抗急排低風(fēng)險(xiǎn)巴利昔單抗是實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)預(yù)防目標(biāo)的平衡之選

抗急排低風(fēng)險(xiǎn)巴利昔單抗是實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)預(yù)防目標(biāo)的平衡之選

移植受者遠(yuǎn)期預(yù)后有待改善，

誘導(dǎo)預(yù)防不可或缺誘導(dǎo)預(yù)防目標(biāo)及其影響因素巴利昔單抗：指南推薦一線誘導(dǎo)藥物，

實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)預(yù)防目標(biāo)的平衡之選MCC批號(hào)SIM18121002有效期2019-12-27，過(guò)期資料，視同作廢自1986年起腎移植存活率有所提高CoemansM,SüsalC,D?hlerB,etal.Analysesoftheshort-andlong-termgraftsurvivalafterkidneytransplantationinEuropebetween1986and2015.KidneyInt.2018Nov;94(5):964-73.一項(xiàng)隊(duì)列研究中，對(duì)來(lái)自21個(gè)國(guó)家、135家醫(yī)院的108787例腎移植受者進(jìn)行分析得出：在1986年至1999年期間，移植物短期存活率改善更為顯著：移植后1年、5年及10年風(fēng)險(xiǎn)率分別下降64%（95%CI61~66%）、53%（49~57%）及45%（39~50%）。在2000年至2015年期間，移植物長(zhǎng)期存活率改善更為顯著：移植后1年/5年及10年風(fēng)險(xiǎn)率分別下降了22％（12~30％），47％（36~56％）和64％（45~76％）。移植后時(shí)間（年）死亡刪失移植物存活率誘導(dǎo)預(yù)防顯著改善移植受者遠(yuǎn)期預(yù)后TeixeiraC,ElBouazzaouiZ,GuerraJ,etal.ArethererealadvantagesofinductiontherapywithbasiliximabinrenaltransplantationTransplantProc.2013Apr;45(3):1073-5.P=0.015P=0.009一項(xiàng)回顧性研究中，納入334例腎移植受者。分為兩組，分別給予（n=203）或不給予（n=131）誘導(dǎo)制劑，免疫抑制方案為環(huán)孢素（CsA）+霉酚酸酯（MMF）+糖皮質(zhì)激素。隨訪72.7±35.4月后得出，接受誘導(dǎo)制劑者住院時(shí)間更短、移植物功能更佳。免疫抑制方案：誘導(dǎo)預(yù)防不可或缺ChangJY,YuJ,ChungBH,etal.Immunosuppressantprescriptionpatternandtrendinkidneytransplantation:AmulticenterstudyinKorea.PLoSOne.2017Aug28;12(8):e0183826.三聯(lián)免疫抑制方案誘導(dǎo)制劑MPACNI類固醇移植受者遠(yuǎn)期預(yù)后有待改善，

