腫瘤化療藥物不良反應處置預案

腫瘤化療藥物不良反應處置預案腫瘤化療藥物不良反應處理在腫瘤治療中起著至關重要的作用。由于腫瘤細胞與正常細胞間缺少根本性的代謝差異，導致所有的抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，都可能對正常組織造成損害，尤其對增殖旺盛的細胞如骨髓、腸上皮、生殖細胞等具有抑制殺傷作用，若不及時處理會給患者帶來不必要的痛苦，延緩或中斷抗腫瘤治療，甚至可危及生命。因此，密切觀察、及時處理極為重要。who推薦的化療藥物副反應的分度為o級、I級、II級、m級、w級，見表1。通常將化療的毒副反應分為兩大類，即近期反應和遠期反應,或局部反應和全身反應。近期反應：一、靜脈炎和壞死(一)有刺激性的化療藥物在靜脈用藥的過程中，如有藥物外滲(或漏出)，可引起疼痛性、化學性靜脈炎甚至壞死。最具刺激性和導致皮膚壞死的抗腫瘤藥物如下：氮芥(BCNU)、卡氮芥、柔紅霉素(DRB)、阿霉素(ADM)、絲裂霉素C(MMC)、ACTD、長春花堿(VLB)、VCR、長春酰胺(VDS)、鬼臼嚷吩或(VM26)、鬼臼乙叉忒(VP16)。.臨床癥狀：（1）尿頻、尿急、尿痛。（2）先為顯微鏡下血尿，晚期為肉眼血尿，可持續(xù)數(shù)周之久。（3）因膀胱大出血填塞膀胱，尿毒癥和尿失血癥而致患者死亡者，少見。.診斷：（1）尿常規(guī)檢查，必要時可行膀胱鏡檢查。（2）肌酎、尿素氮、尿酸異常。（3）應與急性膀胱炎、泌尿系結(jié)石和膀胱腫瘤鑒別。.預防：（1）化療期間大量水化；（2）應用保護劑美斯鈉（舜乙碳酸鈉）治療，用法為化療時同時靜脈注射400mg,之后4小時和8小時重復給藥。.治療：（1）補充足夠液體，以5%葡萄糖為主。（2）留置尿管反復膀胱沖洗或恥骨上尿液引流。（3）嚴重患者可滴注甲醛。但需注意于膀胱櫻及膀胱輸尿管回流時禁用。七、心臟毒性反應.發(fā)生率：對心臟有明顯毒性的化療藥物主要有ADM和DRB,以前者為甚。累積量少于500nig/m2時，充血性心衰的發(fā)生率低于1%,劑量在500?600mg/m2時，心衰的發(fā)生率上升為10%；而劑量大于600mg/m2時，心衰發(fā)生率可高達30%?40%。.診斷：（1）心悸，嚴重者可有心衰的表現(xiàn)。（2）心電圖、超聲心動圖或（和）心肌酶譜異常。.預防：（1）單次用藥及累積量要嚴格控制。（2）累積量控制在550mg以內(nèi)。（3）有縱隔放療史、年齡＞70歲及同時應用CTX者，累積量限制在450哨以內(nèi)。（4）出現(xiàn)心臟病癥狀時應隨時停藥。.治療：按傳統(tǒng)方法，如強心、利尿、限鈉和吸氧等。八、肺臟毒性反應.發(fā)生率：BLM引起的肺毒性反應的發(fā)生率大約為2%?45%,與劑量呈正相關。其次為MTX。.診斷：氣短、憋氣、肺功能異常（測定值可因方法不同而異），胸片呈現(xiàn)彌散性肺炎或間質(zhì)肺炎的表現(xiàn)。.預防：（1）嚴格用藥量：累積量限制在450mg以內(nèi)。（2）常規(guī)行肺功能測定和攝胸片。（3）年齡大于70歲和縱隔接受放療者，用藥量要減少。.治療：（l）BLM引起的肺毒性反應，無肯定有效的藥物治療方法。糖皮質(zhì)激素能否改善肺功能尚有爭議。（2）MTX引起的肺炎，用糖皮質(zhì)激素治療可有益于其逆轉(zhuǎn)。強的松每日60mg,連用1?2周，對早期患者有可能治愈。（3）氧療對BLM所引起的肺炎有害而無益。九、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應.發(fā)生率：（l）DDP接受治療時不進行水化處理，約30%發(fā)生聽力損害。