唑來膦酸聯(lián)合化療治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效分析

唑來膦酸聯(lián)合化療治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效分析【摘要】［目的］評(píng)價(jià)唑來膦酸聯(lián)合化療治療激素受體陰性乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的療效及安全性。［方法］58例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為唑來膦酸聯(lián)合化療(A組)及單用唑來膦酸(B組)治療，對(duì)兩組療效進(jìn)行分析比較。［結(jié)果］兩組骨痛緩解率、生存質(zhì)量改善率及毒副作用差異無顯著性。A組骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)率％，B組％，差異有顯著性。［結(jié)論］唑來膦酸聯(lián)合化療對(duì)激素受體陰性乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移有較好的治療作用，毒性可耐受。

【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤骨轉(zhuǎn)移藥物療法唑來膦酸

AnAnalysisonEfficacyofZoledronicAcidandChemotherapyinTreatmentforBreastCancerwithBoneMetastases

Abstract：［Purpose］Toinvestigatetheefficacyandsafetyofzoledronicacidcombinedwithchemotherapyintreatmentforbreastcancerpatientswithmultiplebonemetastasesandnegativehormonereceptors.［Methods］Fifty?鄄eightbreastcanerpatientswithmultiplebonemetastaseswererandomizeddividedintotwogroups:GroupA(zoledronicacidpluschemotherapygroup)andgroupB(zoledronicacidalonegroup).Theeffectwascomparedintwogroups.［Results］Reliefpainofbone,improvequalityoflifeandtoxicitybetweentwogroupsshowednosignificantdifference.Theresponserateofbonemetastaseswas%(16/29)ingroupA,itwassignificantlyhigherthanthatingroupB,%(4/29).［Conclusion］Zoledronicacidcombinedwithchemotherapyforbreastcancerpatientswithbonemetastasesandnegativehormonereceptorsshowsabetterefficacy,andthetoxicityiswelltolerated.

Keywords：breastneoplasms；bonemetastases；chemotherapy；zoledronicacid

激素受體陰性乳腺癌易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移為常見，預(yù)后較差，治療均為姑息性。我院在2004年2月至2005年7月期間以唑來膦酸單獨(dú)及聯(lián)合NFL化療治療激素受體陰性乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，對(duì)其療效進(jìn)行分析對(duì)比。

1材料與方法

治療對(duì)象

乳腺癌患者原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診，免疫組化檢查ER、PR陰性。骨轉(zhuǎn)移經(jīng)X線和CT及放射性核素骨顯像檢查證實(shí)，有骨痛癥狀，均為多發(fā)，其中至少有一個(gè)可測量病灶,可以評(píng)定疼痛分級(jí)且預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。治療前4周內(nèi)未用化療、放療及內(nèi)分泌治療。符合上述條件者58例隨機(jī)分為A組(唑來膦酸聯(lián)合NFL)與B組(唑來膦酸)各29例,均為女性,年齡30歲～68歲,中位年齡歲。

治療方法

A組：唑來膦酸4mg加入%生理鹽水或5%葡萄糖液100ml中靜脈注射15min；3d后以NFL方案化療,MIT12mg/m2，d1；LV150mg/m2，d1；5?鄄Fu350mg/m2，d1及/m2持續(xù)靜脈泵注48h。B組單獨(dú)應(yīng)用唑來膦酸，用法同前。3周為1個(gè)周期，最少應(yīng)用2個(gè)周期。

療效觀察

疼痛及鎮(zhèn)痛療效評(píng)價(jià)[1]

①疼痛分級(jí)根據(jù)WHO推薦主訴疼痛分級(jí)法分為：0級(jí)無疼痛；Ⅰ級(jí)：輕度疼痛，可耐受，不需藥物止痛；Ⅱ級(jí)：疼痛不能忍受，一般鎮(zhèn)痛藥能奏效；Ⅲ級(jí)：劇烈疼痛，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂，需用麻醉藥物。②鎮(zhèn)痛療效評(píng)價(jià)顯效:疼痛分級(jí)下降Ⅱ級(jí)；有效:疼痛分級(jí)下降Ⅰ級(jí)；無效:疼痛分級(jí)無下降或上升。以顯效+有效計(jì)算緩解率。

骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)情況評(píng)價(jià)

根據(jù)WHO關(guān)于轉(zhuǎn)移癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)，完全緩解：所有轉(zhuǎn)移灶均鈣化或消失，持續(xù)4周以上；Ⅱ級(jí)，部分緩解：溶骨性病灶部分縮小或鈣化，成骨性病灶密度降低，持續(xù)4周以上；Ⅲ級(jí)，穩(wěn)定：病灶無明顯變化，至少在治療開始8周后評(píng)價(jià)；Ⅳ級(jí)，進(jìn)展：轉(zhuǎn)移灶體積增大或出現(xiàn)新病灶。

生存質(zhì)量改善評(píng)價(jià)

治療后Karnofsky評(píng)分較治療前提高≥10分為生存質(zhì)量改善。

毒副作用評(píng)價(jià)

依照WHO抗癌劑毒性分類分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

χ2檢驗(yàn)，以為差異有顯著性。

2結(jié)果

骨痛的緩解率

經(jīng)治療后兩組鎮(zhèn)痛效果見表1，其中A組的骨痛緩解率為％，高于B組的％，兩組差異無顯著性(χ2=，Ｐ)。

骨轉(zhuǎn)移灶的療效

治療結(jié)束后1個(gè)月后行X線及放射性核素骨顯像檢查，評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)情況。A組有效率％，B組％，經(jīng)檢驗(yàn)差異有顯著性(χ2=，Ｐ)，見表2。

