王海燕復發(fā)性流產

病例35歲，自然流產3次。平素月經規(guī)則，5-6/30天。無家族遺傳史。婦科檢查正常。雙方染色體正常，血激素水平正常。甲狀腺激素正常。凝血功能正常HCY正常。ACL(-)β2-GP1IgM26.5RU/ml(0-20)，復查后正常，未再復查。行免疫治療后懷孕，再次自然流產。本文檔共67頁；當前第1頁；編輯于星期二\2點57分

自然流產自然流產:

（spontaneousabortion）妊娠不足28周，胎兒體重不足1000g終止妊娠者,15%

1977年WHO定義：妊娠20－22周以前終止，胎兒體重小于500g習慣性流產

:(habitualabortion)經典定義，3次或3次以上自然流產，

0.5－3％復發(fā)性流產

:(recurrentspontaneousabortion)近年國際趨勢，

2次或2次以上自然流產

5％

病因復雜不育癥本文檔共67頁；當前第2頁；編輯于星期二\2點57分

病因本文檔共67頁；當前第3頁；編輯于星期二\2點57分

2次與3次流產的病因比較本文檔共67頁；當前第4頁；編輯于星期二\2點57分

染色體異常胚胎染色體異常：Stephenson對420例胚胎染色體核型分析

54％正常

46％核型異常

早期流產：53%

晚期流產：36%

數目異常：三體最多（52%）13、16、18

、21

、22,16占1/3母源性72-81%45，X單體（19%）其次多倍體3倍體（16%）4倍體（5.6%）常染色體單體21

結構異常：染色體易位（平衡易位2/3、羅氏易位1/3),缺失、嵌合體、倒置、重疊

夫婦雙方自身因素女方的年齡胚胎染色體（FISHCGH)

本文檔共67頁；當前第5頁；編輯于星期二\2點57分夫婦染色體異常

復發(fā)性流產夫婦染色體異常率為3.2%，非流產夫婦0.2％常見的染色體異常為平衡易位羅伯遜易位染色體倒位性染色體異常

移植前遺傳學診斷（PGD）高度偏性X染色體失活：復發(fā)性流產夫婦占12－18％，正常占4.7％基因異常

本文檔共67頁；當前第6頁；編輯于星期二\2點57分母體內分泌失調黃體功能不全：23-60%引起妊娠蛻膜反應不良影響孕卵著床

子宮內膜活檢示分泌反應至少落后2日

基礎體溫雙相型LH峰至月經期小于13日黃體期孕酮低于10ng/ml

2－3個周期黃體檢測顯示不足方可納入診斷本文檔共67頁；當前第7頁；編輯于星期二\2點57分黃體功能不全的治療避免小卵泡排卵懷孕黃體功能補充本文檔共67頁；當前第8頁；編輯于星期二\2點57分黃體功能不全的治療促進卵泡發(fā)育

克羅米芬、HMG促進月經中期LH峰形成

監(jiān)測卵泡成熟時，HCG5000-10000IU肌注黃體功能刺激療法

于基礎體溫上升后，HCG1000-2000U，隔日肌內注射1次，共5次黃體功能替代療法

自排卵后每日應用孕酮，共10-14天；

達芙通10mgBid

黃體酮20-40mgMeta分析顯示對3次以上的自然流產療效顯著，對月經稀發(fā)的復發(fā)性流產用HCG療效顯著本文檔共67頁；當前第9頁；編輯于星期二\2點57分天然孕激素（黃體酮）和達芙通化學結構比較

CH3COCH3CH3OH天然孕激素黃體酮CH3COCH3CH3OH地屈孕酮逆轉甾體碳原子6-7之間多了一個雙鍵9、10位碳原子上的氫原子和甲基和天然孕激素反向最純凈的孕激素，孕激素的首選本文檔共67頁；當前第10頁；編輯于星期二\2點57分高選擇性的孕激素口服生效吸收好無雄激素,雌激素或腎上腺皮質醇活性單純的孕激素效應極好的調經效果不影響排卵不導致嗜睡達芙通的藥理學本文檔共67頁；當前第11頁；編輯于星期二\2點57分達芙通?

