長春中醫(yī)大《中藥藥劑學(xué)》課件09注射劑-1概述

第九章注射劑《中藥藥劑學(xué)》1、掌握中藥注射劑、輸液劑的含義、特點、分類和質(zhì)量要求；

中藥

注射用原液的制備；中藥注射劑制備的工藝過程與技術(shù)關(guān)鍵；輸

液劑與滴眼劑的一般制備方法；熱原的性質(zhì)、污染途徑及除去方

法，熱原的檢查方法。2、熟悉注射劑常用溶劑的種類；注射用水的質(zhì)量要求及蒸餾法制備

注射用水；注射用油的質(zhì)量要求及純化法；

注射劑常用附加劑的

種類、性質(zhì)、選用和質(zhì)量要求及處理；中藥注射劑的質(zhì)量控制與

存在的問題及解決途徑；中藥注射劑指紋圖譜。3、了解中藥注射劑的發(fā)展概況；注射劑容器的種類；粉針劑的質(zhì)量

要求和制備要點；容器處理及分裝等。學(xué)習(xí)目標(biāo)概述熱原注射劑的溶劑和附加劑

注射劑的制備中藥注射劑的質(zhì)量控制輸液劑與血漿代用液粉針劑與其他注射劑眼用液體制劑第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)

第四節(jié)第五節(jié)第六節(jié)

第七節(jié)

第八節(jié)學(xué)習(xí)要求：1、了解中藥注射劑的發(fā)展概況2、掌握中藥注射劑的定義。3、掌握中藥注射劑的特點。4、掌握中藥注射劑的分類。5、掌握中藥注射劑的質(zhì)量要求。第一節(jié)

概

述注射劑(injection)

是指藥

材經(jīng)提取、純化后制成的供注入

體內(nèi)的溶液、乳狀液以及供臨用

前配制或稀釋成溶液的粉末或濃

溶液的無菌制劑。注射劑的定義u優(yōu)點：

作用迅速可靠；無首過效

應(yīng)；發(fā)揮全身或局部定位作用；適

用于不宜口服藥物和不能口服的病

人缺點：研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全

性及機體適應(yīng)性差；成本較高注射劑的特點u?注射劑?注射用無菌粉末?注射用濃溶液u注射劑的分類按《中國藥典》收載類型分類?溶液型注射劑?混懸型注射劑?乳狀液型注射劑?注射用無菌粉末u注射劑的分類按分散體系分類1.皮內(nèi)注射2.皮下注射3.肌內(nèi)注射4.靜脈注射5.脊椎腔注射u注射劑的給藥途徑n滲透壓n

安全性n穩(wěn)定性n

降壓物質(zhì)

(安全)n

無菌n無熱原n澄明度npHu注射劑的質(zhì)量要求安瓿注射劑粉針劑學(xué)習(xí)要求：1、掌握熱原的定義及致熱特點。2、掌握熱原的性質(zhì)。3、掌握污染熱原的途徑。4、掌握熱原的除去方法。5、掌握熱原的檢查方法。第二節(jié)

熱

原熱原(pyrogens)是指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)的總稱。藥劑學(xué)上的“熱原”通常是指細(xì)菌性熱原，是微生物的

代謝產(chǎn)物或尸體。致熱能力最強的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生

的熱原。內(nèi)毒素是產(chǎn)生熱原反應(yīng)的最主要致熱物質(zhì)。?磷脂?脂多糖?蛋白質(zhì)組成脂多糖具有特別強的致熱活性。u熱原的定義及組成1.耐熱性2.濾過性(1-5nm)

3.水溶性

4.不揮發(fā)性

5.其他性質(zhì)u

熱原的基本性質(zhì)1.

由溶劑帶入2.

由原輔料帶入

3.

由容器或用具帶入

4.

由制備過程帶入

5.

由使用過程帶入u

熱原的污染途徑(一)除去藥液或溶劑中熱原的方法1.吸附法2.離子交換法3.凝膠濾過法4.超濾法5.反滲透法除去熱原的方法u(二)除去容器上熱原的方法1.高溫法2.酸堿法除去熱原的方法u(一)熱原檢查法采用家兔法檢查n靈敏度為0.001μg/mln

試驗結(jié)果接近人體真實情況n

操作繁瑣費時。熱原的檢查方法

u

(二)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑法檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素n

比家兔法靈敏10倍，操作簡

單易行n

其對革蘭陰性菌以外的微生

物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏n

尚不能完全代替家兔法。熱原的檢查方法u◆注射用水◆注射用非水溶劑第三節(jié)

注射劑的溶劑(一)注射用水的質(zhì)量要求注射用水是注射劑溶劑中應(yīng)用最廣泛的一種，具有

良好的生理適應(yīng)性與對化學(xué)物質(zhì)的溶解性，其質(zhì)量要求

在《中國藥典》

2005年版中有嚴(yán)格規(guī)定。除一般蒸餾水

的檢查項目應(yīng)符合規(guī)定外，還需進行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、

微生物限度檢查。一、注射用水(1)

原水處理

自來水處理成為純化水方法A

.離子交換法

B

.電滲析法注射用水滅菌注射用水★注射用水制備方法制藥純水

工藝流程●可以去除絕大部分水陰、

陽離子

(比電阻大

于100萬Ω?cm，對細(xì)菌和熱原也有一定的去

除作用。●制得的水化學(xué)純度高●設(shè)備簡單●耗能小，

成本低●缺點：除熱原效果不可靠，樹脂需要再生。離子交換法.