（2）甲基羊股可引起30%的患者出現(xiàn)精神癥狀，17%可出現(xiàn)末梢神經(jīng)損害。（3）L-ASP可引起25%?60%的患者出現(xiàn)精神障礙。（4）VLB累積量超過mg時，末梢神經(jīng)損害可高達60%。內(nèi)臟神經(jīng)毒反應可表現(xiàn)為麻痹性腸梗阻。（5）MTX鞘內(nèi)用藥累積量超過200mg,可發(fā)生白質(zhì)腦病。.診斷：根據(jù)不同神經(jīng)系統(tǒng)受損，而出現(xiàn)的不同的臨床癥狀、體征和實驗室等檢查而確診。.預防：嚴格控制藥物劑量，如MTX鞘內(nèi)用藥，每次用量應限制在15mg以內(nèi)，總累積量不超過200mgo.治療：對癥治療。遠期反應：.化療肺：如前所述，在此不再贅述。.心功能不全：可因ADM和其他慈環(huán)類藥物蓄積而引起。.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性改變。.性、生殖器官的損害：不育、女性閉經(jīng)。.第二癌出現(xiàn)（尤其在長期、連續(xù)應用大量化療藥物后，可引發(fā)白血病。近年來，已有長期應用鬼臼乙叉或發(fā)生白血病者的報道。上述除閉經(jīng)為可逆性的以外，其余晚期毒副反應均是不可逆的。目前，尚無預防的方法，僅為對癥處理。（二）預防.溶液的配制嚴格按要求進行。.靜脈穿刺部位避開關節(jié)和肌腱。.保證用藥靜脈通暢；注射藥物前、后均以生理鹽水沖洗。.觀察用藥部位有無發(fā)紅及腫脹現(xiàn)象。.詢問患者有無燒灼或疼痛感。（三）治療盡管采用了十分仔細的操作，藥物外滲仍時有發(fā)生。治療的目的是限制藥物擴散和減少永久性組織損傷。具體措施如下。.對于保留在靜脈中的輸液針，應立即拔出，更換部位。.局部應用熱敷或冷敷。.注射拮抗劑或解毒劑，見表2。.給予鎮(zhèn)痛藥和（或）抗炎藥。.對壞死形成者，將壞死組織切除，越早切除越好。二、過敏反應（一）發(fā)生率許多細胞毒類藥物會引起不同程度的變態(tài)反應。1.左旋門冬酰胺酶（L-ASP）：可致嚴重的過敏反應，發(fā)生率為6%?43%,過敏反應隨劑量增加而增強。單藥發(fā)生高于聯(lián)合用藥，靜脈用藥高于肌內(nèi)注射。過敏反應多出現(xiàn)在接受治療的2周至數(shù)周內(nèi)。.DDP引起過敏反應的發(fā)生率為1%?2%,與博萊霉素（BLM）和VCR聯(lián)合應用時，約5%可發(fā)生致命性過敏反應，需特別注意。.烷化劑：引起的過敏反應以馬法蘭發(fā)生率為高，靜脈用藥的發(fā)生率為2.4%,口服僅可見皮疹發(fā)生。BCNU局部應用主要為尊麻疹和接觸性皮炎。.抗生素類抗癌藥物：BLM、ACTD、DRB、ADM等很少引起重度過敏反應。BLM引起的主要反應是發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難和低血壓等，多發(fā)生在用藥后1?4小時。.抗代謝類藥物和VP16-213：偶爾引起過敏反應。（二）癥狀過敏反應輕者僅可見皮疹，重者可出現(xiàn)呼吸窘迫、支氣管痙攣、喉頭水腫、血壓下降等。（三）治療處理要依藥物致敏性不同和過敏程度而異。.BLM和L-ASP：應在用藥前，先給1次試驗劑量，如發(fā)生WHO制定的H度以上的過敏反應，應立即停藥并嚴密監(jiān)護患者。.輕度反應（WHO標準〈II度），給于抗組織胺藥物，口服或肌內(nèi)注射。.重度反應（WHO標準》III度），應積極搶救，如喉頭水腫,喘鳴者，立即應用腎上腺素0.5?LOmg,靜脈注射，必要時5?15分鐘重復，支氣管痙攣者應用氨茶堿500mg,加入5%葡萄糖液500m1,以每分鐘20mg的速度靜脈滴注。.