阿帕替尼臨床研究數(shù)據(jù)解讀

*江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司阿帕替尼全球首個(gè)晚期胃癌小分子靶向藥物公司概況成立時(shí)間：1970年上市時(shí)間：2000年主營(yíng)業(yè)務(wù)：醫(yī)藥研發(fā)制造和銷售國(guó)內(nèi)最具創(chuàng)新能力的制藥企業(yè)之一A股醫(yī)藥股市市值排名第一十年以上上市公司市值增長(zhǎng)排名第一國(guó)內(nèi)最大的抗腫瘤藥、手術(shù)用藥的研究和生產(chǎn)基地一、臨床研究Ⅰ期臨床研究臨床前研究Ⅱ期臨床研究Ⅲ期臨床研究二、管理策略主要內(nèi)容胃癌治療生存獲益有限個(gè)體化治療成為新希望胃癌發(fā)病率高，死亡率高在中國(guó)胃癌發(fā)病率位于第二位，死亡率位于第三位1胃癌異質(zhì)性強(qiáng)，傳統(tǒng)化療無(wú)法滿足治療需求腸型/彌漫型，賁門/胃體/幽門晚期胃癌患者傳統(tǒng)化療中位總生存時(shí)間僅為7-11個(gè)月2個(gè)體化治療是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)3選擇性高毒性低1.GLOBOCAN2012(IARC).2.NEngJMed2008;358:36-463.Blancoetal.MolecularOncology.2011;5:492-503胃癌組織中VEGFR-2高表達(dá)且與患者生存密切相關(guān)VEGFR-2在胃癌中廣泛表達(dá)1VEGFR-2表達(dá)與患者生存期密切相關(guān)21.WorldJGastroenterol2002;8(6):994-998；2.APMIS.2013Feb;121(2):95-104.5阿帕替尼高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用機(jī)制示意圖作用靶點(diǎn)IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比

阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性*：抑制某生物過(guò)程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度7*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。阿帕替尼治療晚期胃癌I期研究當(dāng)劑量為850mg/天時(shí)未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），850mg/天為最大耐受劑量（MTD）1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*當(dāng)劑量為1000mg/天時(shí)出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT）850mg/天,N=6起始劑量研究考察藥效學(xué)和安全性研究數(shù)據(jù)，為后續(xù)臨床研究制定給藥方案提供依據(jù)Dataonfile8阿帕替尼治療晚期胃癌I期研究結(jié)論劑量：最大耐受劑量為850mg,qd藥代動(dòng)力學(xué)：T?為9小時(shí)，支持qd給藥，也支持bid給藥常見(jiàn)不良反應(yīng)：高血壓，蛋白尿，手足綜合征等，絕大多數(shù)為1-2級(jí)不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)*1-2級(jí)（例）3-4級(jí)（例）高血壓293蛋白尿166手足綜合征156*：可評(píng)估患者為46例Dataonfile9主要終點(diǎn):無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)次要終點(diǎn):客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），總生存期（OS），安全性(N=144)(n=48)(n=48)主要入選項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

病史二線治療失敗可測(cè)量病灶ECOG評(píng)分0or1合適的肝腎功能B：Apatinb850mgpoqd(n=48)隨機(jī)C：Apatinib425mgpo

bidA：Placebo模擬片poqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治療晚期胃癌II期研究研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。10阿帕替尼治療晚期胃癌II期研究結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑阿帕替尼：850mgqd

vs425mgbid有效性：PFS：3.67個(gè)月vs3.20個(gè)月OS：4.83個(gè)月vs4.27個(gè)月

安全性：850mgqd3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低便捷性：850mgqd更方便阿帕替尼Ⅲ期給藥方案推薦為850mgqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究

—來(lái)自中國(guó)的突破性研究

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)安慰劑qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)；安全性（Safety)RASCO2014.Abstract#400312在FAS集阿帕替尼顯著延長(zhǎng)

