冠心病抗血小板治療

關(guān)于冠心病抗血小板治療第1頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三AtherothrombosisBloodPressureCholesterolABDCDiabetes動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成

—冠心病最重要的病理生理改變PlaqueRupturePlaqueErosion心肌梗死不穩(wěn)定心絞痛猝死穩(wěn)定心絞痛全身性、全球性疾病第2頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三斑塊破裂血小板活化與聚集非閉塞性血栓急性綜合征冠狀動(dòng)脈腦血管外周血管閉塞性血栓愈合與溶解斑塊生長(zhǎng)動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成與進(jìn)展

—血小板活化與聚集的核心作用DrouetL.CerebrovascDis2002;13（suppl1）:1–6.第3頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成是全身性疾病

腦動(dòng)脈硬化腦梗塞或腦出血外周動(dòng)脈疾病下肢供血不全腳趾壞疽冠狀動(dòng)脈硬化冠心病腎動(dòng)脈狹窄高血壓腎功能衰竭頸動(dòng)脈狹窄一過性腦缺血眼底動(dòng)脈硬化眼底出血髂動(dòng)脈硬化下肢供血不全抗血小板治療不僅保護(hù)心臟，還可防止全身動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成第4頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三一過性缺血發(fā)作缺血性中風(fēng)心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成是全身性疾病

抗血小板治療不僅保護(hù)心臟，還可防止全身動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成第5頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三對(duì)高?；颊咝枰M(jìn)行長(zhǎng)期的抗血小板治療，才能有效預(yù)防全身血管床血栓事件的發(fā)生

第6頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三1.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–63.2.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–9.

3.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–63.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–6.*猝死定義為被證實(shí)在1小時(shí)內(nèi)死亡，并且原因是冠心病（CHD）?只包括致命性心肌梗死和其他冠心病死亡；不包括非致命性心肌梗死再發(fā)動(dòng)脈粥樣血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高較普通人群再發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)大大增加初發(fā)事件心肌梗死卒中心肌梗死卒中外周動(dòng)脈疾病增加5–7倍1（包括死亡）增加3–4倍2（包括短暫性腦缺血發(fā)作）增加2–3倍2（包括心絞痛和猝死*）增加9倍

3增加4倍

4（僅僅包括致命性心肌梗死和其他冠心病死亡?）增加2–3倍

3（包括短暫性腦缺血發(fā)作）第7頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三抗血小板治療顯示高度統(tǒng)計(jì)學(xué)益處11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*Vascularevents=心梗,卒中或血管性死亡疾病種類 %血管事件相對(duì)危險(xiǎn)性* 急性心梗 急性卒中 既往心梗 既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作 其他高危因素所有研究 1.00.50.01.52.0對(duì)照藥更佳抗血小板藥物更佳30%11%25%22%26%22%FORINTERNALUSEONLY第8頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ACS是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件

的重要臨床表現(xiàn)1.CannonCP.JThrombThrombolysis1995;2:205–218.AntithrombotictherapyStableanginaUAThrombolysisprimaryPCIMinutes–

hoursDays–weeksSTEMIUA/NSTEMIAtherothrombosisNewtermOldtermUA=不穩(wěn)定心絞痛;NSTEMI=非ST段抬高心肌梗死;PCI=經(jīng)皮冠脈介入治療FORINTERNALUSEONLYNon-

Q-waveMIQ-wavePlaque

rupture第9頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三指南與專家共識(shí)冠心病抗血小板治療ACC/AHAGuidelinesfortheManagementofPatientsWithST-ElevationMyocardialInfarction（2004.7）ESCExpertConsensusDocumentontheUseofAntiplateletAgents（2004.1）ESCGuidelinesfortheManagementofAcuteMyocardialInfarctioninPatientsPresentingwithST-SegmentElevation（2003）ACC/AHA/ESCGuidelinesfortheManagementofPatientswithUnstableAnginaandNon-ST-SegmentElevationMyocardialInfarction（2002）ACC/AHAGuidelinesfortheManagementofPatientswithChronicStableAngina（2002）ACCPAntithrombotictherapyforcoronaryarterydisease（2004.9）第10頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三不同種類抗血小板聚集藥的作用機(jī)理抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2（H2）TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑ADP受體GPIIb/IIIA受體第11頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三波立維?的治療效益1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–13392.SteinhublSetal.JAMA2002;288（19）:2411–24203.BertrandNEetal.Circulation2000;102:624–6294.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;4954-02ASA=阿司匹林ACS=急性冠脈綜合征PCI=經(jīng)皮冠脈介入術(shù)確立波立維?超越阿司匹林的卓越的長(zhǎng)期療效和安全性第一項(xiàng)針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的大規(guī)模研究，比較波立維?與阿司匹林的療效和安全性CAPRIE1（n=19,185）RRR