遲發(fā)過敏反應，可酌情給予氫化可的松300?500mg靜脈滴注。三、造血系統(tǒng)毒性反應大劑量化療均可導致骨髓抑制。（一）骨髓抑制的規(guī)律首先為粒細胞減少，其次為血小板減少，而引起紅細胞減少較少見。容易引起骨髓抑制的藥物有：ADM、BCNU類藥物、VLB、MTX、阿糖胞昔（CTS）、ACTD等。粒細胞下降多在停藥5?7天后出現(xiàn)，達最低值后維持2?3天開始回升。骨髓抑制嚴重者，粒細胞下降快、低、，而恢復卻慢而難。血小板下降稍晚于白細胞，下降速度快，但恢復較快，有時還有反跳現(xiàn)象。（二）治療.血象下降且無感染或出血征兆者，嚴密觀察。.輸新鮮血：對粒細胞或血小板下降過早、過低或不及時回升者，應及時給予小量新鮮血每次200ml,每日或隔日1次。.輸成分血：（1）適應證：粒細胞輸注適用于經(jīng)最佳方案抗生素治療后仍有革藍染色陰性菌引起敗血癥或軟組織感染的重復粒細胞減少者（中性粒細胞〈0.1X109/L）o輸注血小板適用于血小板HI度以上抑制或有出血傾向者。輸注1U血小板1小時后,不出現(xiàn)新的瘀血點或血小板計數(shù)增加（15?20X109/L）,表示療效適當。輸注粒細胞者，應每日接受輸注，直到粒細胞上升至0.5X109/L以上為止。（2）并發(fā)癥：輸注粒細胞有傳播巨細胞病毒的危險，并可發(fā)生嚴重的白細胞凝集素反應。而反復輸注血小板可發(fā)生同種異體免疫反應，即患者在接受血小板輸注后血小板并未上升，且時常出現(xiàn)過敏反應。此時，若有緊急情況，可應用組織相容性抗原的血小板。大劑量丙種球蛋白對血小板減少癥有短暫的緩解作用（維持1?2周），用量為每日400mg/kgo.細胞因子：粒細胞集落刺激因子（granulocytecolony-silimulatingfactor,G~CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocytemegakarocytecolonys-timulatingfactor,GM-CSF）的升白細胞作用已得到臨床的充分肯定。化療后應用集落刺激因子的推薦劑量為每日2?10ug/kg,皮內(nèi)注射，于?；熀??2天后（或粒細胞為II度以上抑制時）開始，應用5?14天（連用）。一般于用藥2?3天后粒細胞開始上升，第3?4天下降，然后再持續(xù)升高達每立方毫米數(shù)萬個。.粒細胞缺乏并發(fā)感染的治療：（1）特點：病情發(fā)展兇險且迅速；感染灶隱匿難以明確；臨床癥狀、體征不典型，且常被原發(fā)病或化療反應掩蓋。（2）治療原則：及時行血、尿、痰、大便培養(yǎng)和藥敏試驗；詳細而恰當?shù)呐R床和化驗檢查：積極應用廣譜抗生素和支持治療。（3）選擇抗生素的原則取決于下列因素：①院內(nèi)感染或院外感染；②細菌對藥物的敏感性；③骨髓抑制程度;④所用的化療藥物（如DDP有腎毒性），應避免使用氨基忒類抗生素。（4）避免繼發(fā)二次感染。四、肝臟損害（一）發(fā)生情況化療過程中，80%出現(xiàn)肝功能異常，但停藥后7?10天可恢復正常。但原有肝臟疾患者，可因化療使肝臟損害加重。表現(xiàn)為堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高。偶見黃色肝萎縮。已知對肝臟有急性毒性反應的藥物有甲氨喋吟、6-硫基喋吟（6-MP）和甲基芾腫等，5-FU和KSM有時也可引起肝臟急性損害。（二）預防.應用化療藥物前應檢測肝功能，且必須正常。.?；熀?-10天復查肝功。