誘導(dǎo)預(yù)防不可或缺

誘導(dǎo)預(yù)防目標(biāo)及其影響因素巴利昔單抗：指南推薦一線誘導(dǎo)藥物，

實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)預(yù)防目標(biāo)的平衡之選多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素共同影響移植遠(yuǎn)期預(yù)后LegendreC,CanaudG,MartinezF.Factorsinfluencinglong-termoutcomeafterkidneytransplantation.TransplInt.2014Jan;27(1):19-27.移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、感染風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。影響遠(yuǎn)期預(yù)后的因素中，關(guān)于免疫抑制劑選擇的有：排斥反應(yīng)及其并發(fā)癥的預(yù)防、免疫抑制藥物的特定及非特定副作用（感染、腫瘤、糖尿病等）。急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)感染風(fēng)險(xiǎn)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)急性排斥反應(yīng)：顯著降低存活率KooEH,JangHR,LeeJE,etal.Theimpactofearlyandlateacuterejectionongraftsurvivalinrenaltransplantation.KidneyResClinPract.2015;34(3):160-4.影響移植受者遠(yuǎn)期預(yù)后的最主要因素：急性排斥反應(yīng)的發(fā)生顯著降低移植受者及移植物存活率。一項(xiàng)納入709例腎移植受者的回顧性薈萃分析中，結(jié)果表明：早、遠(yuǎn)期急性排斥反應(yīng)均顯著降低移植物存活率：多變量分析得出，術(shù)后遠(yuǎn)期急性排斥反應(yīng)（LAR）降低移植物存活率（HR=5.32;95%CI,2.65~10.69）；術(shù)后早期急性排斥反應(yīng)（EAR）也顯著降低存活率（HR=3.37;95%CI,1.90~5.99）。97%89%85%移植物存活率（%）時(shí)間（年）急性排斥反應(yīng)1008060402000510移植后感染：顯著增加移植物失功率Martin-GandulC,MuellerNJ,PascualM,ManuelO.TheImpactofInfectiononChronicAllograftDysfunctionandAllograftSurvivalAfterSolidOrganTransplantation.AmJTransplant.2015Dec;15(12):3024-40.移植術(shù)后易發(fā)生感染，從而導(dǎo)致移植物失功、增加移植者死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染顯著增加移植物失功風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.9,P＜0.0007）。同時(shí)，CMV感染后急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著上升（RR=6.6,P＜0.0001），而急排反應(yīng)后感染風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加（RR=3.3,P＜0.0001）。巨細(xì)胞病毒移植后腫瘤：顯著降低存活率SprangersB,NairV,Launay-VacherV,RiellaLV,JhaveriKD.Riskfactorsassociatedwithpost-kidneytransplantmalignancies:anarticlefromtheCancer-KidneyInternationalNetwork.ClinKidneyJ.2018Jun;11(3):315-29.與相同年齡、性別的總體人群相比，移植受者術(shù)后新發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)上升2~3倍，并顯著降低受者存活率（腎移植后淋巴瘤患者1年存活率僅為60%）。病毒感染、急性排斥反應(yīng)同樣增加移植后腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。瘤腫移植后糖尿?。猴@著增加移植失敗風(fēng)險(xiǎn)ShivaswamyV,BoernerB,LarsenJ.Post-TransplantDiabetesMellitus:Causes,Treatment,andImpactonOutcomes.EndocrineReviews.2016;37(1):37-61.KuoHT,SampaioMS,VincentiF,BunnapradistS.Associationsofpretransplantdiabetesmellitus,new-onsetdiabetesaftertransplant,andacuterejectionwithtransplantoutcomes:ananalysisoftheOrganProcurementandTransplantNetwork/UnitedNetworkforOrganSharing(OPTN/UNOS)database.AmJKidneyDis.2010Dec;56(6):1127-39.移植術(shù)后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，而糖尿病顯著增加感染、心血管疾病、急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，增加移植失敗風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.15;95％CI，0.97~1.37）。移植腎死亡風(fēng)險(xiǎn)上升腎移植10~74%肝移植7~30%心臟移植11~38%肺移植32%器官移植后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加糖尿病急排+不良反應(yīng)：雙指標(biāo)評(píng)估免疫抑制預(yù)防效果MandelbrotD.Anti-IL-2receptorantibodiesversusanti-thymocyteglobulinforinductiontherapyinkidneytransplantation.JAmSocNephrol.2009Jun;20(6):1170-1.急性排斥反應(yīng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)抗急排、低風(fēng)險(xiǎn)：實(shí)現(xiàn)免疫抑制預(yù)防的終極目標(biāo)BakerRJ,MarkPB,PatelRK,StevensKK,PalmerN.Renalassociationclinicalpracticeguidelineinpost-operativecareinthekidneytransplantrecipient.BMCNephrol.2017Jun2;18(1):174.MandelbrotD.Anti-IL-2receptorantibodiesversusanti-thymocyteglobulinforinductiontherapyinkidneytransplantation.JAmSocNephrol.2009Jun;20(6):1170-1.圍術(shù)期術(shù)后3~6個(gè)月術(shù)后＞6個(gè)月誘導(dǎo)預(yù)防期：降低急性排斥反應(yīng)及感染風(fēng)險(xiǎn)免疫維持治療早期：逐步調(diào)整免疫抑制藥物劑量免疫維持治療遠(yuǎn)期：維持移植物功能，預(yù)防免疫抑制并發(fā)癥（惡性腫瘤、感染及心血管疾病）最大程度改善移植物及移植受者的存活率終極目標(biāo)移植受者遠(yuǎn)期預(yù)后有待改善，