8.7%在迄今為止最大型的急性冠脈綜合征研究中，明確波立維?在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上*的長(zhǎng)期療效CURE3（n=12,562）RRR

20%顯著改善PCI術(shù)的預(yù)后確立波立維?對(duì)PCI術(shù)患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的長(zhǎng)期療效CREDO4（n=2,116）RRR

27%在支架術(shù)患者的治療中，挑戰(zhàn)并改變既往的標(biāo)準(zhǔn)治療比較波立維?與噻氯匹定的長(zhǎng)期安全性和耐受性CLASSICS2（n=1,020）RRR

50%第12頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三CAPRIE：主要療效結(jié)果（絕對(duì)獲益）隨訪月數(shù)03691215182124273033361924040801201601PlaceboarmextrapolatedfromAPTCmeta-analysis.AntiplateletTrialistsCollaboration.BMJ1994;308:81-106,andCAPRIE2CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.P=0.043n=19185PlaceboASA（9586）Plavix?

（9599）每1000例患者事件數(shù)/年第13頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三MI/缺血性中風(fēng)/心血管死亡0369121518212427303336MonthsofFollow-up累積事件發(fā)生率%1612840ASAClopidogrelP=0.043ClopidogrelASA8.7%RRRITTanalysis.CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-1339.Anti-plateletTrialist’Collaboration.BMJ1994;308:81-106.N=19185氯吡格雷降低缺血高危病人事件率每1000例患者治療1年，ASA預(yù)計(jì)可預(yù)防19次事件，而氯吡格雷預(yù)計(jì)可減少24次抗血小板治療的里程碑式進(jìn)步25%RRRASAvsplacebo第14頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.3.Ringleb.Stroke2004;35:528-532

152200238141172204050100150200250300所有CAPRIE病人1（n=19,825）（n=8,854）（n=4,496）事件發(fā)生率率/1000病人（平均隨訪2年）阿司匹林氯吡格雷11?28?34?CAPRIEStudy

—有心血管事件史者?Numberofeventspreventedper1000patientsCAPRIE3年期間心肌梗死、缺血性中風(fēng)或血管性死亡的發(fā)生率（‰）有任何缺血事件病史2有嚴(yán)重急性事件病史（心?；蜃渲校?第15頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三0.000.020.040.060.080.100.120.14CumulativeHazardRateClopidogrel

+ASA*369Placebo

+ASA*MonthsofFollow-upP<.001N=1256201220%RelativeRisk

ReductionCUREStudy

氯吡格雷和ASA聯(lián)合治療NSTEACS*Inadditiontootherstandardtherapies.YusufS,etal.NEnglJMed.2001;345:494-502.MI/中風(fēng)/心血管死亡獲益在用藥數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，并在12月內(nèi)持續(xù)增加第16頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三5.711.420.74.19.815.90510152025低危病人中度危險(xiǎn)性高危病人MI,卒中或血管原因死亡（%）安慰劑波立維75mgp=0.03p=0.02p=0.003n=3,276n=7,297n=1,989氯吡格雷對(duì)TIMI危險(xiǎn)程度高者療效更顯著1.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.2.BudajAJetal

JAmCollCardiol2002;39,（supplB）:441B.

ARR* 1.6 1.6 4.8RRR? 29% 15% 27%*絕對(duì)危險(xiǎn)性降低?相對(duì)危險(xiǎn)性降低第17頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三糖尿病高危人群和有CABG史的患者

復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率%P=0.042P=0.016P=0.0011.BhattDLetal.AmJCardiol2002;90:625-628.2.BhattDLetal..Circulation2001;103:363-368*復(fù)合終點(diǎn)包括：CVD死亡、MI、中風(fēng)、和再次住院第18頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三抗血小板治療—NSTEACSASAASA盡早使用，且無限期持續(xù)用藥[IA] 氯吡格雷ASA過敏或不能耐受者可用氯吡格雷[IA]住院病人如行早期非介入治療，入院時(shí)即在ASA基礎(chǔ)上盡早加氯吡格雷至少1個(gè)月[IA]，可持續(xù)9個(gè)月[IB]準(zhǔn)備行PCI者應(yīng)開始用氯吡格雷，維持至少1個(gè)月，非出血高危者持續(xù)9個(gè)月[IB]計(jì)劃行CABG者提前5~7天停氯吡格雷[IB]GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑計(jì)劃行PCI者，術(shù)前在ASA和肝素基礎(chǔ)上加Ⅱb/Ⅲa拮抗劑[IA]計(jì)劃行PCI者，如已用ASA、肝素和氯吡格雷，可在術(shù)前用Ⅱb/Ⅲa拮抗劑[IIaB]有持續(xù)缺血癥狀，肌鈣蛋白增高或有其他高危因素者，如不行PCI，可給eptibatide或tirofiban[IIaA]第19頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三NewClopidogrelClinicalTrialsinAcuteSTEMICLARITY–TIMI28COMMIT–CCS-2第20頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三CLopidogrelasAdjunctiveReperfusionTherapy

