醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)詳解演示文稿

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)詳解演示文稿本文檔共97頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期日\10點47分（優(yōu)選）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)本文檔共97頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期日\10點47分

2020年全球人口80億，癌癥發(fā)病將達到2000萬人，死亡將達到1200萬人，癌癥將成為新世紀人類第一殺手，對人類生存構(gòu)成最嚴重的威脅(WHO)。本文檔共97頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期日\10點47分2011年我國死因順位損傷和中毒損傷和中毒5呼吸系病呼吸系病4惡性腫瘤腦血管病3心臟病心臟病2腦血管病惡性腫瘤1農(nóng)村城市順位資料來源：2012年全國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒本文檔共97頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物（neoplasm）85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)Whatiscancer?間葉組織（結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）造血組織脾、淋巴結(jié)上皮細胞本文檔共97頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤發(fā)生的危險因素？本文檔共97頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期日\10點47分化學(xué)致癌劑多環(huán)芳烴化合物黃曲霉素病毒乙肝病毒人乳頭瘤病毒輻射紫外線電離輻射契爾諾貝利核泄漏生活方式吸煙飲酒地理環(huán)境環(huán)境污染遺傳因素。。。腫瘤的病因復(fù)雜本文檔共97頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期日\10點47分Etiologicfactorsincancer:relativecontributionsTobacco++++Alcohol++Diet+++Infection++Occupation++Environmentalpollution+Medications+Additionalfactors+Geneticsusceptibility++++本文檔共97頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤遺傳學(xué)（CancerGenetics）應(yīng)用遺傳學(xué)的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系及腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。

本文檔共97頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期日\10點47分

家族聚集現(xiàn)象腫瘤發(fā)生的種族差異腫瘤與遺傳染色體異?；蛲蛔兡[瘤“遺傳”的證據(jù):本文檔共97頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤的家族聚集現(xiàn)象：1.癌家族(cancerfamily)：家族中多個成員患一或幾種器官的惡性腫瘤。G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113個癌(13人多發(fā)),19人<40歲特點：腺癌高發(fā)，原發(fā)于結(jié)腸或子宮；多發(fā)性原發(fā)性；發(fā)病早；AD遺傳2.家族性癌(familycancer)：同一種癌出現(xiàn)于家族中的多個成員。本文檔共97頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期日\10點47分Lynch癌家族綜合征

特點：1.腫瘤發(fā)生率高；

2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；

4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點。本文檔共97頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期日\10點47分Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。本文檔共97頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤的種族差異：不同人種有不同的好發(fā)腫瘤

鼻咽癌在不同人群中的患病比例中國人:馬來人:印度人=13.3:3.2:0.4(30倍)

歐美人乳腺癌的發(fā)病率較高猶太人白血病發(fā)病率較高日本人患松果體瘤者比其他民族高11～12倍不同種族同一腫瘤的好發(fā)年齡有差異同一腫瘤在不同人種的組織類型有差異本文檔共97頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤與遺傳：1.遺傳性惡性腫瘤2.遺傳性癌前病變3.易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征4.多基因遺傳的腫瘤本文檔共97頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期日\10點47分遺傳性惡性腫瘤：常表現(xiàn)為外顯不全的AD，見于兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤：從基因水平說，本病屬AR,因為只有RB1的兩個等位基因同時發(fā)生突變才會發(fā)病。從腫瘤發(fā)生的角度來說，本病則屬AD,因為患者將突變的RB1等位基因傳遞下一代的機率為50％，隨后當(dāng)另一等位基因發(fā)生體細胞性基因突變時即發(fā)病。RB1突變體現(xiàn)了腫瘤發(fā)生的“二次打擊”學(xué)說。80-90%病例屬新發(fā)生性。我國1/11300腎母細胞瘤（Wilms瘤）：1/10000神經(jīng)母細胞瘤：1/10000本文檔共97頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期日\10點47分遺傳性癌前病變：一些單基因遺傳的疾病，有不同程度的惡變傾向，多為AD。家族性結(jié)腸息肉：1/萬，平均惡變年齡為35歲，平均死亡年齡為40歲。Gardner綜合征為其等位基因性疾病，100%惡變?；准毎刖C合征：>90%惡變神經(jīng)纖維瘤：3-15%惡變本文檔共97頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期日\10點47分易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征：染色體不穩(wěn)定綜合征：一些疾病中，由于DNA修復(fù)缺陷導(dǎo)致染色體易于斷裂或重排。易患白血病或其它惡性腫瘤本文檔共97頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期日\10點47分染色體不穩(wěn)定綜合征特點及易患腫瘤綜合征名稱遺傳方式染色體異常表現(xiàn)易患腫瘤Bloom綜合征（BS）AR雙著絲粒(dicentric）三射體（triradial）四射體(quadriradial）微小染色體(minute）SCE增高急性非淋巴細胞白血病、舌癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤著色性干皮?。╔P）AR雙著絲粒染色體斷裂皮膚癌、黑色素瘤、急性白血病、舌癌毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥（AT）AR自發(fā)性染色體裂隙、斷裂，雙著絲粒急慢性白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、腦瘤本文檔共97頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期日\10點47分綜合征名稱遺傳方式染色體異常表現(xiàn)易患腫瘤Fanconi貧血（FA）AR雙著絲粒及核內(nèi)復(fù)制急性白血病、皮膚癌、食道癌、肝癌Mibelli汗管角化癥（PM）AD染色體斷裂或裂隙皮膚癌基底細胞痣綜合征（BCNS）AD染色體斷裂或裂隙基底細胞癌、腦神經(jīng)管母細胞瘤、卵巢癌、腭部纖維肉瘤色素失調(diào)癥（IP）AD或XD染色體斷裂或裂隙急性粒細胞性白血病、嗜鉻細胞瘤硬皮病多種因素染色體斷裂或裂隙支氣管肺癌本文檔共97頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期日\10點47分多基因遺傳的腫瘤：為大多數(shù)腫瘤的遺傳方式親屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率環(huán)境因素和生活習(xí)性為重要的促發(fā)因素手機輻射增加腦瘤的發(fā)病風(fēng)險本文檔共97頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期日\10點47分基因突變：