引起子宮內膜完全向分泌期轉變，成為適合妊娠的子宮內膜增殖期子宮內膜分泌期子宮內膜本文檔共67頁；當前第12頁；編輯于星期二\2點57分不良反應少不改變體重糖耐量血壓血脂比不顯著影響凝血功能肝功能全球3000萬例患者的臨床成功經驗其中1000萬例為孕婦本文檔共67頁；當前第13頁；編輯于星期二\2點57分從黃體功能不全到免疫調節(jié)達芙通?的作用本文檔共67頁；當前第14頁；編輯于星期二\2點57分胚胎保護性免疫調節(jié)Th1Th2蛻膜NK活性不對稱ABs保護性免疫調節(jié)<流產妊娠IL-4IL-10TGF-?2IL-2g-IFNTNF-a本文檔共67頁；當前第15頁；編輯于星期二\2點57分抗體（AB）介導的胚胎毀損或保護對稱性ABs結合效應器功能補體激活細胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不對稱ABs結合無效應器功能無補體無細胞毒性無吞噬作用封閉ABs(隱匿胚胎抗原)導致流產胚胎保護甘露糖本文檔共67頁；當前第16頁；編輯于星期二\2點57分

Th1細胞介導的胚胎毀損

“血管自主性截斷”

↑

fgl2(凝血因子IIa)激活凝血

血管炎↓胚胎血供

激活淋巴因子激活的殺傷（LAK）細胞導致流產Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1應答為主Th1細胞因子觸發(fā)本文檔共67頁；當前第17頁；編輯于星期二\2點57分NK細胞介導的胚胎毀損導致流產Th1TNFαIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蛻膜NK細胞活性+IL-2和TNFa使NK細胞轉為LAK細胞本文檔共67頁；當前第18頁；編輯于星期二\2點57分妊娠期淋巴細胞表面上的P-受體Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白質)滋養(yǎng)層本文檔共67頁；當前第19頁；編輯于星期二\2點57分孕酮PIBFTh2進展為正常妊娠孕酮誘導的封閉因子（PIBF）聯系著

內分泌系統和免疫系統孕酮PIBFTh1流產Ru486孕酮PIBF+PIBF抗體Th1流產J:Szekeres-BarthoJIntImmunopharm2001;1:1037.本文檔共67頁；當前第20頁；編輯于星期二\2點57分PIBF:關鍵因子35kDa蛋白P-受體激活后產生由CD56細胞與PBMC*產生誘導不對稱抗體(非細胞毒)支持Th2(妊娠保護)占優(yōu)勢:增加IL-3IL-4IL-10減少NK細胞活性:降低IL-12PIBF通過降低PG的合成，降低IL-12*-PBMC=外周血單個核細胞本文檔共67頁；當前第21頁；編輯于星期二\2點57分達芙通?-胚胎存活的關鍵Th1Th2蛻膜NK細胞活性不對稱ABs封閉無效應器功能無補體無細胞毒無吞噬作用Th2應答為主孕酮誘導封閉因子封閉性ABs胎-母界面P-受體充分激活

本文檔共67頁；當前第22頁；編輯于星期二\2點57分達芙通?

誘導PIBF的作用PIBF陽性細胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):43.地屈孕酮濃度μg/ml01020304050601.5361225501000本文檔共67頁；當前第23頁；編輯于星期二\2點57分隨機研究治療方案48例患者-達芙通?10mg口服，BID36例患者-hCG5000IU

肌注，q4d30例患者–

不治療從開始妊娠治療至孕12周El-ZibdehMY.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):44.本文檔共67頁；當前第24頁；編輯于星期二\2點57分流產率流產率(%)14.616.7200510152025達芙通?hCG對照**p<0.05El-ZibdehMY.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):44.本文檔共67頁；當前第25頁；編輯于星期二\2點57分母體內分泌異常PCOS：習慣性流產中，多囊卵巢綜合癥的發(fā)生率58%原因：卵子質量和子宮內膜容受性降低

56%的患者LH呈高分泌狀態(tài)