（CLARITY）–TIMI28TrialPurpose:

ThisstudyinvestigatedwhetherclopidogrelwouldproducegreaterangiographicandclinicalbenefitsoverplaceboforpatientswithacuteSTEMItreatedwithfibrinolyticsandotherstandardcare第21頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三研究設(shè)計(jì)1*ASA=150–325mg（ifnoASAwithinprior24hours）asloadingdose.Patientsreceivedhepariniftheyreceivedafibrinspecificthrombolytic?AllpatientsreceivedASA75–162mg/dayplusotherstandardcare直至動(dòng)脈造影（28天）或出院（至多8天）n=1752n=1739溶栓,肝素和ASA*氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量/75mg每日一片?安慰劑?隨機(jī)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究18-75歲，發(fā)病≤12小時(shí)的ST抬高心?；颊吲R床隨訪直至第30天主要終點(diǎn):血管造影發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈閉塞（TIMI血流分級(jí)[TFG]0/1級(jí)）,或動(dòng)脈造影前發(fā)生死亡/心梗第22頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三入組標(biāo)準(zhǔn)1875歲發(fā)病12小時(shí)內(nèi)的ST段抬高心梗計(jì)劃行溶栓治療主要終點(diǎn)出院前動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)梗死相關(guān)動(dòng)脈再閉塞（TFG0/1）,或動(dòng)脈造影前發(fā)生死亡或心梗如未行動(dòng)脈造影，出院前（至多8天）發(fā)生死亡或心梗

次要終點(diǎn)動(dòng)脈造影（TFG0/1）30天時(shí)的臨床事件*（死亡、再發(fā)心?；蛟侔l(fā)缺血發(fā)作）安全性終點(diǎn)主要:TIMI嚴(yán)重出血次要:TIMI輕微出血，顱內(nèi)出血研究入組標(biāo)準(zhǔn)&研究終點(diǎn)1*CVdeath,MI,strokeorrecurrentischemialeadingtourgenttargetvesselrevascularization第23頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三STEMI:TIMI血流與死亡率GibsonCM,BraunwaldHeartDiseases,2001.TIMI0:閉塞TIMI1:通過TIMI2:慢血流TIMI3:正常血流第24頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三背景：目前每四個(gè)急性心肌梗死患者行溶栓治療，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足治療的需求ST段抬高行溶栓治療的局限性：近25%的患者灌注不良或發(fā)生再堵塞梗死相關(guān)動(dòng)脈再閉塞導(dǎo)致長(zhǎng)期死亡率翻倍，因此TIMI血流是重要的替代終點(diǎn)08162432404805101520閉塞暢通周死亡率（%）Dalen,Gore,Braunwaldetal.

AmJCardiol1988;62:179.Evidencefortheopenarteryhypothesis:TIMI1第25頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三主要終點(diǎn):氯吡格雷改善冠脈再灌注安慰劑氯吡格雷P=0.00000036相對(duì)危險(xiǎn)性0.64

（95%CI0.53-0.76）1.00.40.60.81.21.6氯吡格雷更佳安慰劑更佳n=1752n=173936%相對(duì)危險(xiǎn)性降低動(dòng)脈阻塞或死亡或心梗%第26頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

Numberof Odds

Eventrates（%）Characteristic

patients reduction

Clopidogrel PlaceboOVERALL

3491 36

15.0

21.7Age <65years

2466 42

13.2

21.0 65years

1015 22

19.0

23.1Gender Male

2796

35

14.5

20.8 Female

685 38

16.9

24.7Infarctlocation Anterior

1416 33

15.0

20.7 Non-anterior

2065 38

15.0

22.2Fibrinolytic Fibrin-specific

2397 31

14.7

20.1 Non-fibrinspecific

1084 44

15.7

24.9Predominantheparin LMWH

1429 31

11.4

15.7 UFH

1431 42

17.8

27.1

None

621 26

17.1

21.91.00.40.60.81.21.6ClopidogrelbetterPlacebobetterConsistentResultsforPrimaryEndpointAcrossSubgroups11.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352（availableat）第27頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氯吡格雷75mg降低30天臨床事件達(dá)20%*OddsRatio（OR）inCVdeath,MIorrecurrentischemialeadingtourgentrevascularization

