臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)

關(guān)于臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)第1頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)概述

藥物代謝動(dòng)力學(xué)一般簡(jiǎn)稱為藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK)，是將動(dòng)力學(xué)原理應(yīng)用于藥物的一門科學(xué)，主要是研究體內(nèi)藥物及其代謝物隨時(shí)間動(dòng)態(tài)量變規(guī)律，即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系，研究這些動(dòng)態(tài)行為如何影響藥效，其本身又如何受藥物輸入方式（劑型、劑量、給藥途徑等）以及機(jī)體條件（種族、性別、年齡、疾病狀況）的影響。藥代動(dòng)力學(xué)原理對(duì)涉及藥物的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)處理、對(duì)新藥研制、藥物制劑的體內(nèi)質(zhì)量控制，特別是臨床合理用藥具有重要的實(shí)用價(jià)值。第2頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)概述臨床意義：它研究各種臨床條件對(duì)藥物處置的影響；計(jì)算及預(yù)測(cè)血藥水平；制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥。研究領(lǐng)域：生物等效性和生物利用度，藥物的系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)，影響藥物體內(nèi)過程的疾病，藥物相互作用，藥物濃度監(jiān)測(cè)，健康人中影響藥物體內(nèi)過程的因素，藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異等。對(duì)新藥設(shè)計(jì)、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案、提高治療的有效性和安全性以及評(píng)估藥物相互作用均具有重要意義。第3頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的體內(nèi)過程

藥物的體內(nèi)過程包括藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。一、吸收：指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血液的過程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮膚、粘膜、肺等。

1、消化道吸收主要有口腔、胃、小腸、直腸。影響消化道吸收的主要因素有藥物、劑型、食物、消化道的功能狀態(tài)、首過效應(yīng)、藥物相互作用等。第4頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的體內(nèi)過程2、從肌肉和皮下注射部位吸收：藥物吸收速率與藥物的水溶性和注射部位的局部血流量有關(guān)。與口服給藥相比，肌注吸收較慢而完全，皮下注射的吸收均勻而緩慢。3、從皮膚吸收：除小分子外，藥物透皮吸收速率主要決定于脂/水分配系數(shù)。皮膚用藥主要是發(fā)揮局部作用。4、從肺吸收：吸入給藥主要用于揮發(fā)性氣體麻醉藥。第5頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的體內(nèi)過程二、分布：藥物進(jìn)入血液后通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運(yùn)。影響因素：灌注速率、膜擴(kuò)散屏障（血腦屏障、胎盤屏障）、與血漿蛋白、紅細(xì)胞及組織成分的結(jié)合。有些藥物與血管外組織蛋白的結(jié)合也明顯影響藥物的分布。藥物的分布是可逆的，如藥物可排入膽汁，儲(chǔ)存于膽囊，然后排入小腸，最后又被吸收入血液，這個(gè)過程稱之為肝腸循環(huán)。第6頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的體內(nèi)過程三、生物轉(zhuǎn)化(代謝)：指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。通過代謝可以產(chǎn)生4方面的結(jié)果：1）成為無活性物質(zhì)；2）使無活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x產(chǎn)物；3）轉(zhuǎn)化為其它活性物質(zhì)；4）產(chǎn)生有毒物質(zhì)。第7頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的體內(nèi)過程與代謝有關(guān)的重要酶系有：1、微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)：包括黃素蛋白、血紅素蛋白和磷脂酰膽堿。2、非微粒體酶系（特異性代謝酶）影響藥物代謝的因素：1）遺傳因素：快、慢乙酰化型；2）藥酶的誘導(dǎo)和抑制；3）肝血流量的改變；4）其它：年齡、環(huán)境、晝夜節(jié)律、生理因素、病理因素等。第8頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物的體內(nèi)過程四、排泄：機(jī)體對(duì)藥物的排泄與內(nèi)源物質(zhì)的排泄方式基本相同。主要排泄器官是腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺，其中最重要的是腎和肝膽排泄。影響因素有尿液的pH、肝腸循環(huán)等。消除：包括代謝和排泄處置：發(fā)生于吸收之后的另一體內(nèi)過程，包括分布和消除。第9頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)基本概念1、速率過程與速率常數(shù)：速率過程又稱動(dòng)力學(xué)過程，大多數(shù)藥物的吸收、分布、清除都是以被動(dòng)擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)的，符合或近似符合濃差擴(kuò)散原理，即機(jī)體某部位中的藥物量越大，則藥物從該部位去處的速度越快，符合一級(jí)速率過程。

dc/dt=-kt，K稱為一級(jí)速率常數(shù)。典型藥物有抗生素類、磺胺類、地高辛、利多卡因、茶堿等。有些藥物的消除速率在任何時(shí)間都是恒定的，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，dc/dt=-k0k0稱為零級(jí)消除速率常數(shù)。典型藥物是乙醇。第10頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)基本概念