生存質(zhì)量改善情況評(píng)價(jià)

患者于治療結(jié)束后1個(gè)月行Karnofsky評(píng)分，較治療前提高10分以上的A組為％，B組為%(20/29)，差異無顯著性(χ2=，Ｐ)。

毒副作用

A組有5例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制及脫發(fā)，兩組共有一過性骨痛加重、發(fā)熱、惡心、嘔吐等毒性反應(yīng)，兩組發(fā)生率差異無顯著性(Ｐ)。所有病例均能耐受治療。

3討論

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在臨床多見，常為多發(fā)，所致骨痛、功能障礙及病理性骨折等影響患者的生存質(zhì)量，激素受體陰性者預(yù)后更差。目前治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法主要有化療、放療、內(nèi)分泌治療、雙膦酸鹽及核素治療等，均各有其局限性。

唑來膦酸為第三代異環(huán)型含氮二膦酸鹽藥物，比帕米膦酸二鈉控制骨相關(guān)事件更具有高效性，且應(yīng)用方便、安全性相當(dāng)，其主要藥理作用是通過抑制破骨細(xì)胞的活化來減少對(duì)骨小梁的溶解和破壞，減少骨基質(zhì)生長因子的釋放和抑制癌細(xì)胞粘附于骨基質(zhì)，從而阻止腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收、減輕疼痛和降低由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他并發(fā)癥的發(fā)生率。NFL方案采用米托蒽醌、氟尿嘧啶和醛氫葉酸三藥聯(lián)用,是一個(gè)既有效且毒性相對(duì)較低的治療乳腺癌的基本方案。本研究A組中NFL方案與唑來膦酸聯(lián)用，控制骨痛有效率達(dá)％，生存質(zhì)量改善率為％，B組單用唑來膦酸分別為％及％，兩組在止痛及改善生存質(zhì)量方面均顯示了良好的治療效果。A組在止痛及改善生存質(zhì)量有效率均高于B組，但差異無顯著性，提示其主要作用為唑來膦酸所為。骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)有效率A組為％，明顯優(yōu)于B組的％，差異有顯著性，提示NFL化療方案發(fā)揮了主要的抗腫瘤作用。

腫瘤產(chǎn)生的各種刺激因子可誘導(dǎo)鈣離子的釋放，而唑來膦酸能阻斷這種作用，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展，并可導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞的死亡，具有直接的抗腫瘤作用。在Jagder等進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸與其他常規(guī)抗腫瘤藥物的促細(xì)胞凋亡作用相互協(xié)同。排除激素受體陰性的預(yù)后不良因素，本組中NFL方案聯(lián)合唑來膦酸骨轉(zhuǎn)移灶修復(fù)有效率仍高于Latorre報(bào)道的單用NFL的53％，也再次印證了上述觀點(diǎn)。

激素受體陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移目前仍不易被治愈，任何姑息性治療方案的有效性和毒性的權(quán)衡是必須考慮的重要因素。本組唑來膦酸對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移所引起的疼痛及生存質(zhì)量的改善有良好的治療作用，聯(lián)合NFL化療可以提高骨痛緩解率,使骨轉(zhuǎn)移病灶修復(fù),減少骨并發(fā)癥的發(fā)生，毒性反應(yīng)輕微。因此認(rèn)為唑來膦酸聯(lián)合NFL方案有較高的療效和較低的毒性，對(duì)老年患者或一般情況較差不能耐受更強(qiáng)化療的患者,不失為一種較佳的選擇。

【參考文獻(xiàn)】

[1]孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,

秦鳳展，陳振東，樊青霞，等.腫瘤內(nèi)科治療學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，

WedinR,SkoogL,BauerHC.Proliferationrate,hormonereceptorstatusandp53expressioninskeletalmetastasisofbreastcarcinoma[J].ActaOncol,2004,43(5):460-466.

RosenLS,GordonDH,DuganWJr,etal.Zoledronicacidissuperiortopamidronateforthetreatmentofbonemetastasesinbreastcarcinomapatientswithatleastoneosteolyticlesion[J].Cancer,2004,100(1):36-43.

Gordonandsafetyofintravenousbisphosphonatesforpatientswithbreastcancermetastatictobone:areviewofrandomized,double?鄄blind,phaseⅢtrials[J].ClinBreastCancer,20056(2):125-131.

WardleyA,DavidsonN,Barrett?鄄LeeP,etal.Zoledronicacidsignificantlyimprovespainscoresandqualityoflifeinbreastcancerpatientswithbonemetastases:arandomised,crossoverstudyofcommunityvshospitalbisphosphonateadministration[J].BrJCancer,2005,92(10):1869-1876.

Neville?鄄WebbeH,ColemanRE.TheuseofzoledronicacidinthemanagementofmetastaticbonediseaseandhypercalcaemiaPalliat[J].Med,2003,17(6):539-553.

JagderSP,CroucherPI,ColemanRE.Zoledronateinducesapoptosisofbreastcancercellsinvitroevidenceforadditiveandsynergisticeffectswithtaxolandtamoxifen[J].ProcAmSocClinOncol,