Time（days）Incidenceofclinicalendpoints（%）051015051015202530PlaceboClopidogrel20%*p=0.031.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352（availableat）第28頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ConsistentBenefitAcross30-DayEndpoints1OddsreductionClopidogrelPlaceboCVdeath34.44.5RecurrentMI314.15.9Recurrentischemialeadingtourgent243.54.5revascularizationStroke460.91.7CVdeathorMI178.49.9CVdeath,MIorstroke189.110.9CVdeath,MIorrecurrentischemialeadingtourgent2011.614.1revascularizationCVdeath,MI,strokeorrecurrentischemialeading2112.315.0tourgentrevascularizationPercentageofpatientswitheventEndpointOddsratio（95%CI）1.00.40.60.81.2ClopidogrelbetterPlacebobetter1.61.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352（availableat）第29頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三結(jié)果氯吡格雷（%）（N=1733）安慰劑（%）（N=1719）P值動(dòng)脈造影期間 TIMI嚴(yán)重出血（Hgb>5g/dLorICH1.31.1NS TIMI輕微出血（Hgb3-5g/dL）1.00.5NS 顱內(nèi)出血0.50.7NS30期間出血 TIMI嚴(yán)重出血1.91.7NS 行CABG者7.57.2NS 行CABG5天內(nèi)給予研究藥物9.17.9NS TIMI輕微出血1.60.9NS安全性

CABG患者中氯吡格雷75mg并不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)第30頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三TPASK氯吡格雷75mg

改善中短期急性心梗患者預(yù)后TIMI1ASA+

ClopidogrelASANEJM1985;312:932APRICOTPlaceboASACirc1993;87:152436%P<0.00190mins3mos3.5d47%P<0.00122%P=0.26

NewEnglJMed2005;352第31頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三風(fēng)險(xiǎn)和獲益?75歲的STEMI接受ASA和溶栓治療，氯吡格雷300mg負(fù)荷量+75mg/d獲益動(dòng)脈造影時(shí)梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞或死亡/心梗的發(fā)生率降低了36%（p<0.001） 出院前血管造影或出院前（至多8天）30天時(shí)，心血管性死亡、心梗或缺血復(fù)發(fā)導(dǎo)致急診血運(yùn)重建的發(fā)生率降低了20%（p=0.03）主要終點(diǎn)是心血管發(fā)病率和死亡率的重要替代指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)TIMI嚴(yán)重出血和顱內(nèi)出血無額外增多第32頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三結(jié)論“氯吡格雷帶來了一種有效、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)而安全的方法，改善梗阻相關(guān)動(dòng)脈的通暢性，并減少缺血性并發(fā)癥”MARCH9,2005SabatineMS,CannonCP,GibsonCM,

Lopez-SendonJL,MontalescotG,TherouxP,ClaeysMJ,

CoolsF,HillKA,SkeneAM,McCabeCHandBraunwaldE代表CLARITY-TIMI28的研究者們NEnglJMed2005;352.ACC2005LBCTSlideSetavailableat.第33頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三1.ChenZMetal.ACC2005.COMMIT/CCS-2:ClopidogrelandMetoprololinMyocardialInfarctionTrial1目的:

證實(shí)在ASA（同時(shí)早期靜脈，繼之口服美托洛爾）的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷對(duì)急性ST段抬高心肌梗死患者是否能夠進(jìn)一步降低住院期間的死亡率和血管事件的風(fēng)險(xiǎn)第34頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

COMMIT

（ClOpidogrel&MetoprololinMyocardial

InfarctionTrial）由COMMIT研究者協(xié)作組獨(dú)立設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋為期5年的中-英合作項(xiàng)目，由中國(guó)科學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬阜外醫(yī)院和英國(guó)牛津大學(xué)CTSU（theClinicalTrialServiceUnit）組織并入選1,250家醫(yī)院

本研究共入組45,852名患者，是有史以來在中國(guó)進(jìn)行的最大規(guī)模的臨床研究，也是全球第二大針對(duì)急性心臟病發(fā)作的臨床研究.第35頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三雙盲治療直至出院或至多4周（n~23,000）n=~46,000R發(fā)病

24小時(shí)的急性ST段抬高心梗患者*AllpatientsreceivedabackgroundofASA162mg/dayduringthestudy（22Factorialwithmetoprolol）Slidesadapted:ChenZM.ACC2005.關(guān)于研究設(shè)計(jì)的問與答

阿司匹林對(duì)急性心梗的治療可降低死亡和心臟病反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%

在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷能夠較單用阿司匹林帶來更多的益處嗎？氯吡格雷75mg每日一片*安慰劑*（n~23,000）終點(diǎn)：死亡或

復(fù)合終點(diǎn)：死亡、非致死性心梗、非致死性卒中第36頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三StudyEndpointsCo-primaryendpoints:DeathDeath,non-fatalMI,ornon-fatalstrokeSafetyEndpoints:Majornon-cerebralbleeding（fatalortransfused）Hemorrhagicstroke1.ChenZMetal.ACC2005.第37頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氯吡格雷降低死亡、心?；蜃渲羞_(dá)9%07142128012345678910Dayssincerandomization

