作用于腎上腺素能受體的藥物

關(guān)于作用于腎上腺素能受體的藥物第1頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三包括擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥主要作用于腎上腺素受體或合并其他作用腎上腺素能藥物

adrenergicdrugs第2頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三受體的分類及效應(yīng)（興奮）

αα1收縮平滑肌，增強(qiáng)心肌收縮力，增加自主活動(dòng)；升壓、抗休克α2(中樞α受體)抑制心血管活動(dòng)，抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和胰島素的釋放；降壓ββ1增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張冠脈，松弛腸?。?/p>

強(qiáng)心、抗休克β2擴(kuò)張血管和支氣管,子宮肌松弛；

平喘、改善微循環(huán)、防止早產(chǎn)第3頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)擬腎上腺素藥物第4頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三主要內(nèi)容內(nèi)源性擬交感胺合成擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系第5頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics）擬交感胺（sympathomimeticamines）兒茶酚胺（catacholamines）第6頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三分類（按作用方式）

直接作用藥腎上腺素受體激動(dòng)劑

間接作用藥促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)混合作用藥兼有直接和間接作用的藥物本書介紹直接作用藥和混合作用藥第7頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三一、內(nèi)源性擬交感胺

R1=OH,R2=CH3腎上腺素

α、β受體激動(dòng)劑；R1=OH,R2=H去甲腎上腺素α受體激動(dòng)劑；R1=R2=H多巴胺

α、β受體激動(dòng)劑；第8頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)源性擬交感胺的生物合成第9頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三NE的生物合成、貯存、釋放和攝取

第10頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三去甲腎上腺素的代謝內(nèi)源性擬交感胺都不宜口服第11頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三二、合成擬腎上腺素藥α受體激動(dòng)劑升壓、抗休克

去氧腎上腺素、甲氧明、間羥胺α、β受體激動(dòng)劑升壓、抗休克、平喘

腎上腺素、多巴胺、麻黃堿β受體激動(dòng)劑β(β1,β2)受體激動(dòng)劑強(qiáng)心、平喘

異丙腎上腺素β1受體激動(dòng)劑強(qiáng)心多巴酚丁胺β2受體激動(dòng)劑平喘沙丁胺醇、克倫特羅第12頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三重點(diǎn)藥物腎上腺素鹽酸麻黃堿沙丁胺醇第13頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine麻黃堿Ephedrine

典型藥物第14頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三一）腎上腺素Adrenaline副腎堿結(jié)構(gòu)與命名（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚（R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl]-1,2-benzenediol）第15頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三光學(xué)活性*鄰苯二酚苯乙胺結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一）腎上腺素Adrenaline第16頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)1,還原性2,酸堿性3,消旋化一）腎上腺素Adrenaline第17頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三還原性鄰苯二酚空氣中的氧或其他弱氧化劑，使氧化變質(zhì)–日光、熱及微量金屬離子能加速氧化–成紅色的腎上腺素紅，繼而聚合成棕色多聚體水溶液露置空氣及日光中，會氧化變色–加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化–儲藏時(shí)應(yīng)避光并避免與空氣接觸第18頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三還原性腎上腺素紅棕色多聚體氧化反應(yīng)式第19頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三酸堿性第20頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三消旋化水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化–速度與pH有關(guān)-在pH4以下，速度較快-水溶液應(yīng)注意控制pH

消旋后活性降低–藥典控制旋光度*第21頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三消旋化的反應(yīng)式構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，以R-構(gòu)型為活性體第22頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三代謝第23頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三作用同時(shí)具有較強(qiáng)的α和β受體的興奮作用–用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救–可制止鼻粘膜和牙齦出血–與局部麻醉藥合用可減少毒副作用，可減少手術(shù)部位的出血第24頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三制劑鹽酸腎上腺素注射液酒石酸腎上腺素注射液–因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服第25頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三構(gòu)效關(guān)系天然或合成藥物均以R構(gòu)型為活性體β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架碳鏈增長或縮短均使作用降低第26頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合R構(gòu)型Adrenaline為左旋體–活性比右旋體約強(qiáng)12倍第27頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三腎上腺素受體激動(dòng)劑