誘導(dǎo)預(yù)防不可或缺

誘導(dǎo)預(yù)防目標(biāo)及其影響因素

巴利昔單抗：指南推薦一線誘導(dǎo)藥物，

實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)預(yù)防目標(biāo)的平衡之選巴利昔單抗阻斷CD25抗原：發(fā)揮免疫抑制作用RamirezCB,MarinoIR.Theroleofbasiliximabinductiontherapyinorgantransplantation.ExpertOpinBiolTher.2007Jan;7(1):137-48.巴利昔單抗與活化T細(xì)胞表面的CD25抗原具有高度親和力，與之特異性結(jié)合，阻止白介素-2（IL-2）與其受體結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮免疫抑制作用。初始T細(xì)胞活化T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)生急排反應(yīng)，移植物失功IL-2阻止T細(xì)胞增殖、分化巴利昔單抗與CD25特異性結(jié)合抗擊急排反應(yīng)，保護(hù)移植物功能巴利昔單抗巴利昔單抗?jié)舛瘸^(guò)0.2μg/mL即阻斷CD25抗原HabaT,UchidaK,KatayamaA,etal.

Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofachimericinterleukin-2receptormonoclonalantibody,basiliximab,inrenaltransplantation:acomparisonbetweenJapaneseandnon-Japanesepatients.TransplantProc.2001Nov-Dec;33(7-8):3174-5.巴利昔單抗0.2μg/mL濃度持續(xù)時(shí)間為49±10天（范圍36～70天）。巴利昔單抗阻斷CD25持續(xù)1±9天（范圍42~68天）。CD25+T細(xì)胞（%）7060504030201000123456789巴利昔單抗血藥濃度（mcg/mL）CD：白細(xì)胞分化抗原巴利昔單抗血藥濃度（mcg/mL）移植后時(shí)間（天）巴利昔單抗血藥濃度＞0.2

μg/ml時(shí)，CD25+T細(xì)胞<3%接受兩劑20mg巴利昔單抗(第0天、第4天)平均血藥濃度第1劑后血藥濃度可達(dá)5.2~8.7

μg/mL，第2劑后可達(dá)6.9~13.1

μg/mL2018年薈萃分析：

巴利昔單抗強(qiáng)效預(yù)防急性排斥反應(yīng)WangK,XuX,FanM.Inductiontherapyofbasiliximabversusantithymocyteglobulininrenalallograft:asystematicreviewandmeta-analysis.ClinExpNephrol.2018Jun;22(3):684-93.P=0.13一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照薈萃分析中，共納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、1153例腎移植受者，誘導(dǎo)制劑分別為巴利昔單抗或ATG，評(píng)估二者對(duì)移植受者的效果。巴利昔單抗強(qiáng)效預(yù)防急性排斥反應(yīng)：巴利昔單抗急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)與ATG相當(dāng)（OR=1.32，95%CI0.93~1.87，P=0.13）。Harmony研究：

撤除類固醇后巴利昔單抗仍可強(qiáng)效抗急排ThomuschO,WiesenerM,OpgenoorthM,etal.Rabbit-ATGorbasiliximabinductionforrapidsteroidwithdrawalafterrenaltransplantation(Harmony):anopen-label,multicentre,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2016Dec17;388(10063):3006-16.Harmony研究：開放性標(biāo)簽、多中心、

隨機(jī)對(duì)照研究，按照不同的免疫抑制

方案將腎移植受者分為3組并隨訪1年：A組（206例）：巴利昔單抗+TAC（推遲給藥）+MMF+類固醇B組（189例）：治療方案同A組，第8天停用類固醇C組（192例）：ATG+低劑量他克莫司+霉酚酸酯+類固醇，第8天停用類固醇結(jié)果表明：迅速撤除類固醇后，對(duì)預(yù)防活檢

證實(shí)的急排反應(yīng)（BPAR）ATG沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，

ATG與巴利昔單抗抗急排能力相當(dāng)。AVSC，P=0.75BVSC，P=0.87巴利昔單抗不耗竭T細(xì)胞，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低RamirezCB,MarinoIR.

