細胞衰老死亡和癌變張文舉

細胞的衰老衰老：機體在退化時期生理功能下降和紊亂的綜合表現，是不可逆的生命過程；3種類型的衰老：生理性衰老病理性衰老心理性衰老1本文檔共49頁；當前第1頁；編輯于星期二\5點38分細胞的壽限細胞具有一定的壽命；Hayflick界限：動物體細胞在體外可傳代的次數，與物種的壽命有關；細胞的分裂能力與個體的年齡有關。體外培養(yǎng)的胚胎成纖維細胞傳代50次后開始衰退和死亡；成年組織的成纖維細胞培養(yǎng)15-30代便開始死亡；患早老癥的兒童身上的成纖維細胞只能傳代2-10次年輕衰老2本文檔共49頁；當前第2頁；編輯于星期二\5點38分不同細胞的壽限3本文檔共49頁；當前第3頁；編輯于星期二\5點38分細胞衰老的特征細胞內水分減少色素沉積細胞質膜變化，流動性降低線粒體變化，數量減少，DNA突變細胞核變化，核膜內折，端?？s短細胞骨架變化，結構和成分發(fā)生變化蛋白質合成的變化，速率、準確性降低一些特異性蛋白合成加速，包括一些胞外基質蛋白4本文檔共49頁；當前第4頁；編輯于星期二\5點38分細胞衰老的理論總體來說分為兩大類基因程序衰老理論衰老的基因程序理論端粒假說線粒體損傷論損傷積累衰老理論衰老的損傷積累理論衰老的自由基理論5本文檔共49頁；當前第5頁；編輯于星期二\5點38分衰老的基因程序理論認為衰老是遺傳上的程序性過程；受特定的基因控制證據支持：Hayflick界限實驗大馬哈魚的生命周期人類的早老癥，少數基因影響和控制整個衰老的過程6本文檔共49頁；當前第6頁；編輯于星期二\5點38分“不老女嬰”基因變異導致身體關閉成長功能，美國馬里蘭州有一個永不長大的“不老女嬰”——布魯克·格林伯格，2013年10月辭世，享年20歲。她的外表看起來像是一名1歲大女嬰，她身高只有76厘米，體重不到10公斤。7本文檔共49頁；當前第7頁；編輯于星期二\5點38分損傷積累理論修復和維持總是少于無限存活的需求而出現損傷積累；細胞成分的磨損和撕裂、或者合成錯誤的方式出現錯誤成災理論細胞里的功能性大分子在合成過程中會有某種原因出現差錯，當變異的大分子積累到一定程度時，出現“錯誤成災”，引起機體的衰老。8本文檔共49頁；當前第8頁；編輯于星期二\5點38分細胞衰老的端粒假說染色體端粒由250-1500個高度保守的TTAGGG重復序列組成，由端粒酶合成；端粒有逐年縮短的跡象成纖維細胞每年縮短14-18bp外周血淋巴細胞每年33bpDNA每復制一次，端粒就縮短一段腫瘤細胞的端粒較長且穩(wěn)定細胞衰老端粒假說：由于端粒的縮短，染色體兩端的基因有可能缺失，造成染色體畸變；縮短到一定程度時，誘發(fā)Hayflick界限，細胞不再分裂；少數細胞由于端粒酶被激活，端粒獲得修復，成為“永生化”細胞9本文檔共49頁；當前第9頁；編輯于星期二\5點38分自由基理論自由基在機體代謝的過程中產生的，一類高度活化的分子，對細胞和組織有害；活性強的：氧自由基.O2超氧自由基.OH羥自由基H2O210本文檔共49頁；當前第10頁；編輯于星期二\5點38分自由基對生物大分子的損傷通過掠奪式的反應傷害生物大分子與核酸分子中的堿基發(fā)生加成反應；加成到膜脂中，引起脂質過氧化，并產生新的自由基損傷線粒體，致能量代謝障礙；微粒體損傷，抑制蛋白質合成；溶酶體損傷，膜透性改變，機體損傷更大攻擊肽鏈上的脯氨酸殘基氧化損傷細胞骨架蛋白11本文檔共49頁；當前第11頁；編輯于星期二\5點38分衰老的自由基學說1955年，美國科學家Harman提出；實驗：改變小鼠的飼料成分減少可以提高自由基水平的化合物，如Cu離子、不飽和鍵的化合物；加入抗氧化劑