第五章藥物制劑的穩(wěn)定性22

本章要求1.掌握制劑穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)公式及計(jì)算2.掌握藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法3.掌握影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法4.熟悉穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目5.熟悉經(jīng)典恒溫法1本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法第六節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性本章內(nèi)容2本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分§5.1概述（1）化學(xué)穩(wěn)定性（2）物理穩(wěn)定性（3）生物學(xué)穩(wěn)定性（4）藥效學(xué)穩(wěn)定性（5）毒理學(xué)穩(wěn)定性3本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失

保證產(chǎn)品質(zhì)量，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益4本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。5本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分第二節(jié)

藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)級(jí)數(shù)多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)處理（一）零級(jí)反應(yīng)C=C0–k0t-dC/dt=k01952年應(yīng)用于藥物穩(wěn)定性考察6本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分1.反應(yīng)級(jí)數(shù)

（二）一級(jí)反應(yīng)-dC/dt=kClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二級(jí)反應(yīng)7本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分化學(xué)動(dòng)力學(xué)基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）

半衰期是指藥物分解一半時(shí)所需時(shí)間有效期是指制劑中的藥物分解10％所需時(shí)間8本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分獲得預(yù)期結(jié)果的辦法：精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理

化學(xué)動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級(jí)數(shù)n、k

、E、t1/2）的計(jì)算，有圖解法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理。9本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分第三節(jié)

制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性降解反應(yīng)水解氧化其他異構(gòu)化聚合脫羧主要途徑10本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分一.水解1.酯類(lèi)藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉p6811本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分2.酰胺類(lèi)藥物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素、氯霉素、頭孢菌素類(lèi)、巴比妥類(lèi)、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚等。酰脲和內(nèi)酰脲、酰肼類(lèi)藥物、肟類(lèi)藥物也能被水解。12本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（2）青霉素和頭孢菌素類(lèi)青霉素類(lèi)藥物分子中存在-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類(lèi)藥物-內(nèi)酰胺環(huán)，易水解如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效13本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（2）青霉素和頭孢菌素類(lèi)青霉素-內(nèi)酰胺環(huán)在H+或OH-影響下，易開(kāi)環(huán)失效。氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸。NH214本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分頭孢菌素類(lèi)藥物-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉15本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分頭孢菌素類(lèi)藥物-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉16本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分二.氧化藥物的氧化過(guò)程與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、噻嗪類(lèi)藥物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀，嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。17本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分1.酚類(lèi)藥物18本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分維生素C（抗壞血酸）2.烯醇類(lèi)去氫抗壞血酸19本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分維生素C的氧化20本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分維C的氧化21本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分5.其他類(lèi)藥物芳胺類(lèi)吡唑酮類(lèi)磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林22本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分鹽酸異丙嗪噻嗪類(lèi)鹽酸氯丙嗪冬眠靈

2323本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分24本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分三.其他反應(yīng)1.異構(gòu)化（光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)）光學(xué)異構(gòu)(opticalisomerization)：可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)左旋腎上腺素水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。25本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、糖苷類(lèi)氧化酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、其他類(lèi)藥物其他異構(gòu)化、聚合、脫羧、脫水，與其它藥物或輔料作用26本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分影響制劑中藥物降解的因素pH值酸堿催化溶劑離子強(qiáng)度表面活性劑基質(zhì)或賦形劑一、處方因素27本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分1.pH對(duì)藥物氧化的影響pH值的調(diào)節(jié)●兼顧穩(wěn)定性溶解度藥效●盡量用藥物同離子的酸/堿28本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分2.廣義酸堿催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫廣義酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)緩沖體系中較常見(jiàn)廣義酸\堿催化考察方法:增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變解決方法:盡量使用低濃度緩沖體系29本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分3.溶劑的影響lgk=lgk∞-k’ZAZB/e說(shuō)明非水溶劑對(duì)易水解藥物的穩(wěn)定化作用。速度常數(shù)介電常數(shù)；溶劑=時(shí)的速度常數(shù)離子或藥物所帶電荷藥物離子與攻擊離子電荷相同，lgk對(duì)1/作圖,直線(xiàn)斜率將？在處方中采用低的溶劑將?藥物離子與進(jìn)攻離子電荷相反，采取低的溶劑?30本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分4.離子強(qiáng)度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常數(shù)；k0——溶液無(wú)限稀(=0)以lgk對(duì)μ1/2