Theroleofbasiliximabinductiontherapyinorgantransplantation.ExpertOpinBiolTher.2007Jan;7(1):137-48.CrepinT,CarronC,RoubiouC,etal.ATG-inducedacceleratedimmunesenescence:clinicalimplicationsinrenaltransplantrecipients.AmJTransplant.2015Apr;15(4):1028-38.WebsterAC,RusterLP,McGeeR,etal.Interleukin2receptorantagonistsforkidneytransplantrecipients.CochraneDatabaseSystRev.2010Jan20;(1):CD003897.巴利昔單抗：通過(guò)單克隆抗體定向阻斷特異性受體，副作用較少。ATG：通過(guò)多克隆抗體耗竭T細(xì)胞池，副作用顯著，包括血清病、抗獨(dú)特型抗體形成、白細(xì)胞減少癥、細(xì)胞因子釋放綜合征、對(duì)感染及惡性腫瘤易感性增加。巴利昔單抗不耗竭T細(xì)胞ATG耗竭T細(xì)胞長(zhǎng)達(dá)1年巴利昔單抗不增加感染或腫瘤風(fēng)險(xiǎn)SprangersB,NairV,Launay-VacherV,RiellaLV,JhaveriKD.Riskfactorsassociatedwithpost-kidneytransplantmalignancies:anarticlefromtheCancer-KidneyInternationalNetwork.

ClinKidneyJ.2017;11(3):315-29.巴利昔單抗特異性結(jié)合CD25抗原，不影響免疫反應(yīng)的其他環(huán)節(jié)不增加感染/腫瘤風(fēng)險(xiǎn)多克隆T細(xì)胞耗竭型誘導(dǎo)制劑靶向多種抗原、自然殺手細(xì)胞及影響白細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞表達(dá)的標(biāo)記物增加感染風(fēng)險(xiǎn)及腫瘤易感性ATGCD25CD252016年中國(guó)研究：

巴利昔單抗感染風(fēng)險(xiǎn)顯著低于ATGHuangHF,ZhouJY,XieWQ,WuJY,DengH,ChenJH.Basiliximabversusrabbitantithymocyteglobulinasinductiontherapyforliving-relatedrenaltransplantation:asingle-centerexperience.IntUrolNephrol.2016Aug;48(8):1363-70.HwangSD,LeeJH,LeeSW,etal.EfficacyandSafetyofInductionTherapyinKidneyTransplantation:ANetworkMeta-Analysis.TransplantProc.2018May;50(4):987-92.一項(xiàng)回顧性、觀察研究中，共納入127例腎移植受者。誘導(dǎo)預(yù)防分別為巴利昔單抗（50%）或ATG（50%），免疫維持治療包括MMF+TAC（或西羅莫司SRL）+類固醇，隨訪21±10月，評(píng)估腎移植受者的感染情況。ATG顯著增加感染風(fēng)險(xiǎn)：ATG是術(shù)后細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素（OR=1.8；95％CI1.01~2.8）。一項(xiàng)前瞻性、開放性、非隨機(jī)、對(duì)照研究中，納入213例腎移植受者，免疫抑制方案為CNI+MMF+類固醇，評(píng)估不同誘導(dǎo)制劑（巴利昔單抗：108例，rATG：105例）的長(zhǎng)期作用。隨訪3年后，結(jié)果表明，巴利昔單抗感染風(fēng)險(xiǎn)顯著低于ATG組P=0.01P=0.04P=0.035ATG使感染風(fēng)險(xiǎn)上升80%2010年&2017年Cochrane薈萃分析：

巴利昔單抗顯著降低巨細(xì)胞病毒風(fēng)險(xiǎn)WebsterAC,RusterLP,McGeeR,etal.Interleukin2receptorantagonistsforkidneytransplantrecipients.CochraneDatabaseSystRev.2010Jan20;(1):CD003897.HillP,CrossNB,BarnettAN,PalmerSC,WebsterAC.Polyclonalandmonoclonalantibodiesforinductiontherapyinkidneytransplantrecipients.CochraneDatabaseSystRev.2017Jan11;1:CD004759.一項(xiàng)納入99項(xiàng)研究、8956例移植受者的薈萃分析中，評(píng)估了ATG對(duì)移植受者的免疫抑制治療效果及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明，ATG顯著增加巨細(xì)胞病毒風(fēng)險(xiǎn)55%（RR=1.55，1.24~1.95，P=0.00015）。一項(xiàng)納入32項(xiàng)研究、5854例移植受者的薈萃分析中，與安慰劑相比，巴利昔單抗顯著降低巨細(xì)胞病毒（CMV）感染風(fēng)險(xiǎn)19%（RR=0.81，95%CI0.68~0.97，P=0.021）。巴利昔單抗降低CMV感染風(fēng)險(xiǎn)19%ATG使CMV感染風(fēng)險(xiǎn)上升55%2018年薈萃分析：