與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式R構(gòu)型Adrenaline為左旋體–活性比右旋體約強(qiáng)12倍第28頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三（R)-Epinephrine的合成：手性拆分酒石酸拆分第29頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三生物前體——多巴胺在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥稱生物前體前藥，簡稱生物前體多巴胺，廣泛使用的擬腎上腺素藥物之一對心臟β1受體的激動(dòng)作用較強(qiáng)用于治療慢性心功能不全和各種類型休克第30頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三二）鹽酸麻黃堿

EphedrineHydrochloride

麻黃素（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

第31頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與腎上腺素類藥物相比苯環(huán)上無酚羥基α-碳甲基不受COMT的影響作用時(shí)間延長空間位阻穩(wěn)定性增加亦使活性降低中樞毒性增大**兩個(gè)手性中心第32頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三光學(xué)異構(gòu)體二個(gè)手性中心，四個(gè)異構(gòu)體（-）麻黃堿（Ephedrine）（＋）Ephedrine（-）偽麻黃堿（Pseudoephedrine）（＋）Pseudoephedrine均具腎上腺素作用，但強(qiáng)度不同1R，2S（-）型活性強(qiáng)第33頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三活性強(qiáng)光學(xué)異構(gòu)體第34頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三麻黃堿（-）Ephedrine為1R，2Sβ-碳與去甲腎上腺素的R構(gòu)型相同左旋活性最強(qiáng)，為臨床主要藥用異構(gòu)體RRS第35頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S，2S）只有間接作用中樞副作用也較小復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑RS第36頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三來源存在于草麻黃和木賊麻黃等植物中的生物堿1887年發(fā)現(xiàn)，1930年用于臨床

生產(chǎn)方法–從麻黃中分離提取第37頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三麻黃堿的制備目前我國主要從麻黃中分離提取。還可用發(fā)酵法制取。第38頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三麻黃堿的特殊管理第39頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三麻黃堿是制造“冰毒”的前體

冰毒：甲基苯丙胺，又稱甲基安非他明、去氧麻黃素，為純白色晶體，晶瑩剔透，外觀似冰，俗稱“冰毒”，吸、販毒者也稱之為“冰”。該藥小劑量時(shí)有短暫的興奮抗疲勞作用，故其丸劑又有"大力丸"之稱。麻黃堿的特殊管理第40頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三2000年西藥感冒藥PPA危機(jī)

去甲麻黃堿，苯丙醇胺

PhenylpropanolaminePSE(偽麻黃堿)第41頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三b-受體激動(dòng)劑b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。第42頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三β-受體主要分布β1在心臟β2在血管和支氣管平滑肌器官中同時(shí)存在β1和β2亞型–心房β1:β23:1–人的肺組織β1:β23:7第43頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三選擇性β2受體激動(dòng)劑：沙丁胺醇叔丁氨基的作用：選擇性第44頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三沙丁胺醇作用特點(diǎn)選擇性β2受體激動(dòng)藥–擴(kuò)張支氣管作用明顯較異丙腎上腺素強(qiáng)十倍以上，作用持久–對心臟β1受體激動(dòng)作用較弱，增強(qiáng)心率的作用為Isoproterenol的1/7可口服第45頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三選擇性的意義用于平喘時(shí)，興奮β2受體–作為支氣管擴(kuò)張劑同時(shí)具有的對β1受體的興奮作用有心臟毒性選擇性β2受體激動(dòng)劑可大大降低和消除心臟毒性第46頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三沙丁胺醇臨床用途治療支氣管哮喘哮喘型支氣管炎肺氣腫患者的支氣管痙攣等第47頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三b2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅Bitolterol可爾特羅Colterol第48頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三b2-受體激動(dòng)劑

沙美特羅（salmeterol）第49頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三b2-受體激動(dòng)劑：克侖特羅瘦肉精【瘦肉精】———讓食肉者得病2001年11月7日，廣東河源市的林女士在市場買回一些豬肉，回家就做了個(gè)萵筍炒肉。一家人吃完后，頭暈心悸、四肢顫抖、惡心嘔吐。和林女士一家人一樣被送進(jìn)醫(yī)院的還有河源市的400多位市民?！昂釉炊矩i肉事件”震驚國內(nèi)。

第50頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三三、擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系N上取代基對a-和b-受體效應(yīng)的相對強(qiáng)弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。