作圖得一直線(xiàn)，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同電荷,，k相反電荷,，k31本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分5.表面活性劑的影響易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性。如苯佐卡因易受堿催化水解，5%SDS溶液中，30℃時(shí)t1/2增加到1150min（不加時(shí)則為64min）但表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80可使VD穩(wěn)定性下降。32本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分6.處方中基質(zhì)或賦形劑的影響聚氧乙二醇能促進(jìn)氫化可的松分解，有效期6個(gè)月聚氧乙二醇可使乙酰水楊酸分解硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)鹽，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。33本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430℃時(shí)一些潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸水解的影響34本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素表面活性劑離子強(qiáng)度（μ）溶劑廣義酸堿催化pH（一）處方因素處方中的輔料lgklgk0√μZAZB＞

0ZAZB＜

0ZAZB＝

035本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素溫度光線(xiàn)空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品36本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（1）溫度的影響Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2~4倍。溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius方程37本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分2.溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)（熟練掌握：根據(jù)Arrhenius方程計(jì)算活化能E）

lnA(熟練掌握，p73)38本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分具體實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)好實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間樣品放入不同溫度恒溫水浴定時(shí)取樣測(cè)濃度或含量求各T下不同t時(shí)藥物濃度C對(duì)t作圖得反應(yīng)級(jí)數(shù)由斜率求各溫度速度常數(shù)求出活化能E39本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個(gè)溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，測(cè)得各個(gè)時(shí)間的濃度，確定為一級(jí)反應(yīng)，用線(xiàn)性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見(jiàn)下表.將上述數(shù)據(jù)（lgk對(duì)1/T）進(jìn)行一元線(xiàn)性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64求：25℃時(shí)的k值和t0.9由Arrhenius方程計(jì)算活化能E(熟練掌握，p73)40本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.24841本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分將上述數(shù)據(jù)（lgk對(duì)1/T）進(jìn)行一元線(xiàn)性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時(shí)的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年lgk=-(E/2.303RT)+lgA42本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（1）溫度的影響解決方法有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設(shè)計(jì)合適的劑型生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存。

43本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（2）光線(xiàn)的影響光是輻射能,可催化某些藥物分子降解,其速度與系統(tǒng)溫度無(wú)關(guān)。易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉：強(qiáng)效速效降壓藥，2%水溶液用100℃或115℃滅菌20min，穩(wěn)定，對(duì)光極為敏感，陽(yáng)光下照射10min分解15.5%，顏色開(kāi)始變化，同時(shí)pH，室內(nèi)光線(xiàn)條件下，本品半衰期為4h。有人認(rèn)為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化物還進(jìn)一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍(lán)、NO2-、NO3-等。44本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等光敏感藥物酚類(lèi)和分子中有雙鍵藥物，一般對(duì)光敏感。解決方法:避光操作，特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙45本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（3）空氣（氧）的影響大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度。②藥物容器空間空氣中。解決方法:惰性氣體驅(qū)出空氣真空包裝加抗氧劑液體制劑：溶液中和容器空間充分通惰性氣體固體藥物：除通惰性氣體外，也可真空包裝46本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分抗氧劑（antioxidants)強(qiáng)還原劑逐漸被消耗多水溶性阻化劑本身不消耗油溶性

一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱(chēng)為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用47本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO3(堿性環(huán)境)0.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環(huán)境)0.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O5(酸性環(huán)境)0.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO3(酸性環(huán)境)0.1

硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環(huán)境)0.1常用抗氧劑48本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分維生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)0.005~0.0249本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（4）金屬離子的影響來(lái)源：原輔料、溶劑、容器以及工具等機(jī)理：縮短氧化誘導(dǎo)期，增加游離基生成速度解決辦法：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸、EDTA等附加劑。阿司匹林片劑的制備50本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（5）濕度和水分的影響水分是化學(xué)反應(yīng)的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化來(lái)源：原輔料、空氣、用具51本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（5）濕度和水分的影響

藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對(duì)濕度例：氨芐青霉素極易吸濕，CRH%為47%，如在相對(duì)濕度（RH%）75%條件，放置24h，可水解約20%，同時(shí)粉末溶化。52本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分解決方法控制環(huán)境濕度控制藥物水分含量采用防潮包裝加入吸濕劑53本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（6）包裝材料的影響意義：包裝材料長(zhǎng)期與藥物接觸，影響大種類(lèi)：玻璃、塑料、橡膠、金屬等指標(biāo)：水汽透過(guò)性、透光性、化學(xué)惰性、毒性解決方法：選擇適當(dāng)包裝材料54本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分總結(jié)：影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素金屬離子空氣濕度與水分光線(xiàn)溫度外界因素包裝材料微生物55本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型

