從傳統(tǒng)化療到靶向治療

關(guān)于從傳統(tǒng)化療到靶向治療第1頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑20世紀(jì)40年代鹽酸氮芥治療淋巴瘤20世紀(jì)50年代環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶20世紀(jì)70年代順鉑、阿霉素20世紀(jì)90年代紫杉類、拓撲異構(gòu)酶－抑制劑21世紀(jì)初分子靶向治療第2頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)化療藥物作用機制氮芥、阿霉素、順鉑：作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)。氟尿嘧啶：影響核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制劑）紫杉類藥物：作用于有絲分裂M期，干擾微管蛋白合成。伊立替康、拓撲替康：拓撲異構(gòu)酶抑制劑第3頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)化療藥物毒性詳解①血液細胞，由于自我更新活躍，成為化療藥物的“重點”打擊的對象，所以化療后會出現(xiàn)白細胞降低、血小板下降、貧血等。

②毛囊細胞、粘膜的細胞更新也很快，所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細胞、粘膜細胞受化療藥物的攻擊而引起的。

③肝臟細胞，被稱為體液化工場，要代謝很多藥物。因此化療后也會造成嚴(yán)重的肝功損害。

④生殖細胞，像精子、卵子這些細胞也會受到化療藥物的攻擊。

導(dǎo)致不育的可能。第4頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)化療的“定勢思維”

乳腺癌：紫杉類，阿霉素

肺癌：鉑類(順鉑等)為基礎(chǔ)兩藥聯(lián)合

淋巴瘤：CHOP或同類方案

大腸癌：氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，搭配伊立替康、奧沙利鉑第5頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性雖然大部分腫瘤可能是從單一腫瘤克隆發(fā)展而來的，但是所有惡性腫瘤在遺傳上是不穩(wěn)定的，并從而導(dǎo)致生物化學(xué)的明顯異質(zhì)性。我們可以通過對不同部位的轉(zhuǎn)移灶，甚至同一個腫塊中證實。第6頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性幸福的家庭總是相似的，不幸的家庭卻各有各的不同。－－【俄】伏爾泰第7頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三8傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷（有殺錯，沒放過……）毒副反應(yīng)明顯腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯（目前處于平臺期）對某些類型腫瘤的治療力不從心第8頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三分子靶向治療的定義分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異分子作為靶點，利用靶分子特異制劑或者藥物進行治療的手段。細胞靶向這種治療曾俗稱“導(dǎo)彈治療”，它主要利用腫瘤細胞與正常細胞在生物學(xué)特性上的不同，具有高選擇性，能穩(wěn)、準(zhǔn)、狠地打擊腫瘤細胞。它也許只是針對腫瘤細胞里面的某一個蛋白質(zhì)的分子，或一個核苷酸的片段，或一個基因產(chǎn)物進行治療。針對腫瘤細胞與正常細胞之間的差異，主要攻擊腫瘤細胞，對正常細胞影響非常小。第9頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用與化療藥物存在療效互補對耐藥性細胞的殺傷作用相對較低毒性，特別是血液毒性不易達到MTD，治療劑量不需接近MTD“即使無效，也不至于造成明顯傷害”？Iressa治療指數(shù)提高（ThomasGRoberts,MGH）第10頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病第11頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向治療研究已獲得明顯成果Gleevec格列衛(wèi)NorvatisCML,GIST慢性粒細胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤Gefitinib吉非替尼易瑞沙AstraZenicaNSCLCErlotinib厄羅替尼特羅凱Genetech,RocheNSCLCErbitux愛必妥ImClone,MerchCRC,H/NHerceptin赫塞汀Genetech,RocheBreastBevacezumab貝伐單抗RocheCRC,lungSorafenib索拉非尼BayerRCCSunitinib舒尼替尼PfeizerRCC,GIST第12頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三許多新的分子靶向藥物仍在開發(fā)研究中ZD6474(Vandetanib)AZlungGW786034(Pazopanib)GSKRCCCA163048(lxabepilone)BMSBreastEGF10453(Lapatinib)GSKBreastEnzastaurinEil-lillyGBM,NHLDasatinib耐藥CMLPF3512676Pfeizerlung第13頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向治療藥物取得的成功若干化療無效（失敗）的病例取得明顯療效吉非替尼、厄羅替尼NSCLC鉑類化療失敗索拉非尼、舒尼替尼腎癌,耐藥GIST格列衛(wèi)CML,GIST赫塞汀Her2(+)的乳腺癌愛必妥化療耐藥大腸癌厄羅替尼胰腺癌第14頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向治療藥物取得的成功并用化療（放療），提高療效西妥昔單抗伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC)貝伐單抗IFL(CRC),Carbo/Taxol(NSCLC)赫塞汀紫杉,長春瑞濱,希羅達(Breast)美羅華CHOP/R-CHOP(NHL)第15頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向治療藥物存在的問題（1）整體效率不高吉非替尼IDEAL1RR18.4%(n=209)IDEAL2RR11.8%(n=216)

厄羅替尼phaseⅡRR15.8%(n=57)

厄羅替尼BR21RR9%(n=488)

吉非替尼ISELRR6.5%(非亞)(n=1305)RR12.0%(亞)(n=342)

全組：無SurvivalBenefit只有10%左右病人取得客觀反應(yīng)第16頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向治療藥物存在的問題(2)有效期不長需持續(xù)不斷用藥，停藥復(fù)發(fā)進展

GleevecforCML通常有效期較長，停藥復(fù)發(fā)

forGIST，一般10-14個月后失效腫瘤細胞基因突變信號傳導(dǎo)旁路不再受抑制所有靶向藥物緩解時間有限第17頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向治療藥物存在的問題（3）價格昂貴臨床前及臨床開發(fā)研究成本高昂

IRESSATARCEVAHERCEPTINERBITUXAVASTIN

每月2-10萬第18頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向治療藥物存在的問題（4）毒性.靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細胞.生長因子受體、蛋白激酶，信號傳遞通道具有正常功能皮疹，甲溝炎，腹瀉，心力衰竭，神經(jīng)癥狀，腎衰，ILD出血，胃腸穿孔，高血壓，血栓栓塞，蛋白尿等.需要時間積累資料，確定其安全性第19頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三靶向治療藥物存在的問題每一種腫瘤常為多環(huán)節(jié)、多靶點調(diào)控。不可能選用一種靶向藥物治療某一腫瘤的全部大部分腫瘤的分子學(xué)分型仍不健全或空白分子靶向治療超前于分子分型診斷－－－－多靶點聯(lián)合阻斷是靶向治療的發(fā)展方向。第20頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三分子靶向治療臨床實效（－）

改善療效，提高治愈率，挽救更多的生命。代表藥物：格列衛(wèi)、美羅華、赫塞汀。第21頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三STI-571－格列衛(wèi)PPPPPP核酪氨酸激酶受體作用機制第22頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三STI-571－格列衛(wèi)作用機制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec第23頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用－慢性粒細胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天第24頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三結(jié)果慢性期加速期急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

第25頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1％超過30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）對常規(guī)化療和放療抗拒能進行手術(shù)切除的病人占很小一部分特異的表達c-kit第26頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三胃腸間質(zhì)腫瘤的Ⅱ期臨床研究147例不能切除或轉(zhuǎn)移的c-kit+患者400mg/天進展600mg/天600mg/天進展出組第27頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三結(jié)果45403530252015105病人％4019139126PRSDPDUNK部分緩解病變穩(wěn)定不確定性的PR腫瘤消退26-49％其它SD病變進展不祥第28頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三Rituximab－抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷第29頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三Rituximab的作用機制ADCC－激活細胞毒T細胞，引起T細胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補體，在細胞表面形成孔道，導(dǎo)致細胞死亡與具有Fc受體的巨噬細胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用第30頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三Rituximab單藥治療復(fù)發(fā)難治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究方案N有效率%中位持續(xù)時間

CRPROS隨訪時間有效時間TTP102-05Ⅲ期375mg/m2/w×4166642483611.2NR102-08RⅡ期375mg/m2/w×457113040NR16.317.8（復(fù)治）M39002Ⅱ期375mg/m2/w×470343461811NRSAKK35/98375mg/m2/w×4128NRNR46NRNRNRSt.Barth.375mg/m2/w×44802121NR6NRIDEC-C2B8-2375mg/m2/w×461233861NRNR8.1第31頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三Rituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究方案N有效率%中位持續(xù)時間

CRPROS隨訪時間有效時間TTPJaegeretalCHOP+Riruximab鞏固41901010024.3NRNRSWOG9800同上84541872NRNRNRM39023MCP/R-MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM+Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT+PBSCT285545100NRNRNR第32頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三Rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療單藥治療有效率31～37％有效病人中位緩解時間8個月與CHOP聯(lián)合有效率86～94％不良事件、進展和死亡風(fēng)險分別下降41％、46％和30％第33頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL研究方案N有效率%中位持續(xù)時間

CRPROS隨訪時間有效時間TTP102-10/U0715s聯(lián)合CHOP3376189431NRNRLNH98-5聯(lián)合CHOP202821193NRNRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH208508512NRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH14642185UHZ聯(lián)合EPOCH3923466912NRNR初治復(fù)發(fā)難治第34頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三分子靶向治療臨床實效（二）為臨床治療帶來新的