2、半衰期（half-life,t1/2）：指藥物從體內(nèi)消除一半所需的時(shí)間，或者血藥濃度降低一半所需時(shí)間。

t1/2=0.693/K

反映藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo),是制定給藥方案的重要依據(jù)。一次給藥后經(jīng)過3.32個(gè)t1/2體內(nèi)剩10%，經(jīng)過6.64t1/2各體內(nèi)剩1%。第11頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)基本概念3、生物利用度(F)：藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)的速度與程度。

F=AUCiv×100%影響F的因素:1)吸收前的藥物降解;2)吸收后的首過代謝研究F的目的:1)

評(píng)價(jià)仿制藥品的生物等效性;2)

考慮食物對(duì)于藥品吸收的影響;3)

考察某一藥物對(duì)另一藥物吸收的影響;4)

考察不同生理、病理狀態(tài)對(duì)藥物吸收的影響；5)

評(píng)價(jià)藥物的首過效應(yīng)。第12頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)基本概念

4、表觀分布容積（Vd）：人體并非同質(zhì)單元，藥物在各組織中的濃度各不相同，表觀分布容積是血藥濃度與體內(nèi)藥物間的一個(gè)比值，意指體內(nèi)藥物濃度按血漿中同樣濃度分布時(shí)所需的體液總?cè)莘e，并不代表具體的生理空間。它的意義在于利用它可對(duì)藥物在體內(nèi)分布情況作出推測(cè)，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。一般Vd=5L藥物主要分布循環(huán)系統(tǒng)；Vd=10-20L細(xì)胞外液；Vd=25-30L細(xì)胞內(nèi)液；Vd=40L細(xì)胞內(nèi)外液；Vd=100-200L在深部組織大量?jī)?chǔ)存。第13頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)基本概念

4、穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）：鎮(zhèn)痛藥、催眠藥通常只給一次劑量，但多數(shù)藥物都是重復(fù)多次才能帶到期望的濃度，然后維持在有效濃度范圍內(nèi)。多次給藥時(shí)制定間隔τ，給予一定劑量X0，后一次給藥的血藥濃度超過前一次，不斷積累，隨著給藥次數(shù)的增加，積累速率逐漸減慢，直至達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。此時(shí)每一間隔內(nèi)相應(yīng)時(shí)間的血藥濃度是相同的，此時(shí)稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度。第14頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)基本概念為了使穩(wěn)態(tài)血藥濃度就是期望的有效治療濃度，可通過調(diào)整給藥劑量X0和給藥間隔τ，X0決定穩(wěn)態(tài)水平，τ決定穩(wěn)態(tài)速率。給藥經(jīng)5個(gè)半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài)。靜脈給藥時(shí)：Css=X0/VdKτ

非靜脈給藥時(shí)：Css=FX0/VdKτ第15頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)基本概念5、藥時(shí)曲線：以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物數(shù)量為縱坐標(biāo)作出的曲線。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，大多是通過血樣或尿樣中藥物濃度的測(cè)定，繪制藥時(shí)曲線，形象地表示某藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征。6、藥時(shí)曲線下面積（AUC）：它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。第16頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三第17頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三群體藥代動(dòng)力學(xué)群體藥代動(dòng)力學(xué)是研究給與標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物時(shí)，血藥濃度在個(gè)體之間的變異性。研究這些變異性與個(gè)體的各種協(xié)變量如年齡、性別、身高、體重、疾病狀況、聯(lián)合用藥等情況之間的關(guān)系。也就是說，群體藥代動(dòng)力學(xué)是建立病人的個(gè)體特征和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的相互關(guān)系的一門科學(xué)，它將經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)模型結(jié)合起來研究藥物在人體內(nèi)的典型處置過程。其目的就是為患者用藥個(gè)體化提供依據(jù)。第18頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三臨床用藥中的藥效學(xué)問題藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用機(jī)制及作用的量的規(guī)律的科學(xué)，也著重探索來自藥物、機(jī)體以及環(huán)境條件的各種因素對(duì)藥效的影響。藥物對(duì)機(jī)體的作用分為特異性和非特異性作用：

