腫瘤抗血管生成療法課件

詞彙介紹血管生成(Angiogenesis)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(Metastasis)內(nèi)皮細(xì)胞(Endothelialcell)促血管生成以及抑制血管生成之因子(Anti-andpro-angiogenicfactor)Angeion:vesselgenesis:formationNormalangiogenesis正常胚胎血管新生

(NormalAngiogenesisinEmbryo)胚胎發(fā)育過程中，需要大量的養(yǎng)分以及代謝，新生之血管生成才足以供應(yīng)快速發(fā)育之胚胎正常之生長(zhǎng)所需。正常成體血管新生(NormalAngiogenesisinAdults)因?yàn)樾律M織需要大量的營(yíng)養(yǎng)成分以及修補(bǔ)物質(zhì)，而免疫系統(tǒng)的成員亦在此過程中扮演重要角色，而為新生之血管所運(yùn)送至受傷的組織內(nèi)。HistoryofAntiangiogenicDrugs1971:Thefieldbeganinearly1970swithJudahFolkman’shypothesisthattumorgrowthwouldbehaltedifitweredeprivedofabloodsupply1989:Dr.NapoleneFerraidentifiedandisolateVEGF1996:Dr.JefferyIsnerpublishedfirstclinicaltrialsregardingVEGF2004:FDAapprovesfirstantiangiogenicdrugtotreatcolorectalcancer(Avastin)Robusttumorgrowthrequiresthepresenceofalocalvascularnetworkthatsuppliesbothoxygenandnutrientstotumorcells.Angiogenesis…anti-angiogenicfactorsTheAngiogenicBalancepro-angiogenicfactorscontents一、血管生成與腫瘤（1）血管生成的一般過程（2）腫瘤血管生成（3）腫瘤血管生成與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移二、腫瘤血管生成的評(píng)估三、血管生成抑制劑研究及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀四、抗血管生成治療與提高放射治療敏感性五、抗血管生成藥物臨床試驗(yàn)存在的一些問題

第一節(jié)、血管生成與腫瘤

（1）血管生成的一般過程血管生成(angiogenesis)是指在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過程中或創(chuàng)傷修復(fù)、缺血缺氧和炎癥等情況下，原有微血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelialcell，EC)經(jīng)過生芽、遷移、增殖與基質(zhì)重塑等形成新毛細(xì)血管的過程。StructureofvesselsandcapillariesMonocellularlayerofendothelialcellsSmallartery:Capillary:

endothelialcell,basallamina,pericytesAngiogenesis:Sproutingofcellsfrommatureendothelialcellsofthevesselwall(secretionofproteases,resolutionofBasallamina,migrationtowardsChemotacticgradient,proliferation,Tubeformation)VEGFisfactorlargelyspecificforendothelialcells,bFGFcanalsoinduce,notspecificforEC)capillariessproutingin

theretinaofanembryonicmousecapillarylumenopeningupbehind

thetipcell(reddyeinjected)包括五個(gè)階段：①receptionofangiogenicsignals(yellowspot)fromthesurroundingbyendothelialcells(EC);②血管細(xì)胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜；③EC穿過基底膜遷移到血管周圍基質(zhì)；④EC增殖、相互黏附并連接；形成管腔樣結(jié)構(gòu)；⑤基質(zhì)重塑和平滑肌細(xì)胞的包繞及血管的相互吻合形成血管網(wǎng)調(diào)節(jié)血管生成的因素A調(diào)節(jié)血管生成的因子及其作用B血管壁基質(zhì)在血管生成中的作用

C蛋白水解酶系統(tǒng)對(duì)于血管生成的調(diào)節(jié)

A調(diào)節(jié)血管生成的因子及其作用

血管生成促進(jìn)因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactors，F(xiàn)GFs)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactors，VEGFs)、血小板源生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(transforminggrowthfactor-α，TGF-α)、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-6、胎盤生長(zhǎng)因子等，其中以VEGF作用最強(qiáng)而血管生成抑制因子血管生成抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、IL-12、IL-10、血小板因子-4(PF4)、凝血酶敏感蛋白(thrombospondins,TSPs)、IFN-α、IFN-β和angiopoietin-2等，其中以血管抑素的作用最為突出Sproutingtowardschemotacticgradient:VEGF尖端細(xì)胞（Tipcells)、柄細(xì)胞（Stalkcells)、束細(xì)胞（Phalanxcells)B血管壁基質(zhì)在血管生成中的作用