，2-巰基乙胺，α-生育酚（維生素E）結果：添加抗氧化劑可以提高小鼠、大鼠、果蠅、線蟲的壽命12本文檔共49頁；當前第12頁；編輯于星期二\5點38分自由基學說的核心內容衰老由自由基對細胞成分的有害進攻導致；起作用的主要是氧自由基；維持體內適當水平的抗氧化劑和自由基清除劑水平可以延長壽命和推遲衰老13本文檔共49頁；當前第13頁；編輯于星期二\5點38分自由基清除系統(tǒng)酶促反應谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）超氧化物歧化酶（SOD）過氧化物酶（PXP）過氧化氫酶（CAT）非酶促反應，抗氧化劑谷胱甘肽，維生素C，β-胡蘿卜素，維生素E，半胱氨酸，硒化物，巰基乙醇14本文檔共49頁；當前第14頁；編輯于星期二\5點38分細胞死亡細胞生命現象不可逆的停止壞死由外部的化學、物理或生物因素的侵襲而造成的細胞崩潰裂解；程序性死亡細胞在一定的生理或病理條件下按照自身的程序結束其生存。多細胞生物個體死亡時，并非機體的所有細胞立即停止生命活動，不能簡單以心臟停止跳動為標準，而應以腦神經是否死亡來判斷。15本文檔共49頁；當前第15頁；編輯于星期二\5點38分多細胞有機體中細胞數量質量的控制多細胞通過信號調節(jié)細胞的數量和質量；信號控制細胞的數量成視網膜細胞瘤蛋白（RBprotein）生長因子控制細胞的增值16本文檔共49頁；當前第16頁；編輯于星期二\5點38分CDK抑制蛋白控制細胞增殖的質量細胞DNA容易受各種理化因素的影響造成損傷，細胞如何檢測這些損傷？如果DNA復制過程中發(fā)生損傷，細胞周期就會被阻止在S期CDK抑制蛋白抑制CDK的裝配或者活性如p53在DNA損傷時被誘導，進一步激活CDK抑制蛋白p21的轉錄和表達，抑制S期的CDK復合物17本文檔共49頁；當前第17頁；編輯于星期二\5點38分程序性細胞死亡及其特性程序性細胞死亡（PCD）也叫細胞凋亡（apoptosis）由基因控制的細胞自主的有序性死亡，涉及一系列基因的激活表達及調控凋亡的細胞散在正常組織細胞中，不引發(fā)炎癥反應，不遺留疤痕，死亡細胞的碎片被巨噬細胞清除；18本文檔共49頁；當前第18頁；編輯于星期二\5點38分細胞壞死與細胞凋亡在形態(tài)學、生化代謝、分子機制、結局及意義上有根本的區(qū)別壞死：被動完全裂解，引發(fā)炎癥反應凋亡：主動在基因的控制下不完全裂解19本文檔共49頁；當前第19頁；編輯于星期二\5點38分PCD細胞的特征特征細胞變圓，染色質凝聚、分塊，胞質皺縮核DNA在核小體連接處斷裂成核小體片段（200bp的倍數）——DNAladder20本文檔共49頁；當前第20頁；編輯于星期二\5點38分壞死與凋亡的區(qū)別21本文檔共49頁；當前第21頁；編輯于星期二\5點38分程序性細胞死亡的機理PCD是基因調控的結果研究模型：秀麗新小桿線蟲（2002NobelPrize）細胞數目固定，胚胎發(fā)育期間，1090個體細胞，在發(fā)育過程中有131個細胞凋亡，成熟的線蟲有959個體細胞核約1000-2000個性細胞；線蟲的成蟲分雌雄同體和雄性兩種性別身體透明，6對染色體，約3000個基因Sulston繪制線蟲細胞凋亡圖譜22本文檔共49頁；當前第22頁；編輯于星期二\5點38分調控PCD的基因15個基因，作用分為四組第一組：決定死亡的基因ces-1,ces-2第二組：執(zhí)行死亡的基因ced-3,4,9、egl-1Ced-3,4的突變體中，本該凋亡的131個細胞均存活Ced-9可抵消ced3,4的作用，為“存活因子”關鍵的