1、非特異性作用：部分藥物通過改變體表或體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮作用。如腐蝕、抗酸、脫水等。

2特異性作用：大多數(shù)藥物通過不同機(jī)制參與或干擾靶器官的特定生物化學(xué)過程而發(fā)揮作用。如影響酶的活性、對(duì)離子通道的影響、影響自體活性物質(zhì)的釋放等。第19頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物作用“量”的概念藥物作用的量的概念包括兩個(gè)方面：一是作用強(qiáng)度；二是作用時(shí)間。多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)當(dāng)藥物劑量增大時(shí)其作用也增強(qiáng)。但絕大多數(shù)藥物的量效之間并非簡(jiǎn)單的直線關(guān)系。以藥物劑量為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線，不同藥物的量效曲線可有很大差別。但任何量效曲線都能提供以下四種信息：最大作用強(qiáng)度，效價(jià)強(qiáng)度，曲線的斜率，曲線數(shù)值變異程度。第20頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物作用“量”的概念量效曲線第21頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物作用“量”的概念

最大作用強(qiáng)度：指圖上藥物效應(yīng)達(dá)最大高度，此后劑量增大時(shí)效應(yīng)不再增大。效價(jià)強(qiáng)度：指藥物產(chǎn)生某一強(qiáng)度的效應(yīng)所需的劑量。曲線的斜率：大小表示效應(yīng)隨劑量變化的強(qiáng)弱。曲線數(shù)值變異程度：平均值的標(biāo)準(zhǔn)差藥物安全性：治療指數(shù)：TI=LD50/ED50，CSF=LD1/ED99第22頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物作用“量”的概念時(shí)效關(guān)系和時(shí)效曲線：起效時(shí)間、療效維持時(shí)間、作用殘留時(shí)間、Tmax、有效效應(yīng)、中毒效應(yīng)。這些信息可以作為制定用藥方案的參考。第23頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物作用“量”的概念時(shí)效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系多數(shù)情況下二者基本上是同步的，但下列情況下例外：1）藥物需產(chǎn)生有活性的中間產(chǎn)物或經(jīng)其它中間步驟以間接方式起作用；2）受體飽和，使藥效不能隨血濃增加而增大；

3)有些藥物的作用與其血藥濃度的峰值關(guān)系較大，而與血濃維持時(shí)間關(guān)系較小。

第24頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物特異作用的機(jī)制—受體學(xué)說

受體的基本概念：受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實(shí)體，存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。各種不同的受體有特異的結(jié)構(gòu)和構(gòu)形，受體上有多種功能部位，受體的存在已得到多方證實(shí)，有的受體已能分離提純，弄清了分子結(jié)構(gòu)，對(duì)受體的功能、信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程也有了相當(dāng)深的了解。受體學(xué)說已被公認(rèn)是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機(jī)制的基本理論。第25頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物特異作用的機(jī)制—受體學(xué)說

受體的識(shí)別部位能識(shí)別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互補(bǔ)的特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合而形成復(fù)合物。能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合的物質(zhì)稱為該受體的配體。藥物就是一種配體，只能和與之相應(yīng)的受體結(jié)合，這就是藥物作用特異性的根本原因。受體和配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結(jié)合是可逆的，所以多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價(jià)鍵與其受體牢固結(jié)合，這類藥物的作用是不可逆的。第26頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物特異作用的機(jī)制—受體學(xué)說內(nèi)在活性：配體和受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)生理效應(yīng)的能力。受體激動(dòng)藥：有內(nèi)在活性的配體。受體拮抗藥：沒有內(nèi)在活性的配體。部分激動(dòng)藥：內(nèi)在活性較弱。反向激動(dòng)藥：與受體結(jié)合后導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)改變，不能與激動(dòng)劑結(jié)合，激起與原來激動(dòng)劑相反的生理效應(yīng)。第27頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物特異作用的機(jī)制—受體學(xué)說藥物作為一種配體，其作用的強(qiáng)弱由兩個(gè)方面的因素決定。其一，藥物與受體結(jié)合的量的大小。這一量除受藥物的濃度和受體的密度影響外，還取決于受體與藥物結(jié)合的親和力的大小。其二，藥物內(nèi)在活性的大小。另外，受體的特性和密度不是固定不變的，而是可受多種因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)改變。第28頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物特異作用的機(jī)制—受體學(xué)說受體激動(dòng)藥激動(dòng)受體的基本過程：1）影響細(xì)胞膜上的離子通道；2）與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶；