ASCO-GI會(huì)后培訓(xùn)-胃癌2014-3-31

2014ASCO-GI

胃癌研究進(jìn)展內(nèi)容分子靶向藥物治療胃癌分子靶向藥物治療現(xiàn)狀S-1+分子靶向藥物S-1方案聯(lián)合分子靶向藥物研究進(jìn)展新輔助治療SOX新輔助治療研究進(jìn)展內(nèi)容分子靶向藥物治療胃癌分子靶向藥物治療現(xiàn)狀S-1+分子靶向藥物S-1方案聯(lián)合分子靶向藥物研究進(jìn)展新輔助治療SOX新輔助治療研究進(jìn)展胃癌研究靶點(diǎn)及相應(yīng)臨床研究HER2表皮生長(zhǎng)因子受體2曲妥珠單抗（Trastuzumab)ToGA拉帕替尼(Lapatinib)TytanLOGICVEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子貝伐珠單抗(Bevacizumab)AVAGASTRamucirumabREGARDRAINBOW阿帕替尼(Aapatinib)中國(guó)II期試驗(yàn)EGFR表皮生長(zhǎng)因子西妥昔單抗(Cetuximab)EXPAND帕尼單抗(Panitumumab)REAL3靶點(diǎn)代表藥物臨床研究胃癌一線(xiàn)治療

ToGA:全球、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放III期3803例患者接受篩選810HER2陽(yáng)性研究設(shè)計(jì)HER2陽(yáng)性AGC胃癌患者（n=584)R化療*（n=290)化療*+曲妥珠單抗（n=294)24個(gè)國(guó)家142個(gè)臨床中心分層因素：局部晚期VS轉(zhuǎn)移性；胃癌VS胃食管結(jié)合部癌；可測(cè)量VS不可測(cè)量；ECOGPS0~1VS2；卡培他濱VS5-FU主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR*化療方案（5-FU+順鉑或卡培他濱+順鉑）由研究者決定Yung-JueBangetal.Lancet2010;37:687-97Q3w,直至疾病進(jìn)展ToGA主要研究結(jié)果Yung-JueBangetal.Lancet2010;37:687-97OSPFS曲妥珠單抗聯(lián)合化療組延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性AGC患者中位生存2.7個(gè)月（13.8VS11.1，p=0.0046）曲妥珠單抗聯(lián)合化療組顯著延長(zhǎng)了HER2陽(yáng)性AGC患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（6.7VS5.5，

p=0.0002）曲妥珠單抗聯(lián)合化療奠定了HER2陽(yáng)性AGC患者一線(xiàn)治療的地位胃癌二線(xiàn)治療

REGARD：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期經(jīng)一線(xiàn)含鉑類(lèi)和/或氟尿嘧啶化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌（n=351)研究設(shè)計(jì)RRamucirumab（n=236)Placebo（n=115)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFSFuchsCS,TomasekJ,YongCJ,etal.Lancet.2014;383:31-39q2w,直至疾病進(jìn)展，出現(xiàn)無(wú)法接受的毒性或死亡2:1REGARD主要研究結(jié)果OSPFS經(jīng)一線(xiàn)含鉑類(lèi)和/或氟尿嘧啶化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌患者，Ramucirumab組較Placebo組顯著改善OS和PFS

-中位OS：Ramucirumab組VSPlacebo組：5.2個(gè)月：3.8個(gè)月

p=0.047,HR(95%CI)

0.776(0.603-0.998)

-中位PFS：Ramucirumab組VSPlacebo組：2.1個(gè)月：1.3個(gè)月

p<0.0001,HR(95%CI)

0.483(0.376-0.620)Ramucirumab是全新的、有效的胃癌二線(xiàn)治療藥物FuchsCS,TomasekJ,YongCJ,etal.Lancet.2014;383:31-39經(jīng)一線(xiàn)含鉑類(lèi)和/或氟尿嘧啶化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌患者（n=665)研究設(shè)計(jì)RRam*+PTX*（n=330)PTX*（n=335)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR、TTP和安全性HansjochenWilke,EricVanCutsem,etal.ASCO-GI2014q4w,直至疾病進(jìn)展，出現(xiàn)無(wú)法接受的毒性或死亡胃癌二線(xiàn)治療

RAINBOW：全球、隨機(jī)、雙盲、III期*Ram:Ramucirumab*PTX：paclitaxelRAINBOW主要研究結(jié)果HansjochenWilke,EricVanCutsem,etal.ASCO-GI2014經(jīng)一線(xiàn)含鉑類(lèi)和/或氟尿嘧啶化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌患者，Ram+PTX組較PTX組使其生存期顯著延長(zhǎng)超過(guò)2個(gè)月（9.63月VS7.36月）。Ram聯(lián)合PTX對(duì)于轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌患者是有效的、安全的、可行的二線(xiàn)治療方案新選擇。Ram+PTX(月)PTX(月)pHR(95%CI)OS9.637.360.01690.803（0.678-0.962）PFS4.402.86<0.00010.635（0.536-0.752）TTP5.53.0<0.0001—ORR28%16%0.0001—經(jīng)接受過(guò)兩種化療方案但最終失敗的中國(guó)轉(zhuǎn)移性胃癌患者（n=144)研究設(shè)計(jì)RA組：Placebo（n=48)C組：Apatinib（n=46)425mgBIDJinLi,etal.JClinOncol31.2013q4w,直至疾病進(jìn)展，出現(xiàn)無(wú)法接受的毒性或死亡胃癌三線(xiàn)治療

阿帕替尼：多中心、隨機(jī)、雙盲、II期B組：Apatinib（n=47)850mgQD主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：DCR、ORR、OS和QOL主要研究結(jié)果OSPFSB組VSA組：3.67mthsVS1.40mths(p<0.001)C組VSA組：3.20mthsVS1.40mths(p<0.001)ABCABCB組VSA組：4.83mthsVS2.50mths(p<0.001)C組VSA組：4.27mthsVS2.50mths(p<0.001)本研究顯示，阿帕替尼較安慰劑組在PFS及OS方面均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異。對(duì)于此前接受2種及以上化療方案治療，但最終失敗的mGC患者，通過(guò)阿帕替尼治療可改善其PFS及OS。JinLi,etal.JClinOncol31.2013小結(jié)晚期胃癌各線(xiàn)治療可選擇的分子靶向藥物晚期一線(xiàn)曲妥珠單抗\Trastuzumab（Roche）晚期二線(xiàn)Ramucirumab（Lilly）晚期三線(xiàn)阿帕替尼\Apatinib（恒瑞）內(nèi)容分子靶向藥物治療胃癌分子靶向藥物治療現(xiàn)狀S-1+分子靶向藥物S-1方案聯(lián)合分子靶向藥物研究進(jìn)展新輔助治療S-1新輔助治療研究回顧及最新進(jìn)展S-1/CDDP聯(lián)合曲妥珠單抗

用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的II期研究

(HERBIS-1研究)JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)2014ASCO-GIAbstract#98MakioGamoh,NaotoshiSugimoto,HirotoMiwa,MasahiroTsuda,ShinichiNishina,HiroyukiOkuda,HiroshiImamura,JinMatsuyama,ToshioShimokawa,DaisukeSakai,YukinoriKurokawa,YoshitoKomatsu,ToshimasaTsujinaka,ChikashiIshioka,HiroshiFurukawa;DepartmentofMedicalOncology,OsakiCitizenHospital,Osaki,Japan;DepartmentofClinicalOncologyandGastrointestinalOncology,OsakaMedicalCenterforCancerandCardiovascularDiseases,Osaka,Japan;DivisionofUpperGastroenterology,HyogoCollegeofMedicine,Nishinomiya,Japan;DepartmentofGastroenterologicalOncology,HyogoCancerCenter,Akashi,Japan;DepartmentofMedicalOncology,KinkiUniversityFacultyofMedicine,Osakasayama,Japan;DepartmentofMedicalOncology,KeiyukaiSapporoHospital,Sapporo,Japan;ToyonakaMunicipalHospital,Toyonaka,Japan;YaoMunicipalHospital,Yao,Japan;GraduateSchoolofMedicineandEngineering,UniversityofYamanashi,Kofu,Japan;DepartmentofFrontierScienceforCancerandChemotherapy,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine,Suita,Japan;DepartmentofGastroenterologicalSurgery,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine,Osaka,Japan;DepartmentofCancerCenter,HokkaidoUniversityHospital,Sapporo,Japan;DepartmentofSurgery,KaizukaCityHospital,Osaka,Japan;DepartmentofClinicalOncology,InstituteofDevelopment,AgingandCancer,TohokuUniversity,Sendai,Japan;DepartmentofSurgery,KinkiUniversityFacultyofMedicine,Osaka-Sayama,JapanS-1/CDDP聯(lián)合曲妥珠單抗

用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的II期研究

(HERBIS-1研究)JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)2014ASCO-GIAbstract#90MakioGamoh,NaotoshiSugimoto,HirotoMiwa,MasahiroTsuda,ShinichiNishina,HiroyukiOkuda,HiroshiImamura,JinMatsuyama,ToshioShimokawa,DaisukeSakai,YukinoriKurokawa,YoshitoKomatsu,ToshimasaTsujinaka,ChikashiIshioka,HiroshiFurukawa;DepartmentofMedicalOncology,OsakiCitizenHospital,Osaki,Japan;DepartmentofClinicalOncologyandGastrointestinalOncology,OsakaMedicalCenterforCancerandCardiovascularDiseases,Osaka,Japan;DivisionofUpperGastroenterology,HyogoCollegeofMedicine,Nishinomiya,Japan;DepartmentofGastroenterologicalOncology,HyogoCancerCenter,Akashi,Japan;DepartmentofMedicalOncology,KinkiUniversityFacultyofMedicine,Osakasayama,Japan;DepartmentofMedicalOncology,KeiyukaiSapporoHospital,Sapporo,Japan;ToyonakaMunicipalHospital,Toyonaka,Japan;YaoMunicipalHospital,Yao,Japan;GraduateSchoolofMedicineandEngineering,UniversityofYamanashi,Kofu,Japan;DepartmentofFrontierScienceforCancerandChemotherapy,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine,Suita,Japan;DepartmentofGastroenterologicalSurgery,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine,Osaka,Japan;DepartmentofCancerCenter,HokkaidoUniversityHospital,Sapporo,Japan;DepartmentofSurgery,KaizukaCityHospital,Osaka,Japan;DepartmentofClinicalOncology,InstituteofDevelopment,AgingandCancer,TohokuUniversity,Sendai,Japan;DepartmentofSurgery,KinkiUniversityFacultyofMedicine,Osaka-Sayama,Japan研究背景S-1是一種口服氟尿嘧啶，S-1聯(lián)合順鉑（SP）是東亞地區(qū)晚期胃癌一線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案S-1是一種含DPD抑制劑的氟尿嘧啶（DIF），廣泛用于東亞地區(qū)實(shí)體腫瘤治療JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)研究目的了解SP（3周方案）聯(lián)合曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的有效性與安全性主要終點(diǎn)：RR次要終點(diǎn)：PFSOSTTF安全性JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)主要入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)證實(shí)胃或胃食管結(jié)合部腺癌，不可切除或復(fù)發(fā)病灶可測(cè)量（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）經(jīng)IHC和/或FISH檢驗(yàn)（IHC3+或IHC2+且FISH陽(yáng)性）確定HER2陽(yáng)性無(wú)化療或放療史年齡≤75歲ECOGPS0-1足夠的器官功能簽署知情同意JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)治療流程S-1根據(jù)體表面積給藥80，100或120mg，口服每日分2次給藥，給藥14天，休息7天，初始給藥劑量如下：體表面積(BSA:m2)初始劑量（根據(jù)替加氟）<1.2540X21.25~1.5050X2≥1.5060X2*1：曲妥珠單抗首個(gè)療程給藥8mg/kg，第2療程開(kāi)始6mg/kgJClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮緩解率閾值：35%預(yù)期緩解率：50%統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)度：80%單側(cè)α：0.150例患者JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)入組情況篩選（N=56）入組（N=54）療效與安全性評(píng)估（N=53）不合格（N=2）腎功能不全（N=1）無(wú)可測(cè)量病灶（N=1)未評(píng)估（N=1）因血紅蛋白下降未接受治療（N=1）JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)患者基線(xiàn)特征特征N（%）年齡中位（范圍）66（34-75）性別男性42（77.8）女性12（22.2）PS042（77.8）112（22.2）病理發(fā)現(xiàn)分化36（66.7）未分化18（33.3）轉(zhuǎn)移灶肝32（59.3）淋巴結(jié)44（81.5）肺5（9.3）腹膜5（9.3）骨2（3.7）其它1（1.9）胃癌根治術(shù)史無(wú)45（83.3）有9（16.7）不可切除/復(fù)發(fā)不可切除51（94.4）復(fù)發(fā)3（5.6）輔助化療（+）2（-）1HER2狀態(tài)IHC2+FISH陽(yáng)性9（16.7）IHC3+45（83.3）合格病例（n=54）JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)相對(duì)劑量強(qiáng)度藥物平均（%）中位（%）曲妥珠單抗9495S-17374CDDP7579相對(duì)劑量強(qiáng)度（RDI）實(shí)際劑量/計(jì)劃劑量*[%]，直至停藥*曲妥珠單抗：6mg/kg/3wX療程（第1周期8mg/kg）S-1：80,100或120mgX2w/3wX療程CDDP：60mg/m2/3wX療程JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)ORR獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估變量N（%）CR2（3.8）PR34（64.2）SD14（26.4）PD3（5.7）ORR（客觀緩解率）36（67.9）95%CI（53.7-80.1）80%CI（58.3-76.4）DCR50（94.3）95%CI（84.3-98.9）JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)瀑布圖JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)PFS中位隨訪(fǎng)13.5月事件mPFS[95%CI]6m

PFSrate[95%CI]1yPFSrate[95%CI]367.1m[6.0-10.1m]59.8%[47.9-74.8%]20.1%[9.3-41.4%]事件mPFS[95%CI]6m

PFSrate[95%CI]1yPFSrate[95%CI]477.8m[6.0-8.8]60.4%[48.6-75.1]17.0%[9.4-30.8]JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)PFS中位隨訪(fǎng)13.5月事件mPFS[95%CI]6m

PFSrate[95%CI]1yPFSrate[95%CI]367.1m[6.0-10.1m]59.8%[47.9-74.8%]20.1%[9.3-41.4%]事件mPFS[95%CI]6m

PFSrate[95%CI]1yPFSrate[95%CI]477.8m[6.0-8.8]60.4%[48.6-75.1]17.0%[9.4-30.8]ToGA研究中PFS為6.7monJClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)OS事件mOS[95%CI]6m

OSrate[95%CI]1yOSrate[95%CI]2816.0m[13.3-NaN]90.6%[83.0-98.8]67.9%[56.5-81.7]中位隨訪(fǎng)13.5月ToGA研究中OS為13.8個(gè)月HER2高表達(dá)患者OS為16個(gè)月ASCO-GI2014(abstr90)TTF事件mTTF[95%CI]6m

TTFrate[95%CI]1yTTFrate[95%CI]475.7m[4.2-7.1]48.4%[36.5-64.1]5.1%[1.4-18.6]中位隨訪(fǎng)13.5月JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)不良事件事件全部3-4度N%N%白細(xì)胞3973.647.5中性粒細(xì)胞3260.41935.8發(fā)熱性中粒23.823.8貧血3566815.1血小板2649.100.0肌酐升高2445.335.7總膽紅素升高815.100.0AST升高917.000.0ALT升高1324.500.0低蛋白血癥2547.259.4厭食4279.21222.6事件全部3-4度N%N%惡心3362.311.9嘔吐1324.535.7口腔炎1732.111.9腹瀉2139.647.5便秘1120.800.0乏力3464.223.8皮疹1324.500.0鼻衄47.500.0水腫815.100.0味覺(jué)障礙1018.900.0高血壓2241.511.9灌注反應(yīng)35.700.0n=53JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)中斷治療原因情況/原因N遵循方案完成治療2中斷治療52中斷治療原因1、疾病進(jìn)展312、不良反應(yīng)143、患者拒絕（與不良反應(yīng)相關(guān)）24、患者拒絕（與不良反應(yīng)無(wú)關(guān)）05、由于治療影響帶來(lái)的手術(shù)46、方案治療開(kāi)始前中斷治療1*17、其它0*1：由于血紅蛋白下降JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)結(jié)論mOS達(dá)到16個(gè)月，mPFS達(dá)到7.8個(gè)月，mTTF達(dá)到5.7個(gè)月主要的3/4度毒性有中性粒細(xì)胞降低35.8%，白細(xì)胞降低7.5%，厭食22.6%，腹瀉7.5%，嘔吐5.7%，肌酐升高5.7%該方案在HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者中顯示了良好的抗腫瘤活性和可接受的毒性JClinOncol32,2014(suppl3;abstr98)曲妥珠單抗聯(lián)合

S-1和順鉑(SP)用于

HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者一線(xiàn)治療：Ⅱ期臨床研究SuPinChoo,ClarindaWeiLingChua,YasuhideYamada,SunYoungRha,WeiPengYong,CheeKianTham,MatthewNg,WaiMengDavidTai,HweeYongLim,IainB.Tan;NationalCancerCentreSingapore,Singapore,Singapore;GastrointestinalMedicalOncologyDivision,NationalCancerCenterHospital,Tokyo,Japan;YonseiUniversityCollegeofMedicine,Seoul,SouthKorea;NationalUniversityCancerInstitute,Singapore,Singapore;DepartmentofMedicalOncology,NationalCancerCentre,Singapore,SingaporeJClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)2014ASCO-GIAbstract#127研究背景約11-17%胃癌患者HER2過(guò)表達(dá)。有報(bào)道順鉑與5-FU或卡培他濱聯(lián)合化療基礎(chǔ)上添加曲妥珠單抗能夠獲得更好的生存獲益。S-1與順鉑聯(lián)合化療是晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療。我們進(jìn)行這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期研究，旨在評(píng)價(jià)目前標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療的基礎(chǔ)上添加曲妥珠單抗的療效和安全性。JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)確定的胃或胃食管交界的晚期腺癌HER2陽(yáng)性（IHC2+/FISH+或IHC3+）可評(píng)價(jià)病灶，未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性治療≥21歲，預(yù)期生存期>3個(gè)月PS≤2（ECOG評(píng)分）器官和骨髓功能正常入組前4周內(nèi)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%簽署知情同意JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)研究方法S-1（第1~14天，口服）第1周第2周第3周1個(gè)療程順鉑(60mg/m2，每個(gè)周期第1天)曲妥珠單抗(每周期第1天，第1個(gè)周期8mg/kg,隨后6mg/kg)第1天主要終點(diǎn)：總反應(yīng)率次要終點(diǎn)：PFS、OS、TTF體表面積S-1起始劑量（每日）BSA<1.25m280mg（20mgX4粒）1.25m2≤BSA<1.5m2100mg（25mgX4粒）BSA≥1.5m2120mg（20mgX6粒）JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)患者特征特征n=30中位年齡（區(qū)間）61.9（43.5-79.8）性別（男/女）22/8人種（中國(guó)/日本/韓國(guó)）17/7/6PS（0/1）15/15既往胃切除（是/否）3/27原發(fā)腫瘤位置（胃/胃食管交界）29/1HER2（IHC2+/FISH+/

IHC3+）8/22組織學(xué)（腸型/彌漫型/混合型/不確定）18/1/2/10分期（未轉(zhuǎn)移/轉(zhuǎn)移）4/26轉(zhuǎn)移部位（淋巴結(jié)/肝/腹膜/肺/骨髓/其他）23/15/7/5/2/9JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)有效性患者數(shù)CRPRSDPD無(wú)評(píng)價(jià)ORR(CR/PR)CBR(CR/PR或SD>6months)1511565316（53.3%）18（60.0%）