晚期胃癌患者總生存時(shí)間FAS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月(P=0.0149)FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#400313在PPS集阿帕替尼顯著延長(zhǎng)

晚期胃癌患者總生存時(shí)間PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003在FAS集阿帕替尼顯著延長(zhǎng)

晚期胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間FAS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P<0.0001）FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集阿帕替尼顯著延長(zhǎng)

晚期胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間PPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P<0.0001）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展

顯著優(yōu)于安慰劑組*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評(píng)價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼總體安全性較好

ASCO2014.Abstract#4003183/4級(jí)不良事件發(fā)生率ASCO2014.Abstract#4003有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良事件，僅有手足綜合癥19AE名稱（I-IV級(jí)）ApatinibPhⅢ(GC)Sunitinib

PhIII(GIST)Pazopanib

PhIII(RCC)Sorafenib

PhIII(GIST)Axitinib

PhIII(RCC)Regorafenib

PhIII(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少37.5%53%36%--3%血小板減少25.0%38%35%14.9%15.0%41%貧血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心臟毒性急性心梗0.6%-3%--0.6%LVEF下降-10%----腸梗阻1.1%-----蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%總膽紅素升高24.4%16%37%--45%高血壓35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足綜合癥27.8%14%5%28.7%27.3%45%III期臨床結(jié)論安全性與同類藥相當(dāng)安全性小結(jié)阿帕替尼組藥物暴露時(shí)間明顯長(zhǎng)于安慰劑組阿帕替尼與同類靶向藥物安全性相當(dāng)多數(shù)不良事件發(fā)生可預(yù)期、可耐受、可控制、可逆轉(zhuǎn)6/10/202321阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究結(jié)論阿帕替尼為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選擇

二線治療失敗后，晚期胃癌患者在艾坦組的中位總生存時(shí)間仍有7.6個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40%阿帕替尼的安全性較好胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，極大提高患者依從性ASCO2014.Abstract#400322總結(jié)艾坦（阿帕替尼）--精準(zhǔn)強(qiáng)效

全球首個(gè)晚期胃癌的抗血管生成藥物艾坦對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性，強(qiáng)效抗血管生成二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總生存時(shí)間仍有7.6個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40%阿帕替尼的不良反應(yīng)可預(yù)期、可耐受，可控制、可逆轉(zhuǎn)管理策略【適應(yīng)癥】本品單藥適用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。患者接受治療時(shí)應(yīng)一般狀況良好?！疽?guī)格】片劑，0.25g，0.375g，0.425g（以阿帕替尼計(jì)）【用法用量】劑量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小時(shí)服用（每日服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同），療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補(bǔ)充。治療時(shí)間：連續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。肝腎功能不全患者的用藥：目前尚無(wú)本品對(duì)肝腎功能受損患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，建議肝腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品。24【劑量調(diào)整】

使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。

阿帕替尼所致的不良反應(yīng)可通過(guò)對(duì)癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。

臨床研究中劑量調(diào)整多發(fā)生在第2、3個(gè)周期（28天為一周期）。

當(dāng)患者出現(xiàn)3/4級(jí)血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，建議暫停用藥

（不超過(guò)2周）直至癥狀緩解或消失，隨后繼續(xù)按原劑量服用；

若2周后不良反應(yīng)仍未緩解，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量： ①第一次調(diào)整劑量：750mg，每日一次； ②第二次調(diào)整劑量：500mg，每日一次；

如需要第三次調(diào)整劑量，則永久停藥?！窘伞繉?duì)本品任何成份過(guò)敏者應(yīng)禁用；對(duì)于有活動(dòng)性出血、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、Ⅲ-Ⅳ級(jí)心功能不全（NYHA標(biāo)準(zhǔn)）、重度肝腎功能不全（4級(jí)）患者應(yīng)禁用。管理策略25阿帕替尼治療晚期胃癌的劑量調(diào)整原則不良反應(yīng)分類NCI分級(jí)劑量調(diào)整的規(guī)定血液學(xué)不良反應(yīng)