高濃度的LH導致卵母細胞第二次減數分裂過早完成、卵母細胞過早成熟，從而影響受精和著床

高雄激素高胰島素血癥治療：控制體重二甲雙胍孕期黃體支持本文檔共67頁；當前第26頁；編輯于星期二\2點57分

母體內分泌異常高泌乳素血癥：早期流產17-25%，反復自然流產30.1%

黃體功能不全：黃體細胞存在PRL受體，高PRL抑制顆粒細胞黃素化及類固醇激素

卵子質量下降

免疫因素有學者發(fā)現PRL可減少早期人類胎盤HCG的分泌

對PRL與RSA的關系有爭議本文檔共67頁；當前第27頁；編輯于星期二\2點57分溴隱停：初始劑量1.25mg，每晚睡前服用，逐漸加量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未達到劑量可進一步增加藥物治療維持有效低劑量妊娠期應用：有爭議本文檔共67頁；當前第28頁；編輯于星期二\2點57分本文檔共67頁；當前第29頁；編輯于星期二\2點57分

母體內分泌異常甲狀腺疾?。?0－60年代認為甲低導致流產放免法檢測甲功后發(fā)現沒有關系

RSA與甲狀腺抗體的存在相關，而此類患者甲狀腺功能正常甲狀腺自身免疫激活尤其是T細胞

糖尿病：亞臨床或控制滿意的糖尿病不會導致RSA

未經控制的胰島素依賴型糖尿病自然流產率增加本文檔共67頁；當前第30頁；編輯于星期二\2點57分

母體生殖道的異常子宮畸形

自然流產中15－20％與子宮畸形相關

單角子宮雙角子宮雙子宮

子宮縱隔

縱隔部位內膜發(fā)育不良，對甾體激素不敏感

48例合并子宮縱隔的RSA宮腔鏡手術后足月妊娠率提高Asherman綜合癥宮腔體積縮小，對甾體激素應答下降宮腔鏡下粘連松解本文檔共67頁；當前第31頁；編輯于星期二\2點57分宮頸機能不全

晚期流產和早產

占RSA的8％國內診斷標準：非孕期8號Hagar擴張棒通過宮頸無阻力孕期出現無痛性的宮頸管消失,宮口擴張孕12周正常徑線長度>=2.5cm寬度<=3.2cm

內徑<=0.5cm(B超發(fā)現宮頸口開大2.5cm以上,宮頸長度小于2.5cm,內徑>=0.5cm)

治療:宮頸環(huán)扎術本文檔共67頁；當前第32頁；編輯于星期二\2點57分子宮肌瘤與RSA的關系不確定手術干預:占據宮腔的粘模下或肌壁間肌瘤直徑大于5cm的子宮肌瘤多發(fā)性子宮肌瘤術式:考慮肌瘤的位置和手術醫(yī)師的技術,防止宮腔粘連本文檔共67頁；當前第33頁；編輯于星期二\2點57分生殖道感染細菌:細菌性陰道病晚期流產及早產發(fā)生率升高沙眼衣原體解脲支原體:造成子宮內膜炎或宮頸管炎TORCH檢測中僅慢性單純皰疹病毒可能與RSA更相關本文檔共67頁；當前第34頁；編輯于星期二\2點57分免疫功能異常

自身免疫：

抗磷脂抗體綜合癥：抗心磷脂抗體陽性伴血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象

干擾胎盤合體滋養(yǎng)層形成導致蛻膜血管病變血栓形成引起炎癥反應

本文檔共67頁；當前第35頁；編輯于星期二\2點57分抗磷脂抗體綜合征(APS)