癌基因抑癌基因腫瘤抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移基因腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因本文檔共97頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期日\10點47分癌發(fā)生涉及多個基因的變化細胞水平——癌是體細胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結(jié)果

——癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化

——癌是多途徑機制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個多階段的過程

——癌是多階段

——早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防幾個觀點本文檔共97頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期日\10點47分第一節(jié)染色體異常與腫瘤

幾乎所有腫瘤細胞都有染色體異常，此乃癌細胞最重要的特征之一。染色體受到環(huán)境中物理、化學(xué)和生物等因素直接或間接的損傷是發(fā)生腫瘤的基礎(chǔ)。本文檔共97頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤的染色體異常本文檔共97頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤染色體理論的提出Boveri1941腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因本文檔共97頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期日\10點47分

克隆演化（cloneevolution)

主導(dǎo)克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)

干系(stemline):腫瘤中生長占優(yōu)勢或細胞百分數(shù)占多數(shù)的細胞系。

眾數(shù)(modalnumber)：干系的染色體數(shù)目。

旁系(sideline)：干系以外的非主導(dǎo)細胞系。腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞49腫瘤細胞45腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞85腫瘤細胞69腫瘤細胞109起源細胞46突變因子同一突變細胞共性特性本文檔共97頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期日\10點47分一、腫瘤的染色體數(shù)目異常

腫瘤細胞多數(shù)為非整倍體，其染色體的增多或減少并不是隨機的，比較常見的是8、9、12和21號染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。

染色體數(shù)目成倍地增加，但通常不是完整的倍數(shù)，為高異倍性。如許多實體性腫瘤染色體數(shù)可在3~4倍數(shù)之間。

同一腫瘤所有細胞的染色體異?？梢允窍嗤模▎慰寺∑鹪矗?，也可以是不同的（多克隆起源）。但大多數(shù)腫瘤都可以見到1、2個干系（占主導(dǎo)數(shù)目的克?。?。本文檔共97頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期日\10點47分一個癌細胞的染色體共104條，包括許多異常的染色體

本文檔共97頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期日\10點47分二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常

在56種人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常，多為非整倍體和異倍體，包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。結(jié)構(gòu)異常的染色體標記染色體特異性非特異性本文檔共97頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期日\10點47分結(jié)構(gòu)異常染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細胞中，則稱之為標記染色體(markerchromosome)。染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。最重要的特異標記染色體如：Ph染色體、14q+染色體本文檔共97頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期日\10點47分本文檔共97頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期日\10點47分Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義

即費城1號染色體，1960年在美國費城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。它是存在于慢性粒細胞白血病(CML)患者血中有一個小于G組的染色體。經(jīng)顯帶證明是9號和22號染色體長臂易位的結(jié)果本文檔共97頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期日\10點47分臨床意義:

作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph染色體；用于預(yù)后判斷——Ph陰性CML對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；用于早期診斷——Ph染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。

本文檔共97頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期日\10點47分

在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見到一個長臂增長的14號染色體（14q+）。這是8號染色體長臂末端的（8q24）易位到14號染色體長臂末端（14q32），形成了8q-和14q+兩個異常染色體。14q+染色體本文檔共97頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期日\10點47分病名染色體異常慢性粒細胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病急性淋巴細胞白血病

惡性淋巴瘤小細胞肺癌卵巢乳頭狀腺癌神經(jīng)母細胞瘤腦膜瘤Wilms瘤睪丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些腫瘤的標記染色體本文檔共97頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期日\10點47分第二節(jié)癌基因

癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別癌基因、原癌基因及其功能癌基因的激活機制本文檔共97頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期日\10點47分

癌基因和抑瘤基因的發(fā)現(xiàn)使我們最終認識到腫瘤實質(zhì)上是一種遺傳病，即所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。

這些基因原是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的，一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生異常，就可以導(dǎo)致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。癌基因(oncogene)本文檔共97頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期日\10點47分

腫瘤相關(guān)基因的最初線索來自于對禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）一、病毒癌基因與細胞癌基因本文檔共97頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期日\10點47分V-onc的發(fā)現(xiàn)：1910年，D.Rous用雞肉瘤的無細胞提取液接種到健康雞身上結(jié)果誘發(fā)了新的肉瘤，后證明轉(zhuǎn)化因子是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，命名為RousSarcomavirus（RSV）。這是第一次實驗證實病毒可以致癌。1966NobelPrize本文檔共97頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期日\10點47分V-onc的發(fā)現(xiàn)：1970年，Martin等通過分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中的一個特定基因Src相關(guān)。此基因為第一個命名的病毒癌基因，V-Src。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的病毒癌基因：V-fms,V-mos,V-erbB,V-kit,V-ros,V-yes，V-fps,V-fes,V-abl,V-sis,V-ras,V-myc。本文檔共97頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期日\10點47分LTRψGAGPOLENVV-srcLTRv-srcC-SRC1971年，Duesberg等發(fā)現(xiàn)src缺失不影響RSV生長和增殖1975年，Evarmus和Bishop發(fā)現(xiàn)src基因存在正常細胞基因組中，得出結(jié)論：癌基因來源于正常細胞，后被稱為原癌基因。本文檔共97頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期日\10點47分本文檔共97頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期日\10點47分

原癌基因(protooncogene，c-onc)