（upto28days）Clopidogrel（9.3%）Placebo（10.1%）Events（%）RRR=9%P=0.0021.ChenZMetal.ACC2005.第38頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氯吡格雷降低死亡率達(dá)7%071421280123456789Dayssincerandomization

（upto28days）Clopidogrel（7.5%）Placebo（8.1%）RRR=7%p=0.03Mortality（%）1.ChenZMetal.ACC2005.第39頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ClopidogrelDecreasedRe-InfarctionOddsratio&95%CIClopibetterPlacebobetter

Outcome

Clopidogrel PlaceboafterRe-MI

（n=22,958） （n=22,891）FatalMI 209

（0.9%）

223（1.0%）Non-FatalMI 273（1.2%）

330（1.4%）ALL 482（2.1%）

553（2.4%）13%SE6Reductionp=0.020.40.60.81.01.21.41.61.ChenZMetal.ACC2005.第40頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三EffectsofClopidogrelonStrokeOddsratio&95%CIClopibetterPlacebobetter

Clopidogrel PlaceboType

（n=22,958） （n=22,891）Ischemic 162

（0.7%）

192（0.8%）Hemorrhagic 55（0.2%）

55（0.2%）ALL 216（0.9%）

249（1.1%）14%SE9ReductionP>0.1,NS0.40.60.81.01.21.41.61.ChenZMetal.ACC2005.第41頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ComplementaryResultsofCLARITYandCOMMITforPatientswithSTEMISignificantimprovementincoronaryperfusionandclinicaloutcomesversusstandardcare（CLARITY）Significantreductioninmortalityforpatientsreceivingclopidogrelversusstandardcarealone（COMMIT）NosignificantincreaseinmajorbleedingorICH（COMMITandCLARITY）第42頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氯吡格雷(75mg/d)在包括ASA的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上對(duì)急性心肌梗死患者的廣泛獲益氯吡格雷降低住院死亡率達(dá)7%（p=0.03）氯吡格雷降低死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)9%（p=0.002）未明顯增加嚴(yán)重出血（致死和需輸血）的風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷：對(duì)急性心肌梗死患者挽救生命的藥物且安全性良好Slidesadapted:ChenZM.ACC2005.第43頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ConclusionsSTEMIisasuddenandsevereconsequenceofunderlyingatherothromboticdisease,whichrequiresimmediatereperfusiontherapyClopidogrelreducedmortalityandimprovedcoronaryperfusionandclinicaloutcomesforpatientswithSTEMIreceivingstandardmedicalcare（includingthrombolyticsandASA）Clopidogrel（includingaloadingdose）doesnotsignificantlyincreasemajorbleedingorICHversusstandardcarealoneCLARITYandCOMMITcomplementthepositivebenefitsofclopidogrelseeninotherclinicaltrialsandatherothrombosispopulations第44頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三DrugsthatFailedtoShowMortalityReductioninSTEMIinPastDecadeFORINTERNALUSEONLYDouble-bolust-PATNKrPAnPAGPIIb/IIIainhibition +lyticOralGPIIb/IIIainhibitionBivalirudinHirudinPexulizamabMagnesiumAdnosinePSGLGIK etc….第45頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三CLARITY和COMMIT研究完善了氯吡格雷75mg針對(duì)所有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性疾病的積極獲益波立維：迄今為止最大規(guī)模的、超過100,000例患者的臨床研究項(xiàng)目已有超過41Million患者接受治療在整個(gè)研究項(xiàng)目中，各項(xiàng)研究結(jié)果高度一致，無論動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)人群 采用的治療措施 早期和長(zhǎng)期

