6月第一階段為“基線期”，2002年7-12月，主要使用廣譜頭孢菌素(頭孢他啶)作為經(jīng)驗用藥第二階段為“干預(yù)期”，由藥房控制，幾乎全部廣譜頭孢菌素(頭孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代觀察2階段間的藥物用量差異與耐藥菌發(fā)生率間的差異與相關(guān)性CarlosBantar,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2004Feb.48(2):392-395試驗背景本文檔共60頁；當前第42頁；編輯于星期一\18點54分2004年最新抗生素干預(yù)試驗報道-試驗結(jié)果CarlosBantar,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2004Feb.48(2):392-395項目抗生素干預(yù)前(02年7-12月)抗生素干預(yù)后(03年1-6月)P值頭孢他啶用量(DDD/1000住院日)17.731.14P<0.0001哌拉西林/他唑巴坦用量(DDD/1000住院日)030.57P<0.0001碳氫酶烯類用量(DDD/1000住院日)1.912.49P>0.05萬古霉素用量(DDD/1000住院日)8.359.83P>0.05產(chǎn)ESBL肺克分離率(%)68.437.5P=0.012耐頭孢他啶奇異變形桿菌分離率(%)57.929.4P=0.012本文檔共60頁；當前第43頁；編輯于星期一\18點54分Pena,etal,AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-8西班牙巴塞羅那Bellvitge醫(yī)院

抗生素干預(yù)策略的成效93年1~8月ESBLs日益嚴重93年9月減少三代頭孢菌素使用增加亞胺培南的使用94年1月特治星加入干預(yù)，與亞胺培南同時使用94年5月開始增加特治星用量，同時減少亞胺培南和三代頭孢使用后，ESBLs發(fā)生率才開始明顯下降本文檔共60頁；當前第44頁；編輯于星期一\18點54分克里夫蘭退役老兵醫(yī)院抗生素干預(yù)結(jié)果RiceLetal.ClinInfectDis1996;23:118-24RiceL.Pharmacotherapy1999;19(8Pt2):120S-128S耐藥率(%)抗生素用量(g)本文檔共60頁；當前第45頁；編輯于星期一\18點54分多重耐藥肺炎克氏菌的爆發(fā)流行醫(yī)院A慢性病患者，長期留置尿管醫(yī)院B急性病患者，尤其是實體器官移植病房PFGE醫(yī)院A為單克隆株醫(yī)院B為多克隆株P(guān)attersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458Dr.Patterson進行的抗生素干預(yù)試驗本文檔共60頁；當前第46頁；編輯于星期一\18點54分干預(yù)措施醫(yī)務(wù)人員的宣教上級醫(yī)生查房內(nèi)科大查房減少頭孢他啶的使用能夠降低多重耐藥肺炎克氏菌的感染不實行限制抗生素的政策強調(diào)感染控制措施接觸隔離對尿或糞便培養(yǎng)進行監(jiān)測(醫(yī)院A)PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458Dr.Patterson進行的抗生素干預(yù)試驗本文檔共60頁；當前第47頁；編輯于星期一\18點54分抗生素使用與耐藥性:醫(yī)院APattersonJetal.InfectControlHospEpidemiol2000;21:455-4589798InterventionPattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458本文檔共60頁；當前第48頁；編輯于星期一\18點54分抗生素使用與耐藥性:醫(yī)院B969798PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458本文檔共60頁；當前第49頁；編輯于星期一\18點54分A醫(yī)院+B醫(yī)院結(jié)論減少頭孢他啶用量可以降低頭孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦本身的耐藥率不增加由于耐頭孢他啶肺炎克氏菌減少，亞胺培南的用量相應(yīng)減少抗生素耐藥的銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌減少PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458本文檔共60頁；當前第50頁；編輯于星期一\18點54分三代頭孢是ESBLs和AmpC酶的誘導(dǎo)劑，哌拉西林/他唑巴坦的誘導(dǎo)性極低目前細菌對哌拉西林/他唑巴坦耐藥的主要原因過度使用三代頭孢菌素后誘導(dǎo)細菌產(chǎn)ESBLs和AmpC酶造成的多重耐藥和交叉耐藥，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。產(chǎn)ESBL和AmpC酶細菌在不同病人間的交叉感染，造成了耐藥菌分離率高哌拉西林/他唑巴坦使用、三代頭孢用量－去除ESBLs和AmpC酶的誘導(dǎo)因素－降低產(chǎn)ESBLs和AmpC細菌的分離率－降低多重耐藥菌分離率和交叉感染機會–哌拉西林/他唑巴坦耐藥率降低，三代頭孢敏感性恢復(fù)哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐藥率降低的解釋JanE.Pattersonetal,InfectionControlandHospitalEpidemiology,Vol.21,No.7,2000本文檔共60頁；當前第51頁；編輯于星期一\18點54分組成跨學科工作小組感染科醫(yī)師藥劑師1994-1997三年的研究期干預(yù)措施減少第三代頭孢菌素的使用減少亞胺培南和萬古霉素的使用增加廣譜青霉素/酶抑制劑和氨基糖苷類藥物的使用增加感染控制的措施美國印地安那州Methodist醫(yī)院抗生素干預(yù)研究（VRE干預(yù)）微生物學專家感染控制人員Smith,etal.1999(Chest)本文檔共60頁；當前第52頁；編輯于星期一\18點54分通過抗生素干預(yù)措施控制VRE的發(fā)生率-1腫瘤病房的VRE寄殖率50%經(jīng)驗性治療所選用抗生素(每階段4個月時間)第1階段–頭孢他啶2a和2b階段–用哌拉西林/他唑巴坦替換頭孢他啶第3階段–重新用頭孢他啶BradleySJ,WilsonAL,AllenMC,etal.J

AntimicrobChemother1999Feb;43(2):261-6.本文檔共60頁；當前第53頁；編輯于星期一\18點54分VRE寄殖率(%)第1階段第2階段第3階段1-4個月5-8個月13-16個月停用頭孢他啶開始用哌拉西林/他唑巴坦停用哌拉西林/他唑巴坦重新用頭孢他啶9-12個月010203040506057%29%8%36%18.BradleySJ,WilsonAL,AllenMC,etal.J

AntimicrobChemother1999Feb;43(2):261-6.哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治療明確的VRE感染控制VRE的發(fā)生率-2本文檔共60頁；當前第54頁；編輯于星期一\18點54分*細菌對哌拉西林/他佐巴坦的耐藥率

耐藥性的比率(%)病菌 1994 1998VRE發(fā)生率 16 6陰溝桿菌* 61 28產(chǎn)氣桿菌* 63 11不動桿菌屬* 17 0粘質(zhì)沙雷菌* 20 0MRSA發(fā)生率 34 23

Smith,etal.1999(Chest)美