血糖波動(dòng)的危害及控制

血糖波動(dòng)的危害及控制Date*第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三餐后血糖波動(dòng)的概念及產(chǎn)生機(jī)制波動(dòng)性高血糖比持續(xù)性高血糖的危害更大與心血管并發(fā)癥的關(guān)系流行病學(xué)研究基礎(chǔ)研究結(jié)果β細(xì)胞損害對(duì)餐后血糖波動(dòng)的控制及對(duì)心血管、β細(xì)胞益處諾和龍?討論內(nèi)容Date2*第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三血糖波動(dòng)(PPGF)的含義及檢測三個(gè)概念：餐后血糖波動(dòng)：從餐前至餐后血糖濃度的改變血糖漂移：血糖上升的程度血糖升幅：餐后血糖減去餐前血糖血糖波動(dòng)的檢測：常檢測空腹血糖及早餐后2h血糖持續(xù)血糖監(jiān)測能更全面的觀察血糖波動(dòng)情況，是最理想的方法Date3*第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三mmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖2型糖尿病正常人2型糖尿病人的血糖波動(dòng)正常人的血糖波動(dòng)糖尿病患者血糖波動(dòng)幅度顯著增加Date4*第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三正常人攝食后的血糖調(diào)節(jié)胰島素幫助葡萄糖在組織細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用糖原合成糖異生減少胃腸道吸收葡萄糖胰腺分泌胰島素胰腺分泌胰升糖素減少Date5*第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmolpmmol/LDate6*第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381fmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血漿胰島素mmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人早期相胰島素釋放不足造成餐后高血糖Date7*第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三一日內(nèi)時(shí)間AdaptedfromPolonskyetal.NEnglJMed1988;318:1233.01002003004000600100014001800220002000600糖尿病患者血糖波動(dòng)幅度和持續(xù)時(shí)間顯著增加

=

進(jìn)餐.正常和2型糖尿病患者24小時(shí)血糖持續(xù)監(jiān)測對(duì)照組(N=14)糖尿病組(N=16)平均血糖水平(mg/dL)Date8*第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三餐后血糖波動(dòng)的危害與心血管并發(fā)癥的關(guān)系流行病學(xué)研究基礎(chǔ)研究結(jié)果β細(xì)胞損害Date9*第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三糖尿病是冠心病的等危癥0510152025303540糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病冠心病間歇跛行腦梗塞5209例隨訪20年（Framinghamstudy）男性女性主要心血管疾病平均每千人發(fā)病人數(shù)Date10*第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三約2/3的糖尿病患者死于心血管疾病冠心病、中風(fēng)、周圍血管病變其他心血管疾病是糖尿病患者主要的致死原因！Date11*第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三（mg/dL）20010007:0019:00①HbA1c②血糖波動(dòng)③胰島素高分泌的延遲

④餐后脂代謝異常⑤胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)

(代謝綜合癥)是什么造成了糖尿病人動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展?Date12*第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三Temelkova-KurktschievTSetal.DiabetesCare2000;23:1830-1834

pRIAD研究:餐后血糖與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)最直接相關(guān)

空腹血糖1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-分鐘血糖1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-分鐘血糖1.48(1.06-2.07)p<0.0590-分鐘血糖1.45(1.03-2.02)p<0.052-小時(shí)血糖1.88(1.34-2.63)p<0.05最高血糖值1.47(1.05-2.05)p<0.05血糖峰值1.50(1.08-2.10)p<0.05血糖AUC?1.63(1.16-2.29)p<0.05血糖參數(shù)OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantAUC?

=曲線下面績Date13*第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三DECODE:在未診斷糖尿病的人群中空腹及餐后血糖與總體死亡危險(xiǎn)度的關(guān)系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617經(jīng)年齡，中心，性別，膽固醇，BMI，收縮壓，吸煙等因素校正空腹血糖(mmol/l)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.77.8相對(duì)危險(xiǎn)度<7.87.8-11.011.1餐后2h血糖(mmol/l)Date14*第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三糖尿病患者生存率與血糖波動(dòng)相關(guān)MMuggeo,GZoppini,etal.DiabetesCare2000;23:45-50.血糖波動(dòng)性對(duì)死亡率的影響大于單純高血糖血糖變異是心血管事件病死率的預(yù)測因子Date15*第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三餐后血糖波動(dòng)和心血管疾病的聯(lián)系流行病學(xué)研究

主要發(fā)現(xiàn)DECODE研究2001糖尿病大血管并發(fā)癥與餐后血糖漂移的程度相關(guān)餐后2小時(shí)血糖是CVD和死亡更好的預(yù)測因素RIAD研究2000餐后血糖與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的關(guān)系強(qiáng)于空腹血糖VeronaDiabetes研究2000

血糖波動(dòng)加重心血管病變DECODE研究1999CVD死亡率與餐后2h血糖的相關(guān)性優(yōu)于FPG,且FPG不能判定CVD的危險(xiǎn)人群Funagata糖尿病研究1999糖耐量降低是CVD的危險(xiǎn)因素Paris前瞻性研究1999CHD死亡率隨著餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究1999無糖尿病的餐后2h血糖異常升高大于10%者,CHD死亡率增高HOORN研究1999餐后急性高血糖是心血管事件和CVD死亡率的危險(xiǎn)因素RanchoBernardo研究1999單獨(dú)餐后高血糖使老年婦女的致死性CVD風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上，僅用空腹血糖篩查可遺漏很多CVD高危人群糖尿病干預(yù)研究1996餐后急性高血糖與CVD死亡率有關(guān)檀香山心臟研究1987口服葡萄糖負(fù)荷后過度血糖漂移與心血管疾病的危險(xiǎn)性獨(dú)立相關(guān)Date16*第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三血糖波動(dòng)增加心血管危險(xiǎn)因素：

體外研究證據(jù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵步驟Date17*第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20mM)間歇高葡萄糖對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡研究：

培養(yǎng)14日后的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.Date18*第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三間歇性高葡萄糖使凋亡相關(guān)基因異常，增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.抗凋亡基因致凋亡基因Date19*第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三血糖波動(dòng)損傷內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞損傷在糖尿病并發(fā)癥中扮演重要角色間歇性高糖比持續(xù)高糖更顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡PiconiL,OuagilapoL,etal.DiabetesMetabResRev2006;Feb2Date20*第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三大量基礎(chǔ)研究證實(shí):血糖波動(dòng)加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷相關(guān)研究主要發(fā)現(xiàn)L.Piconi,L.Quagliaro,etalJThrombHaemost2004;2:1453–9.間歇性高葡萄糖增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞

ICAM-1,VCAM-1,E-選擇素和IL-6表達(dá)PiconiL,OuagilapoL,etalDiabetesMetabResRev2006;Feb2.間歇性高葡萄糖通過增加線粒體內(nèi)過氧化物的生成促進(jìn)細(xì)胞凋亡Piconi,L.etal.JThrombHaemost.2004;2(8):1453-9.波動(dòng)性高葡萄糖組使硝基酪氨酸的濃度明顯升高，而氧化應(yīng)激抑制劑PJ34可抑制硝基酪氨酸水平上升QuagliaroL,etalDiabetes.2003Nov;52(11):2795-804暴露于持續(xù)及波動(dòng)的血糖中的細(xì)胞可產(chǎn)生過量的ROS，導(dǎo)致凋亡增加，尤以波動(dòng)的血糖狀況下明顯劉江華,宓寶斌,廖二元等中國動(dòng)脈硬化雜志2006年第14卷第1期，55-56波動(dòng)性高糖更能顯著地降低細(xì)胞PGI2與NO的生成，同時(shí)明顯增加丙二醛的含量，較恒定性高血糖對(duì)細(xì)胞可能具有更強(qiáng)的損傷效應(yīng)…………血糖波動(dòng)對(duì)胰島β細(xì)胞有影響嗎？Date21*第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)糖尿病進(jìn)程正常代償期（IGT）糖尿病胰島素抵抗血糖胰島素分泌胰島素抵抗啟動(dòng)了2型糖尿病的進(jìn)程－－啟動(dòng)因素B細(xì)胞功能是決定2型糖尿病發(fā)生與否的關(guān)鍵－－決定因素2型糖尿病：雙重發(fā)病機(jī)制Date22*第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三波動(dòng)性高血糖抑制β細(xì)胞功能DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4正糖（5.5mmol/L）間歇高糖（5.5－16.7mmol/L）研究發(fā)現(xiàn):間歇高糖組胰島素刺激指數(shù)較正糖組顯著降低胰島素刺激指數(shù)Date23*第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三波動(dòng)性高糖培養(yǎng)下β細(xì)胞線粒體病理性改變正常胰島β細(xì)胞(A)暴露于間歇高糖的胰島β細(xì)胞(B)DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4Date24*第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三波動(dòng)性高糖使β細(xì)胞凋亡顯著增加DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4正糖（5.5mmol/L）間歇高糖（5.5－16.7mmol/L）*p<0.01凋亡β細(xì)胞的百分比(％)Date25*第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三降低餐后血糖升幅，減少血糖波動(dòng)減少糖尿病并發(fā)癥保護(hù)β細(xì)胞，延緩糖尿病進(jìn)展IDF2005血糖控制目標(biāo)：HbA1c<6.5%餐前<6.1mmol/L餐后<8.0mmol/LDate26*第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三血糖血糖時(shí)間DelPratoS.1999PatientAPatientB更理想的血糖控制：