RR

PFS&OS

中位隨訪(fǎng)8.5月，中位PFS為7.4月，中位OS為14.6月。

隨訪(fǎng)6個(gè)月時(shí)，62.5%的患者無(wú)疾病進(jìn)展。

中位緩解時(shí)間是7.3個(gè)月。JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)反應(yīng)率瀑布圖JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)*

新轉(zhuǎn)移最佳總反應(yīng)率=最佳反應(yīng)率為4周后復(fù)診再次掃描結(jié)果*不良事件事件任何級(jí)別%3-4級(jí)%厭食1653.3413.3疲乏1653.313.3腹瀉1446.7516.7惡心1446.713.3中性粒細(xì)胞減少1033.3723.3黏膜炎/口腔炎930.0516.7感覺(jué)神經(jīng)病變723.313.3水腫620.000體重減輕620.000

皮疹620.000LVEF下降4（3例1級(jí)，1例2級(jí)）13.300

貧血413.300

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少13.313.3JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)結(jié)論曲妥珠單抗聯(lián)合SP方案對(duì)于HER2陽(yáng)性的晚期胃癌患者高度有效（ORR53.3%，mPFS7.4個(gè)月，mOS

14.6個(gè)月）。SP聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上添加曲妥珠單抗，耐受性和安全性較好。JClinOncol32,2014(suppl3;abstr127)

曲妥珠單抗聯(lián)合

多西紫杉醇/順鉑/S-1(DCS)

用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者：

可行性和初步療效YasushiSato,TetsujiTakayama,HiroyukiOhnuma,MasahiroHirakawa,TakahiroOsuga,HiroshiMiyamoto,TamotsuSagawa,YasuhiroSato,YasuoTakahashi,ShinichKatsuki,TokunoriOkuda,KohichiTakada,TsuyoshiHayashi,TsutomuSato,KojiMiyanishi,RishuTakimoto,MasayoshiKobune,TakayukiNobuoka,KoichiHirata,JunjiKato;DepartmentofMedicalOncologyandHematology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,Sapporo,Japan;DepartmentofGastroenterologyandOncology,TokushimaUniversity,Tokushima,Japan;DivisionofGastroenterology,HokkaidoCancerCenter,Sapporo,Japan;DivisionofGastroenterology,OtaruEkisaikaiHospital,Otaru,Japan;DepartmentofGastroenterology,OjiGeneralHospital,Tomakomai,Japan;DepartmentofSurgery,SurgicalOncologyandScience,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,Sapporo,Japan432014ASCO-GIAbstract#124JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)研究背景最近有報(bào)道表明，曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性胃癌有效我們?cè)鴪?bào)道，三聯(lián)化療方案——多西紫杉醇/順鉑/S-1(DCS)方案，治療晚期胃癌反應(yīng)率高。為了增強(qiáng)DCS方案對(duì)于HER2陽(yáng)性不可切除胃癌的療效，我們進(jìn)行了曲妥珠單抗聯(lián)合DCS（DCS-T）的可行性研究。JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)DCS方案的Ⅱ期研究結(jié)果生存率天患者數(shù)CRPRSDPD反應(yīng)率(95%CI)311264087.1%(75.3-98.9%)根治性手術(shù)：7/31（22.6%）MST：687天（22.9個(gè)月）95%CI580.4-739.6SatoY,etal.CancerChemotherPharmacol.2010;66:721-28入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)確定的胃腺癌HER2陽(yáng)性（IHC2+/FISH+或IHC3+）不能切除的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性胃癌可評(píng)價(jià)病灶20~80歲PS：0，1，2（ECOG評(píng)分）無(wú)既往化療史骨髓功能足夠（中性粒細(xì)胞>1,500/mm3，血小板>100,000/mm3）肝、腎、肺和心功能足夠左心室射血分?jǐn)?shù)正常（LVEF>50%)JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)研究方法S-1（第1~14天，口服）第1周第2周第3周1個(gè)療程第8天（靜脈）多西紫杉醇順鉑曲妥珠單抗每個(gè)療程3周：S-1：40mg/m2,bid，第1-14天順鉑：60mg/m2，第8天多西紫杉醇：50mg/m2，第8天曲妥珠單抗：第1個(gè)周期8mg/kg,隨后周期6mg/kg，第8天治療一直持續(xù)至腫瘤進(jìn)展、嚴(yán)重毒性反應(yīng)或患者要求停止治療客觀腫瘤反應(yīng)率評(píng)價(jià)根據(jù)RECIST1.1PFS：開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間OS：開(kāi)始治療至死亡或失去聯(lián)系JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)患者特征特征n=16中位年齡（區(qū)間）60（34-76）性別（男/女）11/5PS（0/1/2）10/4/2組織學(xué)（腸型/彌漫型）11/5（HER2：IHC3+或