第46頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ACC/AHA2004年修訂版

ST段抬高心肌梗死治療指南氯吡格雷Ⅰ類既往行診斷性心臟導(dǎo)管術(shù)患者和準(zhǔn)備行PCI治療患者均應(yīng)口服氯吡格雷，裸支架植入術(shù)后至少服用1個(gè)月，DES術(shù)后服用數(shù)個(gè)月（雷帕霉素支架術(shù)后口服3個(gè)月，紫杉醇支架術(shù)后口服6個(gè)月），無出血高危因素患者可口服1年。（證據(jù)級(jí)別：B）準(zhǔn)備行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者，至少術(shù)前停服5天，最好停服7天，除非急診再灌注治療，此時(shí)可加重出血的危險(xiǎn)性。（證據(jù)級(jí)別：B）Ⅱa類接受溶栓治療但阿司匹林過敏或有嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的患者可給予氯吡格雷治療。（證據(jù)級(jí)別：C）第47頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ASA無過敏者75~162mg/d[IA]，無限期服用氯吡格雷ASA過敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶類（最好是氯吡格雷）[IC]計(jì)劃行CABG者至少提前5天停藥，最好提前7天，除非緊急血運(yùn)重建危險(xiǎn)高于出血并發(fā)癥[IB]已行心導(dǎo)管檢查且準(zhǔn)備行PCI者應(yīng)開始服氯吡格雷，植入祼金屬支架者維持至少1個(gè)月，藥物洗脫支架適當(dāng)延長(zhǎng)（雷帕霉素3個(gè)月，紫杉醇6個(gè)月），非出血高危者可持續(xù)12個(gè)月[IB]如ASA過敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二級(jí)預(yù)防[IC]ACC/AHAST段抬高心肌梗死治療指南（2004年7月修訂版）第48頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ACS的抗血小板治療NSTEACSSTEMIPCIASAIAIAIAPlavixIAIAIAGPIIb/IIIa高危:IIAPCI:IAIIAPCI:IAACS/高危：IA穩(wěn)定：IIB治療方案ASA＋Plavix（首劑300mg75mg/d）PCI/高危：GPIIb/IIIaASA＋Plavix（首劑300mg75mg/d）PCI:GPIIb/IIIaASA＋Plavix（首劑300mg75mg/d）ACS:GPIIb/IIIa第49頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三總結(jié)急性冠脈綜合征在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用波立維能使心血管事件顯著降低波立維首劑300mg，75mg/d，服用9~12個(gè)月為ACS患者提供了從即刻到長(zhǎng)期的保護(hù)第50頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三PCI圍手術(shù)期的藥物抗栓治療第51頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三急性血栓亞急性支架內(nèi)血栓遲發(fā)性支架血栓不良大血管事件（MACE）其它血栓事件（所有動(dòng)脈床）24小時(shí)發(fā)生率:0.6%[1]4周內(nèi)發(fā)生率:0.5%~5.7%[1]4周-1年:4%[2]1年的發(fā)生率:15.8%[3]終生PCI圍手術(shù)期的血栓發(fā)生率近期預(yù)防長(zhǎng)期預(yù)防1.

MakK-Hetal.JAmCollCardiol.1996;27:494-503.2.LiistroFetal.Heart2001;86:2623.SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18（suppl）:I-380.第52頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三血管收縮血栓形成機(jī)械性阻塞血清素釋放血小板聚集遠(yuǎn)端栓塞血管收縮血管阻塞機(jī)械性栓塞內(nèi)膜損傷1.HoffmannRetal.Circulation.1996;94:1247-12542.陳波等

南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2003年9月第23卷第5期3.SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18（suppl）:I-380.Abstract1993.栓子碎片PCI后再狹窄機(jī)制支架第53頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三支架植入血栓形成機(jī)制支架植入術(shù)可引起血管內(nèi)膜損傷，促進(jìn)血小板激活和聚集，導(dǎo)致圍術(shù)期支架內(nèi)血栓形成。HoffmannRetal.Circulation.1996;94:1247-1254第54頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三致血栓原性材料設(shè)計(jì)表面覆蓋層輔助治療藥物（藥物，放射）相關(guān)因素形態(tài)測(cè)定異常（支架膨脹，不均勻？）形態(tài)學(xué)異常（支架分解，不完全性融合，血栓，組織推出）血管機(jī)械性損傷抗血栓治療生物適應(yīng)性多支架冠脈血流患者/斑塊因素靶血管管徑大小，病變長(zhǎng)度ACS，不穩(wěn)定心絞痛斑塊特征局部血小板聚集活性左室射血分?jǐn)?shù)工藝改進(jìn)患者/病變血管的選擇藥物治療優(yōu)化操作技術(shù)栓子保護(hù)支架血栓的多種危險(xiǎn)因素Circulation.2003;108:2-5第55頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三血小板聚集成血栓

血小板內(nèi)皮細(xì)胞血小板粘附到內(nèi)皮下組織血小板血栓形成血流中的正常血小板血小板粘附到損傷內(nèi)皮并被激活血小板粘附和聚集過程內(nèi)皮下組織FergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFunction.In:FergusonJJ,

ChronosN,HarringtonRA（Eds）.AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:Martinunitz;2000:pp.15–35.第56頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三KuwaharaMetal.ArteriosclerThrombVascBiol

2002;22:329–34.血小板的激活牢固、但可逆性的粘附不可逆的粘附盤狀靜止期血小板的掃描電鏡圖活化的聚集血小板的纖維蛋白條帶流動(dòng)的盤狀血小板滾動(dòng)的球形血小板半球形血小板平鋪的血小板第57頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三抗栓藥物的作用位點(diǎn)凝血酶溶栓劑纖維蛋白血栓血小板聚集糖蛋白IIb/IIIa構(gòu)像變化，激活血栓素A2膠原阿司匹林ADP噻氯吡啶氯吡格雷高膠原糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑Xa因子Bivalirudin水蛭素Argatroban低分子肝素和肝素抗凝血酶組織因子血漿凝血瀑布凝血酶原纖維蛋白原抗凝血酶第58頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三術(shù)中抗凝治療抗血小板藥物ASA－所有耐受的患者（術(shù)前即開始應(yīng)用）氯吡格雷－所有支架植入的患者及許多其他患者GPIIb/IIIa拮抗劑60%-65%（來自研究機(jī)構(gòu)的差異）阿昔單抗埃替巴肽替羅非班去年為55%PCI圍手術(shù)期的藥物治療第59頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三

