第三十三章抗腫瘤藥

惡性腫瘤的治療：惡性腫瘤（癌癥）是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。治療惡性腫瘤的方法：手術(shù)切除放射治療化學(xué)治療抗惡性腫瘤藥對癌細胞和人體正常細胞的選擇性差別不大，因而毒性大。有些腫瘤敏感性差、可產(chǎn)生耐藥性等缺點。本文檔共37頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\9點50分細胞增殖周期細胞增殖周期：細胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時間，稱為細胞增殖周期

G1期S期G2期M期增殖細胞群：指正處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細胞，它們對腫瘤的生長、復(fù)發(fā)、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。它們在全部腫瘤細胞中所占的比率稱為腫瘤的生長比率(GF)。GF值大，腫瘤生長快，對藥物較敏感；GF值小，腫瘤生長較慢，對藥物較不敏感。非增殖細胞群：G0期細胞/無增殖力細胞本文檔共37頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\9點50分本文檔共37頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\9點50分藥物對細胞增殖周期的影響

周期特異性藥物：（1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特異性藥物：如長春堿、長春新堿周期非特異性藥物：對增殖細胞群的各期都有殺傷作用，有的對G0期細胞有作用。如烷化劑（環(huán)磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（絲裂霉素）。本文檔共37頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\9點50分抗腫瘤作用的生化機制1.干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成，抑制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡。2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：

藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。本文檔共37頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\9點50分4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：

藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。

藥物可通過補充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡

，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。

5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡：本文檔共37頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\9點50分本文檔共37頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\9點50分分類：

按作用機制分類

干擾核酸生物合成的藥物：如抗代謝藥。破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：如烷化劑、絲裂霉素、博來霉素。嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等。影響蛋白質(zhì)合成的藥物：秋水仙堿、長春堿類等。影響體內(nèi)激素平衡的藥物：如雌激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。本文檔共37頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\9點50分

按化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類

①烷化劑如氮芥、環(huán)磷酰胺等。②抗代謝物如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。③抗腫瘤抗生素如絲裂霉素、博來霉素、放線菌素等。④抗腫瘤植物藥如長春堿類、紫杉醇等⑤激素類如腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等。

本文檔共37頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\9點50分抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)共同毒性骨髓抑制：白細胞減少，用藥期間應(yīng)定期檢查血象胃腸道反應(yīng)：嚴(yán)重者出現(xiàn)胃腸出血免疫抑抑制：機體抵抗力降低，誘發(fā)感染其它：脫發(fā)、肝腎損害、閉經(jīng)、精子減少、致癌、致畸胎、局部剌激等。特異毒性：心肌損害、肺損害、神經(jīng)毒性、出血性膀胱炎本文檔共37頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\9點50分烷化劑：化學(xué)活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，與細胞中具有親核作用物質(zhì)形成共價鍵，特別是容易與鳥嘌呤殘基中7位上的氮形成共價鍵，即可使細胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA發(fā)生鏈內(nèi)和鏈間的交叉連接，干擾轉(zhuǎn)錄和復(fù)制；也使核苷酸發(fā)生配對錯誤，使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。烷化劑本文檔共37頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\9點50分本文檔共37頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\9點50分氮芥chlormethine最早用于臨床的氮芥類藥物，化學(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質(zhì)的-SH,蛋白質(zhì)或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價鍵，完成烷基化過程。特點起效迅速，作用持久，選擇性低，對靜止期細胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。本文檔共37頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\9點50分環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX，環(huán)磷氮芥，癌得星）吸收口服吸收良好分布在肝和腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可通過血腦屏障。代謝本身無活性，須在肝臟代謝，靠細胞色素P-450活化，轉(zhuǎn)變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導(dǎo)劑對此無影響。排泄原形及其代謝物由尿排出藥動學(xué)本文檔共37頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\9點50分本文檔共37頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\9點50分作用與作用機制環(huán)磷酰胺本身無抗癌活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA合成，抑制癌細胞的生長繁殖。特點抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高，應(yīng)用廣泛。本文檔共37頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\9點50分臨床應(yīng)用骨髓抑制出血性膀胱炎丙烯醛脫發(fā)、肝損害致畸、致突變對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞性白血病、蕈樣真菌病效果顯著，對卵巢癌、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、腦、頸、肺、前列腺等部位的惡性腫瘤也有效。不良反應(yīng)本文檔共37頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\9點50分抗代謝藥抗代謝藥物結(jié)構(gòu)與細胞生長繁殖所需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，從而競爭性地抑制有關(guān)酶類，以偽代謝物的形式干擾核酸中嘌呤、嘧啶、葉酸等的代謝；也可與核酸結(jié)合，取代正常的核甘酸，干擾DNA合成，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖，這類藥物主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物。本文檔共37頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\9點50分甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）競爭性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖。主要作用于細胞周期S期。臨床應(yīng)用于兒童急性淋巴性白血病療效較好，對絨膜癌也有較好療效。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少，血小板減少；胃腸道上皮毒性，表現(xiàn)為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血；腎毒性。本文檔共37頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\9點50分巰嘌呤（6-MP）巰嘌呤在體內(nèi)受次黃嘌呤核苷焦磷酸酶催化變成6-巰基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。臨床上主要用于治療白血病。對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有一定療效。主要毒性為骨髓抑制。本文檔共37頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\9點50分氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）氟尿嘧啶在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）,與胸苷酸合成酶的活性中心共價結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。臨床對多數(shù)腫瘤有效，特別是對消化道癌和乳腺癌療效較好。不良反應(yīng)主要為對骨髓和胃腸道的毒性。本文檔共37頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\9點50分阿糖胞苷（Ara-C）