α，β

β腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素α第51頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三N上取代基對a-和b-受體效應(yīng)的影響

取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)增強(qiáng)第52頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三

N-取代基作用的解釋在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親脂性口袋，可容納較大烷基而α受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋取代基增大有助于和β受體的疏水鍵合，使β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵第53頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三苯乙醇胺類腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

第54頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三擬腎上腺素藥物小結(jié)1，重點(diǎn)藥物腎上腺素結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、代謝、合成鹽酸麻黃堿結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、光學(xué)異構(gòu)沙丁胺醇結(jié)構(gòu)、作用2，擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系3,熟悉其他擬腎上腺素藥：去甲腎上腺素、多巴胺、克倫特羅的結(jié)構(gòu)、作用。第55頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗腎上腺素藥物第56頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三腎上腺素受體拮抗劑

adrenergicreceptorantagonists非選擇性-受體拮抗劑選擇性1-受體拮抗劑非選擇性b-受體拮抗劑選擇性b1-受體拮抗劑重點(diǎn)藥物——鹽酸普萘洛爾第57頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明

Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚芐明

Phenoxybenzamine第58頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三選擇性1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin第59頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三選擇性1-受體拮抗劑特拉唑嗪Terazosin治療高血壓和良性前列腺增生癥第60頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三β-受體拮抗劑分類非選擇性β-受體拮抗劑對β1和β2-受體均產(chǎn)生拮抗作用

普萘洛爾選擇性β1受體拮抗劑阿替洛爾、美托洛爾非典型的β受體拮抗劑對和β受體產(chǎn)生拮抗作用

拉貝洛爾、塞利洛爾

第61頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對b1、b2-受體無選擇性，在治療心血管疾病時(shí)（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等）因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。

第62頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三普萘洛爾Propranolol

噻嗎洛爾Timolol美替洛爾Metipranolol非選擇性b-受體拮抗劑第63頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三鹽酸普萘洛爾結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride第64頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三氧代丙醇（仲醇）仲胺S異構(gòu)體—左旋—活性強(qiáng)藥用，外消旋體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)鹽酸普萘洛爾第65頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三發(fā)現(xiàn)1948年，Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型。Black設(shè)想，對冠心病的治療：增加冠脈流量阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量鹽酸普萘洛爾第66頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三異丙腎上腺素是較強(qiáng)的β-受體興奮劑異丙腎上腺素DCI丙萘洛爾1950年，發(fā)現(xiàn)3，4-二氯異丙腎上腺素（DCI）二氯特諾發(fā)現(xiàn)鹽酸普萘洛爾第67頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三PronethalolPropranalol丙萘洛爾普萘洛爾次甲氧基芳乙醇胺芳氧丙醇胺鹽酸普萘洛爾發(fā)現(xiàn)第68頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)水溶液為弱酸性對光、酸不穩(wěn)定在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解鹽酸普萘洛爾第69頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三體內(nèi)代謝水解生成α-萘酚（官能團(tuán)反應(yīng)）再成葡萄糖醛酸甙（結(jié)合反應(yīng)）排出側(cè)鏈氧化成羧基鹽酸普萘洛爾第70頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三作用非選擇性β-受體阻滯劑β1和β2受體拮抗作用抗心絞痛，抗高血壓，抗心律失常副作用：誘發(fā)哮喘鹽酸普萘洛爾第71頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三合成分析鹽酸普萘洛爾第72頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三合成路線鹽酸普萘洛爾第73頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三雜質(zhì)α-萘酚–未反應(yīng)的–用對重氮苯磺酸鹽出現(xiàn)橙紅鹽酸普萘洛爾第74頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三選擇性β1受體阻斷劑心房以β1為主，但同時(shí)含有1/4的β2受體降低藥物的副作用–較少發(fā)生支氣管痙攣，適宜于哮喘病人使用第75頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三選擇性b1-受體拮抗劑結(jié)構(gòu)特征4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代N上異丙基美托洛爾Metoprolol

阿替洛爾Atenolol

比索洛爾Bisoprolol

苯氧丙醇胺第76頁，講稿共86頁，2023年5月2日，星期三超短效b1-受體拮抗劑利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子中引入代謝時(shí)易變