抗磷脂抗體陽性伴血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象的總稱

本文檔共67頁；當前第36頁；編輯于星期二\2點57分

APS的診斷具有至少一個臨床和實驗室標準

臨床標準

1次或多次確診的血栓，包括靜脈、動脈和小的血管的血栓妊娠并發(fā)癥包括3次或以上小于10周的妊娠丟失

1次或1次以上的大于10孕周的胎兒死亡或至少一次由于先兆子癇或胎盤功能不全所致的早產

實驗室標準

抗心磷脂抗體（IgG或IgM）中度以上水平或狼瘡抗凝因子陽性及β２糖蛋白１抗體滴度大于正常值

以上3項化驗間隔6周至少重復2次本文檔共67頁；當前第37頁；編輯于星期二\2點57分

APS的治療低分子肝素抑制β２糖蛋白１與APA結合

恢復受損的滋養(yǎng)層阻斷APA對蛻膜補體的激活阿斯匹林抑制血小板的聚集升高IL-3促進滋養(yǎng)細胞的增生和侵蝕強的松免疫抑制

免疫球蛋白注射其它本文檔共67頁；當前第38頁；編輯于星期二\2點57分

肝素本文檔共67頁；當前第39頁；編輯于星期二\2點57分

自身免疫性流產的治療阿司匹林預防----25mg/DD5-M

治療----發(fā)現妊娠開始

25-75mg/DPAGT<35%停藥低分子肝素預防---5000u/DH

D-二聚體<0.4mg

治療---發(fā)現妊娠開始

D-二聚體0.3—0.5mg/l

<0.3mg/l

停藥強的松預防---5mg/D

治療---發(fā)現妊娠開始

轉陰一個月停藥

本文檔共67頁；當前第40頁；編輯于星期二\2點57分自身免疫性流產的治療

免疫球蛋白注射(Intravenousimmunoglobulin,IVIG)

增加自身抗體(抗磷脂抗體)的清除率通過與B細胞的抗原受體結合以及調節(jié)受體,減少抗磷脂抗體的產生通過FC受體的阻斷減少抗磷脂抗體對血小板的結合和激活

丙種球蛋白的治療優(yōu)點

不需要做復雜的免疫學檢查對淋巴細胞主動免疫治療無效者仍可使用對肝素聯合阿司匹林或潑尼松治療失敗的患者也有效

從妊娠周期開始免疫球蛋白注射至妊娠16周，300mg/kg/次,共5天(無統一方案)，每3周一個療程

費用昂貴

本文檔共67頁；當前第41頁；編輯于星期二\2點57分病例患者,31歲2008年及2010年7月均于孕50余天發(fā)現胚胎停育并行清宮術。外院查雙方染色體正常，未行絨毛染色體檢查。本文檔共67頁；當前第42頁；編輯于星期二\2點57分月經婚育史：月經規(guī)律，末次月經2010年8月25日。28歲結婚，G2P0，早孕胚胎停育清宮2次。既往史：體健，否認家族遺傳相關病史。本文檔共67頁；當前第43頁；編輯于星期二\2點57分輔助檢查-抗心磷脂抗體IgM23RU/ml(0-12)抗B2-糖蛋白1抗體IgM117RU/ml(0-12)血小板聚集率21％（22-52％）TORCH-IgM、同型半胱氨酸、凝血功能及甲狀腺功能均正常宮腔鏡檢查：正常宮腔形態(tài)，內膜病理未見異常。處理：予口服強的松5mgQd，阿斯匹林25mgtid。本文檔共67頁；當前第44頁；編輯于星期二\2點57分

輔助檢查-用藥2月后復查（2010年11月）抗心磷脂抗體IgM19RU/ml抗B2-糖蛋白1抗體IgM99RU/ml,繼續(xù)用藥同上。用藥3個月復查（2010年12月）抗心磷脂抗體IgM35RU/ml抗B2-糖蛋白1抗體IgM100RU/ml處理：改為口服拜阿斯匹林100mgQd，建議可嘗試妊娠，妊娠后予低分子肝素治療本文檔共67頁；當前第45頁；編輯于星期二\2點57分早孕-停經32天，尿hCG陽性。處理：速碧林