在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為5‘-磷酸核苷酸，然后與核苷酸激酶反應(yīng)形成二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。主要治療急性粒細胞性白細胞和單核細胞性白血病。不良反應(yīng)為骨髓抑制。本文檔共37頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\9點50分柔紅霉素多柔比星（阿霉素，ADM）作用機制：與DNA堿基對結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制DNA復(fù)制和RNA合成，屬周期非特異性藥?？沽鲎V廣，作用強；治急性淋巴性白血病、急性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多種實體瘤有效。抑制骨髓，心臟毒性（心衰禁用）。三、抗腫瘤抗生素本文檔共37頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\9點50分博來霉素（BLM，國產(chǎn)為平陽霉素PYM）在腺嘌呤-胸腺嘌呤配對處與DNA結(jié)合，使DNA斷裂，阻止DNA復(fù)制。主治鱗狀上皮癌（對頭頸部、肺部、皮膚、食管等部位的鱗狀上皮癌療效最明顯），也用于治惡性淋巴瘤和睪丸癌。骨髓抑制較輕為其優(yōu)點，可致肺炎樣病變或肺纖維化，用藥期進行肺部X線檢查，發(fā)現(xiàn)肺部損害，立即停藥。本文檔共37頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\9點50分植物來源的抗腫瘤藥物通過與微管蛋白結(jié)合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細胞分裂停止于M期，因此是M期細胞周期特異性藥物。大劑量長春新堿亦可殺傷S期細胞。長春堿與長春新堿之間無交叉耐藥性。長春堿(VLB)、長春新堿(VCR)夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿。藥理作用本文檔共37頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\9點50分治療播散性非精原細胞睪丸癌長春堿與順鉑和博來霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選急性淋巴細胞性白血病、霍奇金病和惡性淋巴瘤長春新堿。長春新堿與潑尼松合用對兒童急性淋巴細胞性白血病緩解率達90%。臨床應(yīng)用本文檔共37頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\9點50分兩者區(qū)別長春堿的不良反應(yīng)主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少，長春新堿不引起嚴(yán)重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。長春新堿神經(jīng)毒性比長春堿嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。本文檔共37頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\9點50分

紫杉醇paclitaxel是從短葉紫杉或紅豆杉中提取分離的新的雙萜烯成分。是一種新型的抗微管藥物，具有廣譜抗癌作用。本文檔共37頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\9點50分藥理作用與細胞中微管蛋白結(jié)合，促使細胞中微管雙聚體裝配成微管，抑制微管解聚化而使之穩(wěn)定，凍結(jié)在多聚狀態(tài)，從而抑制細胞中諸如運動和分泌等依賴微管蛋白的過程，阻斷細胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和M期，與長春堿作用不同，并不導(dǎo)致微管解聚。激活巨噬細胞起殺滅腫瘤的作用當(dāng)其與γ-干擾素合用時，對激活巨噬細胞溶解腫瘤有增強作用。本文檔共37頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\9點50分

臨床應(yīng)用治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物，對鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效。對黑色素瘤、結(jié)腸癌和HIV引起的卡波濟肉瘤亦有效。本文檔共37頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\9點50分水解形成的帶正電的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+與鳥嘌呤上7位上的N和6位上的O交叉連接，也與胞嘧啶和腺嘌呤結(jié)合，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，DNA斷裂和錯碼，抑制細胞有絲分裂?？拱┳V廣治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌，是治療睪丸癌最有效藥物之一順鉑、卡鉑Cisplatin鉑類配合物本文檔共37頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\9點50分STRUCTURALCHANGESINDNA:

Cisplatin-DNAAdductsJamiesonandLippard,ChemRev,99,2467(1999);Coste,etal,NucAcidsRes,27,1837(1999).1,2-IntrastrandCross-Link1,2-InterstrandCross-Link本文檔共37頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\9點50分乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。治療用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。缺點激素作用廣泛，副作用較多，選用時需特別注意。影響激素功能的抗癌藥物本文檔共37頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\9點50分藥物分類（一）腎上腺皮質(zhì)激素雌、雄、孕激素等（二）促性腺激素釋放激素同類物本文檔共37頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\9點50分雄激素對晚期乳癌、絕經(jīng)期前后5年以內(nèi)的病人，以及有骨轉(zhuǎn)移者療效較好。其原理為①通過負反饋，抑制FSH（促卵泡素）分泌，減少雌激素產(chǎn)生，從而阻斷雌激素對乳癌生長的促進作用。②通過負反饋抑制LH（促黃體激素）的分泌，使催乳素水平下降，引起腫瘤退化。本文檔共37頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\9點50分雌激素主要用于前列腺癌，也適用于絕經(jīng)期后7年以上的晚期乳癌有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移者