（三）治療口服大劑量復合維生素B、C、E和聯(lián)苯雙酯，或靜脈滴注葡萄糖醛酸（399mg加入1%葡萄糖液中靜脈滴注4小時），每日1次。五、消化道反應（一）惡心、嘔吐.發(fā)生率:應用大劑量順箱，100%發(fā)生嘔吐,3?4級者占80%；ADM90%以上有2?3級嘔吐，有些藥物很少引起這一副作用，如VCR。.原因：常見的原因為以下幾種：（1）精神、心理上受到刺激；（2）刺激嘔吐中樞的化學感受區(qū)；（3）來自咽部、胃腸道的外界刺激。.預防和治療：（1）在應用化療藥物開始或之前，出現(xiàn)惡心、嘔吐（早發(fā)性嘔吐），應用藥物預防的效果不如心理治療。（2）預防計劃必須在化療開始前做出，才能達到預防的目的（如心理護理等）。（3）常用治療方案有：①胃復安或地塞米松，10?20mg,化療前1小時肌內(nèi)注射，4?6小時1次。②胃復安加用地塞米松：各10mg,化療前后30分鐘各經(jīng)靜脈給藥1次，24小時內(nèi)2?3次。③國外推薦大劑量胃復安1-2mg/kg加地塞米松10mg加安定10mg加苯海拉明20mg,聯(lián)合應用，胃復安于化療前后30分鐘各經(jīng)靜脈給藥1次，其他藥物在化療前給藥1次。此方案優(yōu)點為價廉，但大劑量胃復安可引起錐體外系神經(jīng)癥狀，需特別注意（可采用氟呱咤醇2.5?5mg,緩慢靜脈滴注）。④抗5-羥色胺受體藥物，此類藥物很多，如樞復靈、康醛、思丹西酮和蘇丹等，療效較好且無椎體外系反應，缺點是價格昂貴。臨床常用量：樞復靈8mg靜脈滴注，化療前后30分鐘各1次；康醛3mg,化療前30分鐘，靜脈快速滴注1次。（4）糾正水、電解質(zhì)平衡。（二）粘膜潰瘍.發(fā)生率:MTX和KSM引起的口腔潰瘍多見且重；5-FU次之；ADM和ADM大劑量應用也可發(fā)生。.癥狀：（1）粘膜變紅，疼痛常出現(xiàn)于用藥5?6天后。（2）抗代謝藥物多可引起唇頰粘膜變紅；KSM可引起舌邊和舌根粘膜變紅。嚴重的可延及咽部、食道以至肛門，少數(shù)可波及尿道口和陰道口的粘膜。.治療：（1）生理鹽水高壓沖洗；（2）0.5%?1%雙氧水涂抹創(chuàng)面1分鐘，之后漱口，沖洗干凈，并涂以素高捷療口腔軟膏，或口腔潰瘍散。（三）腹瀉.發(fā)生率：見于應用5-FU者。.癥狀：（1）腹痛、腹瀉及便血，并發(fā)偽膜性腸炎者可見偽膜。但無里急后重感。（2）大便涂片為菌群失調(diào)。（3）大便培養(yǎng)有難識別的厭氧梭狀芽抱桿菌或金黃色葡萄球菌。（4）嚴重者發(fā)生水、電解質(zhì)平衡失調(diào)、發(fā)熱及中毒癥狀。.治療：（1）立即停止化療和廣譜抗生素的應用。（2）及時送大便培養(yǎng)（包括普通培養(yǎng)和厭氧菌培養(yǎng)）。在等待培養(yǎng)結(jié)果時，根據(jù)大便涂片結(jié)果即可開始治療。（3）動態(tài)觀察大便涂片結(jié)果，并調(diào)整用藥。（4）常用藥：表飛鳴（乳酶生）3g,每日3次；萬古霉素0.2g（或去甲萬古霉素0.1g）,每日3?4次，口服。厭氧菌感染者加用滅滴靈0.6?0.8g,每日3?4次，口服。（5）靜脈補充足量液體，糾正電解質(zhì)平衡失調(diào)，注意晶體液體和膠體液體的比例O六、泌尿系副反用（一）腎臟損害.發(fā)生情況：許多化療藥物對腎臟均有直接毒性作用。其毒性與給藥方式和劑量有關。DDP的腎毒性最為嚴重，大劑量MTX次之。CTX和氮烯琳胺居其后。.診斷：（1）血清肌酎、尿素氮、尿酸增高。（2）肌酎清除率下降。（3）嚴重時可發(fā)生少尿以至無尿。.預防：（1）化療前、后大量利尿（包括飲水和輸液），每日尿量至少2000ml。（2）化療前檢測腎功能，以決定用藥量。（