4100IUihQd，hCG2000IUimQod，地屈孕酮

20mgpoQn，強的松10mgpoQd。監(jiān)測血hCG、E2及P值均在正常范圍。本文檔共67頁；當前第46頁；編輯于星期二\2點57分早孕期停經48天，無不適，B超提示宮內單活胎。抗心磷脂抗體IgM9RU/ml抗B2-糖蛋白1抗體IgM81RU/ml。處理：繼續(xù)用藥同前，監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能正常。本文檔共67頁；當前第47頁；編輯于星期二\2點57分早孕期停經82天，B超示宮內單活胎處理：繼續(xù)黃體支持治療同前本文檔共67頁；當前第48頁；編輯于星期二\2點57分中孕期外院查蛋白S40％(52-139)，抗凝血酶III、蛋白C正常、狼瘡抗凝物均正常。我院抗B2-糖蛋白1抗體IgM83RU/ml，血小板聚集率正常。處理：停用黃體支持，繼續(xù)口服強的松5mgpoQd（至孕28周），阿斯匹林25mgtid（至孕35周），速碧林4100IUihQd（至孕37周）。本文檔共67頁；當前第49頁；編輯于星期二\2點57分晚孕期孕期規(guī)律產檢，監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能正常，抗B2-糖蛋白1抗體持續(xù)異常升高妊娠期無嚴重并發(fā)癥，胎兒生長符合孕周，血壓及臍動脈S/D正常足月剖宮產分娩一活男嬰，無產后出血。本文檔共67頁；當前第50頁；編輯于星期二\2點57分免疫排斥

妊娠可比作一種半自體移植，50%的胎兒抗原對母體而言是種異物本文檔共67頁；當前第51頁；編輯于星期二\2點57分排異反應免疫途徑Th1:1型輔助T細胞

NK:自然殺傷細胞抗體介導

Th1細胞介導NK細胞介導本文檔共67頁；當前第52頁；編輯于星期二\2點57分胚胎保護免疫調節(jié)Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13

NK

活性對稱抗體結合抗原無效應子作用無補體無細胞毒作用無細胞吞噬作用Th2反應占優(yōu)勢保護性免疫調節(jié)封閉抗體(封閉胎兒抗原)本文檔共67頁；當前第53頁；編輯于星期二\2點57分

同種免疫型免疫原

丈夫和無關第三個體每次免疫淋巴細胞20-30x106間隔3周每療程2次孕前與孕后各免疫1療程鼓勵3個月內妊娠封閉性抗體陰性者本文檔共67頁；當前第54頁；編輯于星期二\2點57分易栓癥：是指由于多種凝血機制紊亂而易于形成血栓的一組癥候群(如深靜脈血栓和肺栓塞).遺傳性易栓癥:

包括FactorVLeiden(FVL),凝血素G20210A基因突變,蛋白C和蛋白S及抗凝血酶缺乏.獲得性易栓癥:

早期妊娠主要為抗磷脂抗體綜合征(APS).APS是一種非炎性自身免疫性疾病，抗磷脂抗體陽性伴血栓形成和妊娠并發(fā)癥

遺傳性易栓癥可干擾正常凝血系統或改變特定的凝血因子水平易栓癥本文檔共67頁；當前第55頁；編輯于星期二\2點57分FactorVLeiden突變FactorVLeiden突變是在基因1691位點的腺嘌呤被鳥嘌呤取代。結果,factorV變得對激活的蛋白C抵抗。本文檔共67頁；當前第56頁；編輯于星期二\2點57分MTHFR基因位點677胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏そY果導致丙氨酸被纈氨酸代替。因此減少半胱氨酸轉化為蛋氨酸。高半胱氨酸血癥損害了血管內皮細胞功能和促進了血栓形成。MTHFR基因突變本文檔共67頁；當前第57頁；編輯于星期二\2點57分亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）MTHFR酶活性下降，同型半胱氨酸(HCY)轉化為蛋氮酸障礙，HCY大量堆積，血管內皮損傷——獲得性凝血障礙MTHFR功能下降造成甲基缺乏，從而造成低甲基化的發(fā)生使胚胎發(fā)育過程中DNA合成礙障或染色體異常，而導致胚胎死亡而流產。治療

大量B組維生素(維生素B6每天6mg)

葉酸每日0.4-1mg維生素B120.025mg本文檔共67頁；當前第58頁；編輯于星期二\2點57分抗凝血酶缺乏

抗凝血酶是在肝臟和內皮合成的抗凝血劑。它對凝血酶、凝血因子X,IX,XI,XII和與VIIa蛋白親和的組織因子有抑制作用?？鼓溉狈κ堑谝粋€認定的遺傳性易栓癥因子且最具有易栓性。在總人群中發(fā)病率為1:600–1000。本文檔共67頁；當前第59頁；編輯于星期二\2點57分活化蛋白C抵