細(xì)胞外基質(zhì)(extracelluarmatrix，ECM)是血管壁及血管周圍組織的重要結(jié)構(gòu)成分，主要包括膠原、非膠原支持分子和蛋白多糖/氨基多糖等成分在血管生成的誘導(dǎo)期，基底膜發(fā)生降解，結(jié)構(gòu)成分出現(xiàn)變化，這有利于EC的遷移、增殖與管樣結(jié)構(gòu)的形成。而在血管生成的后期，基底膜發(fā)生重塑，形成圍繞新生血管的支持結(jié)構(gòu)C蛋白水解酶系統(tǒng)對(duì)于血管生成的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)血管生成主要的兩大蛋白水解酶系統(tǒng)纖溶酶原激活物(PA)及其抑制物(PAI)系統(tǒng)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)：EC所合成、貯存和釋放尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)：腎小管上皮細(xì)胞和血管EC等合成基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其組織抑制物系統(tǒng)MMPs則是一組可以降解大多數(shù)ECM成分的蛋白水解酶（2）腫瘤與血管生成腫瘤血管形成因子(tumourangiogenesisfactors，TAF)①TAF僅來源于腫瘤細(xì)胞，無種屬特異性；②TAF多存在于細(xì)胞漿中(但不存在于線粒體或微粒體中)，有的也游離于胞核，尤其是核內(nèi)非組蛋白的部分；③TAF導(dǎo)致血管形成的機(jī)理是促進(jìn)宿主毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂(mitogeniceffect)和刺激毛細(xì)血管生長(zhǎng)Mechanismsoftumorneovascularization.(A)Endothelialsproutingisthedominantprocessofvesselgrowth.Luminalendothelialcellsmigratethroughthevesselbasementmembraneintotheunderlyingextracellularmatrix,developinganelongated'sprouting'morphology.(B)Vasculogenicmimicryisthedevelopmentofmicrovascularchannelsbyaggressivetumorcells.(C)Vesselco-optioninvolvestheuseofthepre-existingvasculatureinthehosttissue.(D)Theprocessoftumorneovascularization,involvingthereleaseofproangiogenicfactors(e.g.VEGF)bytumorcellstocauseendothelialactivation,bloodvesselgrowth,andsubsequenttumorexpansion.Mechanismsoftumorneovascularization出芽血管擬態(tài)血管共生腫瘤新生血管形成的過程(1)腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種血管生成因子。(2)在血管生成因子的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，包括細(xì)胞器數(shù)目的增多、大小的改變以及偽足的形成。(3)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞釋放多種蛋白溶酶以降解細(xì)胞外基質(zhì)和毛細(xì)血管基底膜，繼而引起細(xì)胞外基質(zhì)重塑。(4)內(nèi)皮細(xì)胞從毛細(xì)血管后微靜脈遷移出來，形成血管新芽。(5)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。(6)腫瘤血管結(jié)構(gòu)重建。腫瘤4.腫瘤新生血管形成1.分泌血管形成因子3.內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移2.對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用毛細(xì)血管出芽腫瘤新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)MosaicvesselsFigure13.33TheBiologyofCancer(?GarlandScience2007)TumorvesselisonlypartiallyoverlaidbypericytesandSMC腫瘤內(nèi)微血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出很大的差異，不規(guī)則的狹窄、擴(kuò)張及扭曲，僅排列一層內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜缺乏或變薄引起腫瘤微血管通透性增高以及易于遭受癌細(xì)胞入侵的組織學(xué)基礎(chǔ)。腫瘤微循環(huán)表現(xiàn)出低效和相對(duì)不足腫瘤細(xì)胞的更新速度超過內(nèi)皮細(xì)胞2倍，組織間隙流體靜壓高，血流阻力加大（3）腫瘤血管生成與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移無血管期：在腫瘤生長(zhǎng)的早期并沒有腫瘤血管出現(xiàn)，腫瘤只向周圍生長(zhǎng)，而且生長(zhǎng)較慢，“細(xì)胞群體休止?fàn)顟B(tài)”，但非“個(gè)體休止?fàn)顟B(tài)”早期血管期：當(dāng)腫瘤血管生成發(fā)生后,得到充足的營(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤生長(zhǎng)迅速；晚期血管期：腫瘤逐漸增大，腫瘤中央血管出現(xiàn)壞死，腫瘤周圍血管增多侵襲和轉(zhuǎn)移1589breastcancerpatientswerefollowedforperiodsaslongas46yearsafterinitialdiagnosisandtreatment第二節(jié)、腫瘤血管生成的評(píng)估微血管定量已成為研究的焦點(diǎn)之一，血管生長(zhǎng)因子的檢測(cè)：VEGF微血管密度(microvesseldensity，MVD)VEGF的檢測(cè)方法免疫組化法ELISA法Westernblot法RT-PCR法IHCimageofVEGFstaininginhumanlivercarcinomaformalinfixedparaffinembeddedtissuesection(microvesseldensity，MVD)采用免疫組化技術(shù)，選擇某些特異性抗體，如：Ⅷ因子相關(guān)抗原(FⅧ-RA)、CD31、CD34、UEA-1等標(biāo)記腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞，計(jì)數(shù)單位面積中的微血管數(shù)目，即為MVD的檢測(cè)Vesselandmicrovesseldistributionsofthetransfectedmelanomatumors.Toevaluatetheendothelialcellcontentoftumors,thefixed,embeddedtumortissuesweresectionedandstainedforimmunoreactiveCD31incontroltumors(A)and(B)andIP-10-transfectedmelanomatumors(C)and(D).(E)MicrovesseldensitywasdigitallymeasuredfromfiverandomfieldsusingtheImage-ProPlusprogram(MediaCybernetics,LP).MolecularTherapy(2004)9,846–855MicrovesseldensityisreducedinthyroidtumorscontainingPPFP.ImmunohistochemicalanalysisofFA(A,B)andFTC(C,D)demonstrateda2.3-and2.5-folddecrease(P<0.005andP<0.05,respectively)inmicrovesseldensityasmeasuredbyCD31staininginadenomasandcarcinomascontainingPPFP,respectively(B).ReddiHetal.Genes&Cancer2010;1:480-492follicularadenomas(FA)andcarcinomas(FTC)