死亡殺手是ced3，與半胱氨酸蛋白酶家族同源第三組：死亡細胞被吞噬相關基因ced-1,2,5,6,7,10,11第四組：死亡細胞在吞噬體中被降解的基因nuc-1,與DNA裂解有關23本文檔共49頁；當前第23頁；編輯于星期二\5點38分動物細胞中酶解級聯(lián)系統(tǒng)介導PCD所有的動物細胞具有一套類似的程序調控細胞的凋亡；一個自殺型蛋白酶家族的介導，在刺激信號作用下通過自我切割而激活，激活的酶又可激活家族中其他的成員，引起蛋白質酶解的級聯(lián)反應；靶蛋白包括一些與凋亡相關的關鍵蛋白，如核纖層蛋白24本文檔共49頁；當前第24頁；編輯于星期二\5點38分天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶Caspase家族成員較多，每一組對應于不同的激活信號，人類中10種caspaseCaspase3,6,7,8在FAS/TNF介導的凋亡中起作用；Caspase9,3參與線粒體Apaf-I，細胞色素c介導的凋亡中起作用Caspase富含半胱氨酸，在靶蛋白的特異性天冬氨酸殘基部位進行切割；在細胞中，非活性的caspase以酶原存在，在信號刺激下將多余肽鏈切除，轉變成活性caspase25本文檔共49頁；當前第25頁；編輯于星期二\5點38分Caspase的靶蛋白被caspase切割的靶標蛋白激酶與細胞黏著相關核纖層蛋白核被摸濃縮細胞結構蛋白細胞結構改變與DNA修復相關的酶類DNA合成錯誤，致凋亡Caspase激活的DNase抑制蛋白激活DNAase26本文檔共49頁；當前第26頁；編輯于星期二\5點38分細胞外信號對凋亡的激發(fā)自殺死亡途徑的信號來自于相鄰細胞“死亡因子”——死亡的正控制“存活因子”——一些生長因子典型的死亡因子——TNF（腫瘤壞死因子）死亡受體：TNFR1，與TNF結合后，招募了許多胞質蛋白，FADD、TRADD，caspase-8前體等，最終激活caspase-827本文檔共49頁；當前第27頁；編輯于星期二\5點38分細胞內信號對凋亡的激發(fā)引發(fā)凋亡的細胞內源信號DNA損傷，胞質Ca2+濃度過高，極度氧脅迫（產生大量自由基）一些死亡正控制信號細胞色素c，凋亡蛋白酶激活因子Apaf負控制信號BCL-2等線粒體誘導的凋亡途徑細胞色素c的泄漏28本文檔共49頁；當前第28頁；編輯于星期二\5點38分細胞程序性死亡的意義通過對細胞死亡的正負調控維持機體的細胞總數形態(tài)建成29本文檔共49頁；當前第29頁；編輯于星期二\5點38分癌癥機體的組織和生長需要維持一定的秩序，每個細胞都必須規(guī)范其行為，其分裂或是停止分裂必須受到精確的調控；一個以自我為中心的細胞不受控制地增值且可以存活，將對機體造成巨大的傷害；30本文檔共49頁；當前第30頁；編輯于星期二\5點38分癌的類群癌組織的外表面和內表面生長的癌，肺癌等瘤源于中胚層的支持結構的癌，如骨，肌肉組織等淋巴瘤和白血病由淋巴和血液產生的癌，白血病是指癌細胞進入血液31本文檔共49頁；當前第31頁；編輯于星期二\5點38分32本文檔共49頁；當前第32頁；編輯于星期二\5點38分癌細胞的

可遺傳的特性無視正常的約束機制進行增值；只具有該特征的細胞稱為良性的腫瘤侵入其他細胞的領地同時具有兩種特征才被稱為惡性腫瘤33本文檔共49頁；當前第33頁；編輯于星期二\5點38分如何預防癌癥？首先需要知道癌癥是如何發(fā)生的流行病學研究表明，環(huán)境因素與大多數癌癥的發(fā)生有關；例如，癌癥的發(fā)生更多是由于其居住地，而不是出生地；吸煙與癌癥的關系，如果停止吸煙，大約能減少30%的癌癥患者的死亡但是總體來說，不能認為環(huán)境因素是癌癥發(fā)生的根本原因；甚至說，無論我們多么采用多么健康的生活方式，我們也不能永遠地根除它?。ò┌Y的根本原因在于基因突變，而基因突變是有一定的概率的）34本文檔共49頁；當前第34頁；編輯于星期二\5點38分癌的起因：物理化學致癌物引發(fā)癌的因素：化學因素——各種致癌物輻射——紫外光等病毒——病毒癌基因遺傳——遺傳癌基因35本文檔共49頁；當前第35頁；編輯于星期二\5點38分化學致癌物苯并芘亞硝酸鈉36本文檔共49頁；當前第36頁；編輯于星期二\5點38分輻射誘發(fā)癌X射線、陽光、放射性元素等的輻射與誘導DNA突變有關運用X射線進行治療要權衡利弊37本文檔共49頁；當前第37頁；編輯于星期二\5點38分癌癥是一種基因性疾病本質上說，癌癥是一種基因性疾??；成熟個體體內的細胞發(fā)生突變是發(fā)生癌癥的前提；DNA復制時有1/109-1010的概率發(fā)生錯誤；人的一生中，大約會進行1016次分裂，因此，每個基因有可能在107-108的細胞分裂中發(fā)生突變；因此，我們的問題似乎應該是：癌癥為什么發(fā)生的這么少，而不是它為什么會發(fā)生38本文檔共49頁；當前第38頁；編輯于星期二\5點38分癌癥通過突變的積累進行發(fā)展正常的細胞轉變?yōu)榘┘毎枰洑v不止一次的突變；肯定不止2-3次這些突變序貫發(fā)生，而且往往要持續(xù)很多年；癌癥通常是一種老年性的疾病突變的很多且基因變得不穩(wěn)定，突變干涉了基因組的精確復制和維持，這種不穩(wěn)定進一步加劇了染色體的異常39本文檔共49頁；當前第39頁；編輯于星期二\5點38分腫瘤抑制基因、癌基因、原癌基因腫瘤抑制基因細胞的制動器，編碼的蛋白質抑制細胞生長并阻止細胞癌變原癌基因細胞的正?；?，正常時參與細胞的生長與增值的調節(jié)，突變后變成促癌癌基因40本文檔共49頁；當前第40頁；編輯于星期二\5點38分癌細胞的進化自然選擇會偏愛那些攜帶增強細胞增值能力和生存能力的細胞，而無視其對周圍細胞的影響肥胖和癌癥的關系引起癌癥的突變會賦予突變細胞以競爭優(yōu)勢癌細胞的進化過程一個癌細胞形成的克隆41本文檔共49頁；當前第41頁；編輯于星期二\5點38分逐步進化導致了結腸癌的產生正常上皮上皮細胞過量增值腫瘤抑制基因APC丟失小腫瘤癌基因Ras激活另一個腫瘤抑制基因丟失大腫瘤第三個腫瘤抑制p53基因丟失腫瘤具有侵襲性突變迅速積累腫瘤轉移42本文檔共49頁；當前第42頁；編輯于星期二\5點38分癌細胞的基本特征失去生長的接觸抑制正常細胞體外培養(yǎng)時，細胞達到相互接觸時停止分裂，與生長因子耗盡有關；癌細胞對密度依賴性失去敏感性，會堆積生長自分泌激活正常細胞分裂需要生長因子控制癌細胞自身可以分泌生長因子促進自身分裂細胞死亡特征改變失去程序性死亡機制失去了間隙連接正常細胞通過間隙連接與周圍細胞保持偶聯(lián)，癌細胞喪失這種偶聯(lián)關系，失去協(xié)調性染色體異常染色體非整倍性細胞骨架的變化變化很大，骨架少且雜亂無章細胞表面蛋白減少，黏性降低失去粘著性，可以轉移43本文檔共49頁；當前第43頁；編輯于星期二\5點38分癌癥的治療惡性腫瘤被檢查出來之前通常已有1cm直徑，且往往開始轉移；外科手術切除是第一選擇；放療/化療對癌細胞往往更有效癌細胞對放化療往往較敏感，而對正常細胞損傷較??；“使得癌細胞變得危險的特性也使它變得更脆弱”44本文檔共49頁；當前第44頁；編輯于星期二\5點38分靶向治療，如針