IHC2+/FISH+）13/3原發(fā)腫瘤位置（U/M/L）7/8/1JGCAT分期（T3/T4a/T4b）11/4/1JGCAN分期（N0/N1/N2/N3）2/0/4/10遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)/肝臟/腹膜/肺/骨髓/卵巢）11/7/4/2/1/1非根治性因素（1/≥2）9/7JGCA,日本胃癌學(xué)會(huì)第14版分類(lèi)規(guī)約JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)治療完成全部患者完成了第3周期的治療(16/16)總治療周期94每患者的中位治療周期（區(qū)間）6（3-10）劑量減低23（24.5%）治療延遲>7天27（28.7%）JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)反應(yīng)率患者數(shù)CRPRSDPD反應(yīng)率1511400100%（具有可評(píng)估病灶，n=15）治療反應(yīng)率（原發(fā)灶，n=7）病理反應(yīng)率分級(jí)N(%)1a（療效極輕微）11b（療效輕微）02（療效明顯）33(完全緩解）3病理反應(yīng)率（≥1b)6(85.7%)依據(jù)JGCA第14版分類(lèi)規(guī)約中，術(shù)前治療后腫瘤療效的組織學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)腫瘤體積變化的瀑布圖500-30-50-100腫瘤體積最大變化（%）具有可評(píng)估病灶，n=15JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)生存結(jié)果PFS時(shí)間（天）生存百分比OS時(shí)間（天）生存百分比中位PFS：14.1月1年P(guān)FS：55.4%(95%CI：31.1-79.8)中位OS仍未獲得1年OS：91.7%(95%CI：54.2-99.1)16例患者中位隨訪(fǎng)14.1月（5.2~26.9月）JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)轉(zhuǎn)化手術(shù)16例患者中，7例患者（43.8%）接受手術(shù)，且無(wú)死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥。n=7手術(shù)類(lèi)型全胃切除≥D24遠(yuǎn)端胃切除+D22全胃切除≥D2+PHx1切緣R07（100%）JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)不良反應(yīng)毒性反應(yīng)（NCI-CTC）患者數(shù)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)?級(jí)（%）血液學(xué)白細(xì)胞減少055668.8中性粒細(xì)胞減少026781.3貧血212013.3血小板減少癥21000發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少--2012.5非血液學(xué)厭食344025惡心23106.3腹瀉154025腹痛122012.5肌酐升高00106.3JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)結(jié)論本研究表明對(duì)于不能切除的HER2陽(yáng)性的胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合DCS（DCS-T）方案是可行的。本研究顯示DCS-T方案有較高的治療反應(yīng)率（100%）和R0切除率（43.8%），為HER2陽(yáng)性胃癌患者的新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療提供了新策略，未來(lái)可開(kāi)展進(jìn)一步研究。JClinOncol32,2014(suppl3;abstr124)小結(jié)S-1為基礎(chǔ)方案與曲妥珠單抗聯(lián)合一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌安全有效SP-T延長(zhǎng)患者生存（OS:16.0~14.6個(gè)月）DCS-T延緩疾病進(jìn)展（PFS:14.1個(gè)月）DCS-T反應(yīng)率高（100%）和R0切除率高（43.8%），為HER2陽(yáng)性胃癌患者的新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療提供了新策略。內(nèi)容分子靶向藥物治療胃癌分子靶向藥物治療現(xiàn)狀S-1+分子靶向藥物S-1方案聯(lián)合分子靶向藥物研究進(jìn)展新輔助治療SOX新輔助治療研究進(jìn)展