負(fù)荷量

藥物 適應(yīng)證 負(fù)荷量 維持量 給藥時(shí)間 治療持續(xù)時(shí)間ASA 所有病人 162-325mg 162-325mg PCI前 終生

口服 口服 >30min氯吡格雷 所有病人 300-600mg 75mg PCI前 9-12個(gè)月

口服 口服 ≥4HrGPIlb/IIIa拮抗劑

Abciximab 高危病人? 0.25mg/kgIV 0.125μg/kg/ PCI術(shù)前即刻 PCI術(shù)后12h

minIV

（max,10μg/min）Eptifibatide 高危病人? 180μg/kgIV 2μg/kg/minIV PCI術(shù)前即刻 PCI術(shù)后18~24h （max,22.6mg）

2bolusesgiven

10minapartPCI圍術(shù)期及術(shù)后抗血小板治療?高危病人包括ACS,近期心梗,橋血管狹窄,冠脈慢性閉塞病變以及造影肉眼可見血栓者LangeRA,HillisLD.NEnglJMed.2004;350:277-280.第60頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三CombinedEndpointOccurrence（%）DaysFromRandomizationNo-PT-Placebo*PT-Clopidogrel*051007142128PT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiesDeath,MI,UTVR18.5%RRRP=0.23981432768.3%6.8%CREDOstudy–氯吡格雷預(yù)先治療可獲益JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.第61頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氯吡格雷預(yù)先治療的時(shí)機(jī)0.40.60.81.01.2Hazardratio（95%CI）3to<6hrs 7.9 7.0 8936to24hr 5.8 9.4 851RRR-13.4P=NSRRR38.6P=0.05RRR18.5P=0.23OverallCREDOResultsNPT-Clopidogrel*No-PT*Events（%）No-PTBetterPT-ClopidogrelBetterPT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiesSteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.第62頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三CREDO：28天結(jié)果*從PCI至28天，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上（包括ASA325mg從隨機(jī)分組至28天）

UTVR:緊急血運(yùn)重建SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002;288（19）:2411–242038.6%RRRP=0.051隨機(jī)化后天數(shù)10987654321007142128預(yù)先治療氯吡格雷<6h死亡，心梗,UTVR（%）未預(yù)先治療氯吡格雷*5.8%8.3%7.9%預(yù)先治療氯吡格雷6-24h第63頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氯吡格雷負(fù)荷量(ALBION)抑制血小板聚集Montalescot,Paris20052.5%3.7%4.5%50%43%35%300mg600mg900mg肌鈣蛋白-升高第2天103名患者,NSTE-ACS<48h20μmol/ADP(AUC)nsp<0.05ns第64頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氯吡格雷負(fù)荷劑量:300mgvs600mg？PCI-CURE、CREDO300mgISAR-REACT

600mgACCPPCI后抗栓治療指南（2004.9）：支架植入術(shù)前6h建議使用氯吡格雷300mg負(fù)荷量（1B）支架植入術(shù)前<6h建議使用氯吡格雷600mg負(fù)荷量（2C）第65頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三PCI前給予Clopidogrel

300mg預(yù)先治療，可有效降低圍手術(shù)期終點(diǎn)事件的發(fā)生率。尤其是需行緊急PCI手術(shù)（應(yīng)用Clopidogrel時(shí)間<PCI前6h）的高危患者，建議將Clopidogrel負(fù)荷劑量加倍至600mg

[2]。1.CatheterCardiovascInterv2002;55（4）:436-412.PopmaJJ.Chest2004;126（3s）:576s-599s負(fù)荷劑量用600mg或300mg？第66頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三PCI術(shù)后長(zhǎng)期抗血小板治療第67頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三氯吡格雷長(zhǎng)期應(yīng)用CURE/PCI-CURE持續(xù)服用氯吡格雷平均9個(gè)月CREDO持續(xù)服用氯吡格雷12個(gè)月結(jié)果：顯著降低死亡、MI、中風(fēng)聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率第68頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三PCI-CUREstudy0.000.050.100.150100200300400隨訪天數(shù)累積風(fēng)險(xiǎn)率安慰劑+ASA

氯吡格雷+ASA

10心肌梗死或心血管死亡從隨機(jī)分組到研究結(jié)束心血管死亡或MI的Kaplan-Meier累積風(fēng)險(xiǎn)率12.6%8.8%RRR31%（P

<0.002）MehtaSRetal.Lancet2001;358:527–33.A.行PCI的中位時(shí)間B.PCI后30天BAPCI術(shù)后氯吡格雷和ASA長(zhǎng)期治療第69頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三PCI-CURE：