即細胞癌基因，是指正常細胞內(nèi)存在的與病毒癌基因序列具有同源性的基因，它們能促進細胞的生長和增殖并具有使細胞癌變潛能的基因。在腫瘤細胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達的狀態(tài)本文檔共97頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期日\10點47分病毒癌基因與細胞癌基因的關(guān)系：序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；v-onc來源于c-onc。本文檔共97頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期日\10點47分原癌基因及其功能生長因子受體生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子程序性細胞死亡調(diào)節(jié)因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細胞周期蛋白癌基因產(chǎn)物本文檔共97頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期日\10點47分癌基因在細胞內(nèi)的分布本文檔共97頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期日\10點47分以自分泌或旁分泌刺激細胞增殖cellcellcellcellcell受體血小板生長因子生長因子類過量表達cellcellcellcellcellcell正常表達cellcellsis基因(22q13.1)轉(zhuǎn)錄翻譯生長失控本文檔共97頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期日\10點47分生長因子受體類cell受體生長因子正常過程被修飾過的不完全受體無需配體，持續(xù)發(fā)出增殖信號正常增值異常增殖erb基因增殖信號突變本文檔共97頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期日\10點47分失活的RASGDP活性的RASGTP細胞CAMP水平增高，導(dǎo)致細胞增殖細胞CAMP水平降低，細胞增殖停止信息傳導(dǎo)的蛋白類ras基因與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白機體內(nèi)的正常過程。本文檔共97頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期日\10點47分突變：導(dǎo)致GTP無法轉(zhuǎn)化為GDP，從而引起細胞持續(xù)分裂。失活的RASGDP活性的RASGTP細胞CAMP水平增高，導(dǎo)致細胞增殖細胞CAMP水平降低，細胞增殖停止阻斷ras基因本文檔共97頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期日\10點47分轉(zhuǎn)錄因子增殖基因使其不斷表達,引起細胞增殖CELLCELLCELLCELL核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類myc基因編碼刺激CELLCELLCELL本文檔共97頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期日\10點47分凋亡調(diào)節(jié)因子本文檔共97頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期日\10點47分一些重要癌基因及其致癌作用癌基因染色體定位功能相關(guān)腫瘤1.生長因子HST11q13成纖維細胞生長因子胃癌sis22q12血小板起源生長因子B亞基腦瘤2.生長因子受體RET10q酪氨酸激酶受體多發(fā)性內(nèi)分泌瘤erb-B上皮生長因子受體腦瘤、乳腺癌erb-A17q11甲狀腺素受體前骨髓細胞白血病NEU蛋白激酶受體神經(jīng)母細胞瘤本文檔共97頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期日\10點47分癌基因染色體定位功能相關(guān)腫瘤3.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子Ha-ras11p15GTP酶肺、胰及直腸癌Ki-ras12p12GTP酶甲狀腺癌、黑色素瘤Abl9q34蛋白激酶慢性髓細胞性白血病、急性粒細胞性白血病4.轉(zhuǎn)錄因子N-myc2p24DNA結(jié)合蛋白神經(jīng)母細胞瘤、肺癌MYB6q22DNA結(jié)合蛋白惡性黑色素瘤、淋巴瘤、白血病fos14q24與jun-onc一道調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄骨肉瘤本文檔共97頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期日\10點47分癌基因激活機理：（1）點突變：使原癌基因→癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達。例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-纈氨酸），導(dǎo)致細胞具有轉(zhuǎn)化細胞的特征。已在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)ras，其編碼產(chǎn)物p21蛋白為一種膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。（2）染色體易位和重排：A.使癌基因形成融合蛋白，產(chǎn)生異常的活性。例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，編碼蛋白有很強的酪氨酸蛋白激酶活性，促成細胞惡性轉(zhuǎn)化。本文檔共97頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期日\10點47分癌基因激活機理：B.使原癌基因與強啟動子或增強子相連，導(dǎo)致激活。例如，Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8號染色體的c-myc易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，在H鏈基因的強啟動子控制下，轉(zhuǎn)錄活性明顯增高，最終導(dǎo)致細胞惡變。本文檔共97頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期日\10點47分見于一些白血病和實體瘤的特異性細胞遺傳學(xué)改變疾病常見的染色體異常已知的相關(guān)基因白血病慢性骨髓性白血病(CML)t(9;22)(q34;q11)BCR1-ABL：激活癌基因急性骨髓性白血病(AML)t(8;21)(q22;q22)AML-1-ETO：影響轉(zhuǎn)錄活性急性前髓細胞性白血病(APL)t(15;17)(q22;q11-12)PML-RARA：影響轉(zhuǎn)錄活性急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)+8,-7,-5,del(5q),del(20q)免疫基因重排等A本文檔共97頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期日\10點47分疾病常見的染色體異常已知的相關(guān)基因?qū)嶓w瘤Burkitt淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)lgH-MYC：激活癌基因腦膜瘤22單體附加抑癌基因NF2等Ewing肉瘤t(11;22)(q24;q12)EWS-FLI1：影響轉(zhuǎn)錄活性視網(wǎng)膜母細胞瘤del(13)(q14)Rb：丟失抑癌基因Wilms瘤del(11)(p13)WT1：丟失抑癌基因肺癌(小細胞癌、腺癌和鱗癌)del(3)(p14;q23)或1p-,6q-RARA：丟失抑癌基因胃癌+8,+9或1p-,7q-見于一些白血病和實體瘤的特異性細胞遺傳學(xué)改變B本文檔共97頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期日\10點47分（3）癌基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增，拷貝數(shù)增加，產(chǎn)生過度表達蛋白而癌變。細胞遺傳學(xué)檢查：在腫瘤細胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細胞中有時見到的雙微體（doubleminutes）和染色體上的均染區(qū)（homogenouslystainingregion）就是原癌基因DNA片段擴增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細胞中c-myc可擴增數(shù)百到數(shù)千倍。癌基因激活機理：本文檔共97頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期日\10點47分Myc基因擴增形成雙微體本文檔共97頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期日\10點47分Myc基因擴增形成均染區(qū)本文檔共97頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期日\10點47分第三節(jié)腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)將含有一條正常染色體的細胞與腫瘤細胞融合，可抑制腫瘤。推測正常細胞內(nèi)含有抑制腫瘤物質(zhì)。本文檔共97頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期日\10點47分

腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)：正常細胞中存在的一類調(diào)節(jié)細胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細胞增殖作用，又稱抑癌基因和隱性癌基因。本文檔共97頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期日\10點47分本文檔共97頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期日\10點47分視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB基因視網(wǎng)膜母細胞瘤是由于患者體內(nèi)的抑癌基因RB基因突變所致。兩個RB等位基因同時發(fā)生突變才會發(fā)病。雜合性丟失（Lossofheterozygosity-LOH）：腫瘤細胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個丟失。本文檔共97頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期日\10點47分13q14RB-1遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤野生型突變等位基因生殖細胞野生型等位基因發(fā)生體細胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生體細胞突變成為突變基因純合子體細胞變化散發(fā)性視網(wǎng)膜母細胞瘤野生型等位基因發(fā)生第1次體細胞突變野生型等位基因發(fā)生體細胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生第2次體細胞突變成為突變基因純合子基因雜合性丟失(Lossofheterozygosity,LOH)二次突變(打擊)學(xué)說本文檔共97頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期日\10點47分SchematicofCellCycleE2FG1SG2MG0pRB

RB蛋白通過磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)細胞周期。本文檔共97頁；當(dāng)前第68頁；編輯于星期日\10點47分本文檔共97頁；當(dāng)前第69頁；編輯于星期日\10點47分P53在人類50%的腫瘤都存在突變，如結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。P53基因定位于17p13.1，長20kb，含有11個外顯子，編碼393個氨基酸，其分子量為53KD。野生型的P53蛋白是核內(nèi)一種磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的DNA序列結(jié)合。P53是基因組保衛(wèi)者：一定的外界刺激如DNA損傷、應(yīng)急等可引起細胞內(nèi)p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細胞周期G1期阻斷、誘導(dǎo)細胞調(diào)亡、誘導(dǎo)細胞分化、保護基因組的完整性以及抑制腫瘤細胞的生長等。

“分子警察”P53基因本文檔共97頁；當(dāng)前第70頁；編輯于星期日\10點47分CyclinDCDK4,6CyclinECDK2E2FGSG2MG0p16,p15p53p21p27SchematicofCellCyclepRB

P53蛋白的顯性失活機制。本文檔共97頁；當(dāng)前第71頁；編輯于星期日\10點47分今又生重組人p53腺病毒注射液，正常人腫瘤抑制基因p53和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成，腫瘤基因治療藥物。深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司，彭朝暉本文檔共97頁；當(dāng)前第72頁；編輯于星期日\10點47分腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因能夠抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的抑癌基因稱為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因(tumormetastasissuppressorgene)。NM23H家族本文檔共97頁；當(dāng)前第73頁；編輯于星期日\10點47分一些主要的抑癌基因及其特征性腫瘤基因染色體定位特征性腫瘤蛋白產(chǎn)物及功能跨膜受體類DCC18q21結(jié)直腸癌153kD，細胞粘附分子胞質(zhì)調(diào)節(jié)或結(jié)構(gòu)蛋白NF117q11.2神經(jīng)纖維瘤,肉瘤327kD,RasGTPase激活因子NF222q12神經(jīng)纖維瘤66kD，膜-骨架連接蛋白APC5q21結(jié)腸、胃及胰腺癌310kD，胞質(zhì)蛋白PTEN10q23.3成膠質(zhì)細胞瘤雙重特異性磷酸酶活性（DSP）細胞周期因子p169p21神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤16kD，CDK4/CDK6抑制劑p216p21前列腺癌21kD，CDK2，CDK3，CDK4，CDK6抑制劑本文檔共97頁；當(dāng)前第74頁；編輯于星期日\10點47分基因染色體定位特征性腫瘤蛋白產(chǎn)物及功能轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子DPC4/Smad418q21.1胰腺癌TGF-、BMP等調(diào)節(jié)的SMAD相關(guān)蛋白RB113q14成視網(wǎng)膜瘤110kD，G1S調(diào)節(jié)因子WT111p13Wilms瘤45kD，指樣轉(zhuǎn)錄因子P5317p13肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌53kD，核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子VHL3p25.5嗜鉻細胞瘤、腎癌34kD，與ElonginB、ElonginC形成復(fù)合物，抑制低氧誘導(dǎo)基因表達；調(diào)節(jié)P27穩(wěn)定性，調(diào)控fibronectin裝配DNA損傷修復(fù)因子BRCA117q21乳腺癌、卵巢癌與AD51作用,DNA修復(fù)因子BRCA213q12乳腺癌、胰腺癌與AD51作用,DNA修復(fù)因子本文檔共97頁；當(dāng)前第75頁；編輯于星期日\10點47分