S-1/奧沙利鉑用于進(jìn)展期胃癌

新輔助化療多中心隨機(jī)臨床研究

(RESONANCE試驗(yàn))TaoLi,Meihaleong,TingLiDaofuFeng,LinChen*.DepartmentofGeneralSurgery.ChinesePLAGeneralHospital,Beijing,China2014ASCO-GIAbstract#90JClinOncol32,2014(suppl3;abstr90)

OPS.SOX(8cycles)

SOX(2-4cycles)OPS.SOX(~8cycles)方案設(shè)計(jì)AJCCStageII-IIIGastricCancer(n=772)Randomization3-yFollow-up(DFS,OS)主要觀察指標(biāo)：3-yDFS次要觀察指標(biāo)：5-yOS，RR，D2/R0Rate，SideeffectJClinOncol32,2014(suppl3;abstr90)CT

(N)EUS

(T)腹腔鏡探查脫落細(xì)胞(M)研究流程SOX2cyclesSD或PD→手術(shù)CR或PR→SOX2cyclesRECIST1.1（CT）JClinOncol32,2014(suppl3;abstr90)緩解率新輔助化療組有16例達(dá)到pCR，病理學(xué)化療有效率為67.7%JClinOncol32,2014(suppl3;abstr90)腫瘤降期新輔助化療組91例可評(píng)估患者中63例（69%）患者明顯降期JClinOncol32,2014(suppl3;abstr90)R0切除率93例手術(shù)患者，1例切緣陽(yáng)性，1例脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性CY0CY1腹腔細(xì)胞學(xué)檢查7%93%

新輔助組n=93單純手術(shù)組n=90P值手術(shù)時(shí)間230.4±49.3212.2±48.20.017手術(shù)失血量3002000.050≥200ml66(83.5%)60(66.7%)0.014手術(shù)術(shù)式0.320全胃切除術(shù)23(28.8%)30(33.3%)0.249Roux-en-Y23(100.0%)27(90.0%)

Braun0(0%)3(10.0%)

遠(yuǎn)端胃切除術(shù)33(41.2%)42(46.7%)0.425Billroth-I26(78.8%)28(66.7%)

Billroth-II2(6.1%)6(14.3%)

Roux-en-Y5(15.1%)8(19.0%)

近端胃切除術(shù)24(30.0%)18(20.0%)--—食管殘胃吻合24(100.0%)18(100.0%)

根治性切除0.872R076(95.0%)85(94.4%)

R1/R24(5.0%)5(5.6%)

清掃淋巴結(jié)數(shù)28.5±11.230.1±10.40.317手術(shù)情況

新輔助組n=93單純手術(shù)組n=90P值術(shù)后住院天數(shù)11(7-33)11(5-51)0.920發(fā)生并發(fā)癥住院天數(shù)14.80±5.5816.60±9.990.503未發(fā)生并發(fā)癥住院天數(shù)11(7-18)10.93±2.430.972出現(xiàn)并發(fā)癥患者例數(shù)15(18.8%)20(22.2%)0.704非手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

肺炎1(1.3%)3(3.3%)0.623

胸腔積液0(0.0%)2(2.2%)0.499

胃腸功能障礙3(3.8%)3(3.3%)1.000

血栓形成1(1.3%)1(1.1%)1.000

腎損傷1(1.3%)1(1.1%)1.000PICC導(dǎo)管感染1(1.3%)0(0.0%)0.471

其他(心臟、尿路、

酸中毒、血小板減少)1(1.3%)4(4.4%)0.372手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

吻合口瘺0(0.0%)2(2.2%)0.499

切口感染感染5(6.2%)6(6.7%)1.000

術(shù)后出血3(3.8%)1(1.1%)0.343

切口裂開(kāi)0(0.0%)2(2.2%)0.499

淋巴瘺2(2.5%)1(1.1%)0.602

腸梗阻0(0.0%)1(1.1%)1.000

膽瘺1(1.3%)0(0.0%)0.471新輔助治療不影響術(shù)后并發(fā)癥

臨床TNM分期病理TNM分期

P值pCR0100.001I0320.000II4130.020III76250.000IV00—手術(shù)前后TNM比較臨床與病理TNM分期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

臨