水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供注射則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。56本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分2.制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。5.采用粉末直接壓片或包衣工藝一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒如氯丙嗪、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片.57本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（二）制成難溶性鹽

例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。58本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法（p77）穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線(xiàn)的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)通過(guò)試驗(yàn)，建立藥品有效期。59本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：

生產(chǎn)規(guī)模（大）、生產(chǎn)工藝（穩(wěn)定）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包裝分析方法、分析指標(biāo)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。（藥物穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容）（掌握，p77）60本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分一、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法（掌握，p77）影響因素試驗(yàn)1加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)2長(zhǎng)期試驗(yàn)3☆高溫試驗(yàn)☆高濕度試驗(yàn)☆強(qiáng)光照射試驗(yàn)經(jīng)典恒溫法4也稱(chēng)為強(qiáng)化試驗(yàn)（stresstesting）

61本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分1.影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物供試品可以用一批原料藥。62本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分1.影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于第五、十天取樣若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。63本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分2.高濕度試驗(yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度905%條件下放置10d，于第五、十天取樣.若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度755%條件下；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液64本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分5.強(qiáng)光照射試驗(yàn)

供試品開(kāi)口放置，照度為4500500Lx放置十天（總照度量為120萬(wàn)Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀(guān)變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）65本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分光照強(qiáng)度簡(jiǎn)稱(chēng)：照度單位：勒克斯，英文lux的音譯，也可寫(xiě)為lx。定義：被光均勻照射的物體，在1平方米面積上所得的光通量是1流明時(shí)，它的照度是1勒克斯。66本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分2.加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常條件下進(jìn)行原料藥物與藥物制劑供試品三批，按市售包裝，在溫度402℃，相對(duì)濕度755%的條件下放置6個(gè)月。67本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分試驗(yàn)樣品：三批、擬上市包裝（帶包裝）試驗(yàn)條件：一般制劑

402℃；75±5%RH混懸劑、乳劑：

302℃；605%RH塑料袋、塑料瓶包裝：252℃；6010%RH考查時(shí)間：1、2、3、6個(gè)月2.加速試驗(yàn)68本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分3.長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)樣品：三批、市售包裝試驗(yàn)條件：一般252℃；60±5%RH特別不穩(wěn)定的：62℃；605%RH考查時(shí)間：3、6、9、12、18、24、36個(gè)月

69本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀。注射液外觀(guān)色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。70本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第70頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。71本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第71頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分酊劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀(guān)均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。72本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第72頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分（1）經(jīng)典恒溫法k=Ae-E/RT1.預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間

2.測(cè)定各溫度各時(shí)間點(diǎn)藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對(duì)t作圖，求kT。

4.以k對(duì)1/T作圖，求回歸方程，求出E。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期lgk=-E/2.303RT+lgA二.藥物穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)研究方法73本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第73頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個(gè)溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，測(cè)得各個(gè)時(shí)間的濃度，確定為一級(jí)反應(yīng)，用線(xiàn)性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見(jiàn)下表.t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：25℃時(shí)的k值和t0.974本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第74頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分將上述數(shù)據(jù)（lgk對(duì)1/T）進(jìn)行一元線(xiàn)性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時(shí)的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年75本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第75頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分四、熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)

DTA是在程序控制溫度下，測(cè)量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)

DSC是指在過(guò)程控制溫度下測(cè)量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法,它比DTA反應(yīng)靈敏、重現(xiàn)性好、分辨率高而較準(zhǔn)確。76本文檔共86頁(yè)；當(dāng)前第76頁(yè)；編輯于星期六\11點(diǎn)32分

頭孢環(huán)己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉針劑，加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機(jī)羧酸，分別選用N-甲基葡胺(N)三羥甲基氨基甲烷(T)、磷酸鈉(Na3PO412H2O)(P)、無(wú)水碳酸鈉(S)等堿性物質(zhì)。先將頭孢環(huán)己烯胺及各種輔料分別進(jìn)行DTA試驗(yàn)，得圖11-6的DTA曲線(xiàn)。然后將頭孢環(huán)己烯胺分別與上述堿性物質(zhì)混合均勻，同樣進(jìn)行DTA試驗(yàn)，得圖11-7。