巴利昔單抗腫瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著低于ATGWangK,XuX,FanM.Inductiontherapyofbasiliximabversusantithymocyteglobulininrenalallograft:asystematicreviewandmeta-analysis.ClinExpNephrol.2018Jun;22(3):684-93.OR=0.26P=0.02一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照薈萃分析中，共納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、1153例腎移植受者，誘導(dǎo)預(yù)防分別為巴利昔單抗或ATG，評(píng)估二者對(duì)移植受者的效果。結(jié)果：與ATG相比，巴利昔單抗顯著降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)74%

（OR=0.26;95%CI0.08~0.78;P=0.02）。多中心、前瞻性研究：

巴利昔單抗類固醇撤藥率高于ATG組AlNajjarA,EtienneI,LePogampP,etal.Long-termresultsofmonoclonalanti-Il2-receptorantibodyversuspolyclonalantilymphocyteantibodiesasinductiontherapyinrenaltransplantation.TransplantProc.2006Sep;38(7):2298-9.一項(xiàng)多中心、前瞻性研究中，共納入100例急性排斥低風(fēng)險(xiǎn)（群體反應(yīng)性抗體＜30%）的腎移植受者，免疫抑制維持治療方案為CsA+MMF+類固醇，誘導(dǎo)預(yù)防分為巴利昔單抗或ATG，評(píng)估不同誘導(dǎo)預(yù)防的遠(yuǎn)期療效。結(jié)果：與ATG相比，巴利昔單抗組類固醇撤藥率更高（81%VS74%）。Harmony研究：

撤除類固醇+巴利昔單抗組糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更低ThomuschO,WiesenerM,OpgenoorthM,etal.Rabbit-ATGorbasiliximabinductionforrapidsteroidwithdrawalafterrenaltransplantation(Harmony):anopen-label,multicentre,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2016Dec17;388(10063):3006-16.AVSC，P=0.75BVSC，P=0.87Harmony研究：開放性標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，按照不同的免疫抑制方案將腎移植受者分為3組并隨訪1年：A組（206例）：巴利昔單抗+TAC（推遲給藥）+MMF+類固醇B組（189例）：治療方案同A組，第8天停用類固醇C組（192例）：ATG+低劑量他克莫司+霉酚酸酯+類固醇，第8天停用類固醇與A組相比，撤除類固醇顯著降低移植后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)（A=39%；B=24%；C=23%；AVSB和C，P=0.0004）。觀察性隊(duì)列研究：

聯(lián)用巴利昔單抗顯著降低移植后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)GentileG,SommaC,GennariniA,etal.Low-doseRATGwithorwithoutbasiliximabinrenaltransplantation:amatched-cohortobservationalstudy.AmJNephrol.2015;41(1):16-27.一項(xiàng)單中心、觀察性、匹配隊(duì)列研究中，將腎移植受者分為低劑量rATG單藥組（16例）和巴利昔單抗+低劑量rATG聯(lián)用組（32例）。均接受三聯(lián)免疫抑制方案：CsA+MPA/硫唑嘌呤+類固醇。隨訪18個(gè)月，與單藥組相比，聯(lián)用組急排發(fā)生率更低（9.4%VS50%，P<0.01），類固醇使用劑量更低（0.19gVS4.78g，P=0.0012），新發(fā)糖尿病發(fā)生率更低（0VS18.6%，P=0.003）。P=0.003巴利昔單抗顯著改善移植后遠(yuǎn)期存活VardhanaH,PrasadaN,JaiswalA,etal.Outcomesoflivingdonorrenaltransplantrecipientswithandwithoutbasiliximabinduction:Along-termfollow-upstudy.IndianJournalofTransplantation.IndianJournalofTransplantation.2014;8(2):44-50.移植受者累積存活率：巴利昔單抗組為120個(gè)月，未接受巴利昔單抗組組為88個(gè)月（P=0.001）1年、2年、5年及10年移植受