第三節(jié)、血管生成抑制劑研究及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

腫瘤血管生成抑制劑(tumorangiogenesisinhibitor，TAI)是一類能破壞或抑制血管生成，有效地阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物。優(yōu)勢(shì)：①治療發(fā)生時(shí)，血管形成已被啟動(dòng)，故TAI治療具有良好的特異性；②血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥物能直接發(fā)揮作用，故劑量小、療效高、副作用??；③內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。抑制腫瘤血管生成的策略(1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。TAI可分為五大類：①抑制基底膜降解，②直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖:Endostatin等；③抑制血管生長(zhǎng)因子活化:VEGF單抗、VEGF-毒素偶合物、VEGFR單抗等；④抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素/生存信號(hào)；⑤非特異性TAI:如Suramin、鈣通道阻斷劑碳氧氨咪唑(carboxyaminoimidazole，CAI)、IL-12和IFNα-2ａ等。(1)直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖沙利度胺TNP-470(AGM-1470)血管抑素(angiostatin)內(nèi)皮抑素(endostatin)血管生成抑制素(Canstatin)重組血小板因子-4(rhPF-4)CM101環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase2,COX-2)ZD6126內(nèi)皮抑素EndostatinDiscoveredin1995byJudahFolkmanetalPhaseIclinicaltrialin1999Dr.JamesWatsonpredictedthatDr.Folkmanwouldcureallcancerwithin2yearsDr.Folkman’sresponse“Ifyouareamouseandhavecancerwecantakegoodcareofyou.However,inourexperimentswemostlysacrificethemice.So,Idon'tknowifthatqualifiesastakinggoodcare”EndostatinmonomerEndostatin