HbA1c達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上→減小血糖波動(dòng)幅度6mmol/L6mmol/L第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三如何降低餐后血糖波動(dòng)？Date28*第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三正常人血糖升幅的產(chǎn)生與消除0102030405060708090100DunningBE,FoleyJE.In:DiabetesMellitus.Inpress.4.555.566.57葡萄糖(mM)Time(min)產(chǎn)生消除Date29*第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三降低產(chǎn)生期血糖，更有效降低血糖升幅快速、早期胰島素釋放抑制肝糖生成對(duì)肝細(xì)胞的直接作用通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸的間接作用進(jìn)餐開始時(shí)的小量胰島素分泌增加能有效降低肝糖產(chǎn)生，降低血糖升幅，減小血糖波動(dòng)Date30*第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三瑞格列奈（諾和龍）能顯著改善2型糖尿病人胰島素早相分泌，有效控制餐后血糖波動(dòng)，優(yōu)于磺脲類藥物《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期Date31*第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三諾和龍?的藥代動(dòng)力學(xué)

服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)4-6小時(shí)被清除<8％經(jīng)腎排出Date32*第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三短期諾和龍治療增加2型糖尿病患者一相胰島素分泌并良好控制血糖進(jìn)行一相胰島素分泌（15g葡萄糖輸注）：

服用諾和龍后，第一時(shí)相胰島素分泌顯著增加，血糖明顯下降A(chǔ)DA,2003Date33*第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三諾和龍促胰島素分泌特點(diǎn)Date34*第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三301醫(yī)院資料,2004與優(yōu)降糖相比，諾和龍治療組血糖波動(dòng)更小246810120:003:006:009:0012:0015:0018:0021:000:00時(shí)間CGMS血糖值（mmol/L)諾和龍治療前諾和龍治療后優(yōu)降糖治療前優(yōu)降糖治療后

諾和龍組和優(yōu)降糖組治療前后全天CGMS圖譜的比較

Date35*第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三結(jié)論：諾和龍促進(jìn)了胰島素的早相分泌，更符合生理降低了餐后波動(dòng)對(duì)于心血管和β細(xì)胞是否有益處呢？Date36*第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.諾和龍改善心血管危險(xiǎn)因素藥物治療3個(gè)月后與基線對(duì)比Date37*第三十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三使用諾和龍?治療與格列本脲相比，在更好控制餐后血糖的同時(shí)，可以使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度減退。KatherineEspositoetal.Circulation2004;110:214-219諾和龍?改善動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展Date38*第三十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三不同促泌劑對(duì)人β細(xì)胞凋亡的影響：

研究目的與方法非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈、那格列奈與磺脲類促泌劑格列本脲對(duì)人胰島β細(xì)胞的不同影響6個(gè)腦死亡非糖尿病患者的胰島被分別暴露于不同劑量的格列本脲、瑞格列奈和那格列奈，比較各組β細(xì)胞凋亡KathrinMaedler,etal.JClinEndocrinolMetab2005;90:501–506.Date39