安吉麗娜·朱莉的母親和癌癥抗?fàn)幗辏?6歲時逝世。醫(yī)生指出朱莉帶有一個“缺陷”基因BRCA1，大大增加她患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險。于是為了預(yù)防可能的風(fēng)險，她決定接受九周的復(fù)雜手術(shù)，切除雙側(cè)乳腺。從今年2月份開始直至4月27日，她的雙側(cè)乳腺已經(jīng)全部切除。目前，她患乳腺癌的幾率已經(jīng)從87%下降到5%。BRCA1基因與乳腺癌本文檔共97頁；當(dāng)前第76頁；編輯于星期日\10點47分第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論

單克隆起源假說二次突變假說多步驟損傷假說本文檔共97頁；當(dāng)前第77頁；編輯于星期日\10點47分單克隆起源假說(monoclonaloriginhypothesis)腫瘤細胞是單個突變細胞增殖而來的單克隆增殖細胞群。本文檔共97頁；當(dāng)前第78頁；編輯于星期日\10點47分

白血病和淋巴瘤的分子水平分析，表明所有腫瘤細胞都有相同的免疫球蛋白基因或T細胞受體基因重排，暗示它們來源于單一起源的B細胞或T細胞。

腫瘤細胞學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤的所有細胞都具有相同的標記染色體，證明惡性細胞的單克隆起源。依據(jù)本文檔共97頁；當(dāng)前第79頁；編輯于星期日\10點47分

在證明活性和失活的X染色體研究方面，對女性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，某種腫瘤的所有癌細胞都有相同失活的X染色體，表明它們是單一細胞起源。依據(jù)如:子宮纖維肌瘤（一種常見的良性子宮平滑肌瘤）研究表明，在G-6-PD雜合子女性中，每一個子宮纖維肌瘤僅表達A型或a型的G-6-PD，從不同時表達兩種，提示每個腫瘤可能起源于單個細胞。XAXaXAXa本文檔共97頁；當(dāng)前第80頁；編輯于星期日\10點47分二次突變學(xué)說(twomutationtheory)一些細胞的惡性轉(zhuǎn)化需要兩次或兩次以上的突變，又名二次打擊學(xué)說。正常惡變本文檔共97頁；當(dāng)前第81頁；編輯于星期日\10點47分

遺傳性腫瘤病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞，并且傳遞給胚胎發(fā)育的每一個體細胞，第二次突變隨機發(fā)生在體細胞中。在這種情況下，雙側(cè)視網(wǎng)膜的細胞都有可能發(fā)生第二次突變并形成腫瘤。（生殖細胞突變+體細胞突變遺傳性腫瘤）

非遺傳性腫瘤是同一個體細胞發(fā)生兩次獨立的突變，而在雙側(cè)視網(wǎng)膜同一細胞都發(fā)生二次突變的可能性較小。（正常體細胞兩次突變散發(fā)性腫瘤）二次突變學(xué)說主要論點本文檔共97頁；當(dāng)前第82頁；編輯于星期日\10點47分多步驟損傷學(xué)說(multisteplesiontheory)細胞癌變往往需要多個癌相關(guān)基因的協(xié)同作用，要經(jīng)過多階段的演變，其中不同階段涉及不同的癌相關(guān)基因的激活與失活。不同癌相關(guān)基因的激活與失活在時間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，所以癌細胞表型的最終形成是這些被激活與失活癌相關(guān)基因的共同作用結(jié)果。本文檔共97頁；當(dāng)前第83頁；編輯于星期日\10點47分細胞增殖異常干細胞化正常細胞細胞克隆性擴增良性腫瘤形成致癌因素啟動期促進期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移惡性腫瘤形成進展期轉(zhuǎn)移期本文檔共97頁；當(dāng)前第84頁；編輯于星期日\10點47分多步驟損傷學(xué)說(multisteplesiontheory)

結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件本文檔共97頁；當(dāng)前第85頁；編輯于星期日\10點47分第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤ADWilms瘤AD家族性腺瘤性息肉綜合征ADBloom綜合征ARFanconi貧血AR共濟失調(diào)毛細血管擴張