的發(fā)現(xiàn)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.Endostatin的抑瘤試驗(yàn)第一步：直徑大于1～2mm3的腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子啟動(dòng)腫瘤血管生成步驟。

第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正在形成的腫瘤血管。

第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面可以識(shí)別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。第五步：攜帶營(yíng)養(yǎng)的新形成的血管被破壞。

第六步：由于缺少營(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。

Folkman教授的理論及血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）的作用機(jī)理內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理1、下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的表達(dá)。KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.2、抑制金屬蛋白酶MMP-2的活性。LeeSJ,etal.FEBSletters,2002:147-152.3、抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，引起細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。MacDonaldNJ,etal.JBC,2001,276(27):25190-25196.HanaiJI,etal.JCB,2002,158(3):529-539.4、

降低體內(nèi)血管生成促進(jìn)因子的表達(dá)，提高體內(nèi)血管生成抑制因子的表達(dá)，通過影響人體基因組近12%的基因來抑制體內(nèi)的病理性血管生成。FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2005.我國(guó)首家開發(fā)endostatin藥物

山東麥得津生物工程股份有限公司

通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液注冊(cè)商標(biāo)：恩度TMEndostarTM

英文名：RecombinantHumanEndostatin Injection類別：生物制品一類規(guī)格：15mg/3ml/支(2.4×105u/支)代號(hào)：YH-16恩度TM(Endostar)首先，恩度TM不是單純的

Endostatin，是在

ES母體上創(chuàng)造性的添加了9個(gè)氨基酸的新型

Endostatin，不僅使

ES穩(wěn)定性提高，半衰期延長(zhǎng)，而且生物活性增加。先進(jìn)的工藝，恩度TM是純度大于99.9%高純生物制劑。恩度TM是人源化蛋白，不會(huì)誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生。恩度TM的蛋白非常穩(wěn)定，可以室溫放置一年仍然保持活性，而國(guó)外的同類產(chǎn)品需要

-80℃冷凍保存。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表1.兩組患者的療效比較主要指標(biāo)NP＋YH-16NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186NP（長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑）Ⅲ期臨床試驗(yàn)圖1.兩組患者生存Kaplan-Meier曲線

試驗(yàn)組中位生存期延長(zhǎng)了5個(gè)月（14.9月VS9.9月,延長(zhǎng)5.0月，P<0.0001

），1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表2.兩組患者的不良反應(yīng)比較(n=493)毒性類型NP＋YH-16（n=322）NP＋安慰劑（n=167）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％中性粒細(xì)胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉(zhuǎn)胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異

2006年的第一版非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）已將恩度聯(lián)合化療列入了一線標(biāo)準(zhǔn)化治療方案(2)阻斷血管生成因子活性的藥物

VEGF及其受體抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGF受體VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑短肽抑制劑FDAapproveddrugsGefitinib(Iressa?)

MechanismofActionSelectivelyinhibitsEGFR-TKBlockageofdownstreamEGFRsignaltransductionpathways,cellcyclearrest,andinhibitionofangiogenesisAvastin(bevacizumab)AvastinisahumanisedmonoclonalantibodythatspecificallyinhibitsVEGFAvastinrecognisesallmajorisoformsofhumanVEGF1.Presta,etal.CancerRes1997AvastincausesregressionoftumourvasculatureInapreclinicalmodelusinghumantumour(coloncancer)xenografts,asingleinfusionofAvastindecreasedtumourvascularvolumeby80%1within24hoursofinfusionAvastinsignificantlyreducedMVDinpatientswithrectalcancerinaclinicalsetting2Yuan,etal.PNASUSA1996Willett,etal.NatMed2004ControlAvastinMVD=microvesseldensityAvastinnormalisesexistingtumourvasculatureInpreclinicalmodels,Avastinhasbeenshowntopruneimmaturevasculaturereducevesselpermeabilityreduceintratumouralpressure1theseeffectsmayhelpmaketumourcellsmoresensitivetocytotoxicchemotherapy2–4JainRK.NatMed2001;7(9):987–9,1.Gerber,Ferrara.CancerRes2005