PCI前、后每個(gè)階段皆可從氯吡格雷獲益RRR31% 32% 34% 21%**P=0.002MehtaSRetal.Lancet2001:358:527-33第70頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三27%RRRp=0.02Clopidogrel*安慰劑*#心梗，中風(fēng)或死亡(%)隨機(jī)化后的月數(shù)0369128.5%11.5%0510

見效早

受益隨著時(shí)間增加良好的病人治療SteinhublSRetal.JAMA,2002;288(19):2411–2420.CREDOStudy

PCI術(shù)后氯吡格雷和ASA長(zhǎng)期治療第71頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三遵從指南，提高治療成功率第72頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三PCI術(shù)后血栓高風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制

急性冠脈綜合征病人伴多個(gè)血栓高危因素PCI造成局部血管損傷、斑塊破裂 支架金屬表面生物—血液相容性降低冠脈其他部位粥樣硬化性血栓的進(jìn)展

特殊介入器械造成血管內(nèi)皮延遲愈合PCI術(shù)后血栓形成的機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)及危害第73頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三抗血小板治療—PCIASA無禁忌證者使用ASA[IA]用于任何介入治療[IB]氯吡格雷存在ASA絕對(duì)禁忌證者用氯吡格雷替代[IIaB]所有支架植入術(shù)后替代噻氯匹啶持續(xù)4周[IA]血管內(nèi)放射治療術(shù)后持續(xù)1年[IC]

藥物洗脫支架術(shù)后持續(xù)6~12個(gè)月[IC]GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑PCI治療的復(fù)雜病變、糖尿病、有危險(xiǎn)或真性血管閉塞、肉眼可見的血栓、無再流或慢再流等可用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑[IIaC]第74頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ACC/AHA不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI治療指南（2002年修訂版）：PCI術(shù)后長(zhǎng)期抗血小板治療指南及專家共識(shí)ASAASA盡早使用，且無限期持續(xù)用藥[IA]

氯吡格雷

ASA過敏或不能耐受者可用氯吡格雷[IA]行PCI者應(yīng)用氯吡格雷至少1個(gè)月，非出血高危者持續(xù)9個(gè)月[IB]計(jì)劃行CABG者提前5~7天停氯吡格雷[IB]第75頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ACCPPCI抗栓治療指南（2004年9月ACCP第七次抗栓及溶栓治療會(huì)議）ASAPCI后長(zhǎng)期應(yīng)用，75~162mg/d[IA]PCI后與氯吡格雷和華法令聯(lián)用時(shí)劑量75~100mg/d[IC+]氯吡格雷

建議氯吡格雷和ASA聯(lián)合應(yīng)用[IA]建議以氯吡格雷取代噻氯匹啶[IA]

PCI后在ASA基礎(chǔ)上加用氯吡格雷75mg/d，至少9~12個(gè)月[IA]對(duì)于粥樣硬化低危病人（如冠脈孤立病變），行祼金屬支架后推薦氯吡格雷治療至少2周[IA]，行雷帕霉素洗脫支架術(shù)后2~3個(gè)月[1C+]，紫杉醇洗脫支架術(shù)后至少6個(gè)月[IC]第76頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ACC/AHANSTEACS指南（2002）PCI后無出血禁忌，氯吡格雷可持續(xù)使用1-9個(gè)月ACC/AHASTEMI指南（2004）PCI后無出血禁忌，氯吡格雷可持續(xù)使用12個(gè)月ACCPPCI后抗栓治療指南（2001）在支架植入術(shù)后，氯吡格雷持續(xù)使用14-30dESCNSTEACS指南（2002）PCI后無出血禁忌，氯吡格雷可持續(xù)使用9-12個(gè)月ACCP7指南（2004）PCI后在ASA基礎(chǔ)上加用氯吡格雷75mg/d，至少9-12個(gè)月氯吡格雷循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推進(jìn)指南的發(fā)展BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.2004ACCAHAGuidelinesfortheManagementofPatientsWithST-ElevationMyocardialInfarction.第77頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三ACC/AHANSTEACS指南（2002）在非出血高危患者，氯吡格雷可持續(xù)使用9個(gè)月ACC/AHASTEMI指南（2004）在非出血高危患者，氯吡格雷可持續(xù)使用12個(gè)月

是否需要更長(zhǎng)時(shí)間的氯吡格雷治療？長(zhǎng)期治療的效益/價(jià)格比？ACCPPCI后抗栓指南（2001）金屬支架植入術(shù)后，氯吡格雷持續(xù)使用14~30d氯吡格雷的長(zhǎng)期應(yīng)用—指南的變遷第78頁，講稿共87頁，2023年5月2日，星期三1.EmoryHealthSciencespressrelease.Nov,12,AHA