2.Jain.NatMed2001;3.Jain.Science2005

4.Kerbel.Science2006c)‘Normalised’tumour

vasculatureb)Abnormalvasculaturea)NormalvasculatureSummary:AvastinmodeofactionAngiogenesisisfundamentalfortumourgrowth,andVEGFisthepro-angiogenicfactoratthecentreoftheangiogenicpathwaycontinuousexpressionofVEGFbythetumourmakesitarationaltargetforcancertherapyDirectinhibitionofVEGFbyAvastinallowsforgreaterprecisionthanothermeansoftargetingtheVEGFpathwayunwantedinhibitoryeffectsonnon-VEGF-mediatedfunctionsareavoidedAvastinhasthreesuggestedeffectsontheangiogenicprocess:regressionoftumourvasculaturenormalisationofsurvivingtumourvasculatureinhibitionofnewandrecurrentvesselgrowthRegressionInhibition(keyinadjuvantsetting)NormalisationExpensiveNewDrugs:

AreTheyWorthIt?2007salesof$2.3billioninUS($3.5billionworldwide)totreatabout100,000patientswithadvancedlung,colonorbreastcancerGenentechprice:$4,000-$9,000amonthCosttoprivateinsurers:Ashighas$35,000amonthNYTimes,July6,2008What’sthebenefit?PhaseIIItrialofbevacizumabinmetastaticcoloncancerMedian

survival:15.6vs20.3mo(HR=0.66,P<0.001)Errorbarsrepresent95%confidenceintervalsHurwitzH,etal.NEngJMed.2004;350:2335-2342PercentsurvivingDurationofsurvival(mo)2001218300801004060TreatmentGroupIFL+placebo(n=411)IFL+Avastin(n=402)246Mediansurvivalbenefit:4.7monthsor30%increaseExaminingthecostandcost-effectivenessofaddingbevacizumab(Avastin)tochemoinmetastaticcoloncancerRandomizedtrialcomparedchemotherapyalonevs.chemotherapy+bevacizumabBevacizumabregimenprolongedmediansurvivalfrom15.6to20.3months(p<0.001)Costofextra4.7months?$101,500(assuming$5,000permonthforbevacizumab)$259,149peryearoflifegained(notqualityadjusted)第五節(jié)、抗血管生成治療與提高放射治療敏感性（1）血管生成與放射治療

（2）抗血管生成治療提高放射治療敏感性

RADIOTHERAPYANDTUMORVOLUME

EXPECTEDEFFECTINTUMORCELLSDNAdamage;p53-mediatedapoptosis;mitoticcelldeath;senescence-likeirreversiblegrowtharrest;apoptosis

UNEXPECTEDEFFECTSINTUMORCELLSTumorgrowingwithinapreviouslyirradiatedbedtendstobemoreinvasiveandtoformmoremetastasis–TUMORBEDEFFECT(MilasLetal.IntJRadiatOncolBiolPhys1997;13:379-83)(MilasLetal.CancerRes1988;48:2116-20)

(ViciniFAetal.Cancer2003;97:910-9)(SuitHDetal.IntJRadiatOncolBiolPhys1992;23:653-60)(O’BrienCJetal.AmJSurg1986;152:456-63)(VikramB.etal.HeadNeckSurg1984;6:730-3)Clinically:Tumorrecidiveswithinapreirradiatedfieldareassociatedwithhigherriskofmetastasisandpoorprognosis（1）血管生成與放射治療乏氧的腫瘤細(xì)胞,對(duì)射線的耐受能力增強(qiáng)：乏氧的細(xì)胞經(jīng)照射后活性氧產(chǎn)生減少,由于射線對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷作用主要依賴活性氧自由基,因此乏氧的腫瘤往往對(duì)射線不敏感。放射治療不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接或間接殺傷作用，還具有封閉腫瘤