A目前，常用的離子交換樹脂有兩種，一種是732型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂，其極性基團是磺酸基，解離

度大，酸性強，在酸性或堿性溶液中均能起交換反應(yīng)，

除

去水中的陽離子，這類樹脂可用簡化式

RSO3-H+和RS03-

Na+表示，前者稱為氫型，后者稱為鈉型，鈉型為出廠形

式。離子交換法◆另一種是717型苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂，其極性基團是季銨基，解離度大，堿性強，在酸性或堿性溶

液中也均能起交換反應(yīng)，

除去水中的陰離子(強酸根與弱酸根)，這類樹脂可用簡化式R-N+(CH3)3OH-和R-N+(CH3)3C1-

(氯型)表示。原理：當(dāng)原水通過陽離子交換樹脂時，

水中陽離子被樹脂所吸附，樹脂上的陽離子H+被置換到水中，并和水中

的陰離子組成相應(yīng)的無機酸，其反應(yīng)式如下：離子交換法◆含無機酸的水通過陰離子交換樹脂時，

水中陰離子被樹脂所吸附，樹脂上的陰離子OH-被置換到水中，并和

水中的H+結(jié)合成水，

其反應(yīng)如下：處理原水的流程：陽床個

脫氣塔

(除去CO2

)

個

陰床個混合床

新樹脂：

處理、

轉(zhuǎn)型舊樹脂(老化)

：再生---強酸、堿陰離子交換樹脂：氫氧型：

RN

+(CH3)3OH-

氯型(穩(wěn)定)：

Cl-陽離子交換樹脂：氫型：

RSO3

-

H+鈉型(穩(wěn)定)

Na+陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、混合樹脂床串聯(lián)常用交換樹脂混合樹脂床串聯(lián)電滲析凈化處理原水是一種制備初級純水的技術(shù)。電滲析法對原水的凈化處理較離子交換法經(jīng)濟，節(jié)約酸堿，特

別是當(dāng)原水中含鹽量較高(≥300mg/L)時，離子交換法已不

適用，而電滲析法仍然有效。◆電滲析法●成本更低●化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬W?cm

原理：

——

+

—

+

淡水陰

離

子

膜陽

離

子

膜鹽水鹽水B.

電滲析法正極負(fù)

極

+

+

+

+

———(1)蒸餾法制備注射用水最經(jīng)典的方法?！吨袊幍洹芬?guī)定的制備注射用水的方

法。將凈化處理的水先加熱至沸騰，

使之汽化為蒸汽，然后將蒸汽冷凝成液體。氣化過程中，水中含有的易揮發(fā)性物質(zhì)揮發(fā)逸出。

而含有不揮發(fā)雜

質(zhì)及熱原，仍然留在殘液中，

因而經(jīng)冷凝得到的液體為純凈的蒸餾水。

經(jīng)

過兩次蒸餾的重蒸餾水不含熱原，可作為注射用水。小量生產(chǎn)

塔式蒸餾水器大量生產(chǎn)

多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器★注射用水制備方法1.蒸汽進口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖

冷凝器多效蒸餾水機設(shè)備固定架控制面板蒸餾塔反滲透是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的新技術(shù)。

1975年《美國藥典》

19版首次收載，將該方法作為制備注

射用水的法定方法之一。反滲透法制備注射用水，具有耗能低、水質(zhì)好、

設(shè)備使用與保養(yǎng)方便等優(yōu)點，它為注射用水的制備開

辟了新途徑，目前國內(nèi)也有進行相關(guān)研究的報道。

(2)反滲透法原理：利用半透膜只允許水通過，而不允許溶解性固體通過的特

性，使?jié)馊芤号c稀溶液

純化的一種方法。濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水外壓力：大于滲透壓，達到鹽、水分離半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜反滲透法

(圖示)

施加的外壓力1.醋酸纖維素膜

鹽溶液2.聚酰胺膜純水離子交換樹脂系統(tǒng)多效蒸餾水器

(3)綜合制備方法常水工藝流程電滲析裝置注射用水1.

初餾液不要2.

檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集3.

80°C以上保溫、

65°C

以上保溫循環(huán)

或于4°C

以下無菌狀態(tài)下貯存4.

12內(nèi)小時用完★注射用水的貯存熱貯水器(80℃)或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機注射用水的制備工藝流程:電滲析或反滲透裝置

純化水脫氣塔飲用水陽離子樹脂床陰離子樹脂床混合樹脂床

注射用水細(xì)過濾器1.油常用的注射用油為注射用大豆油。注射用油的質(zhì)量

有明確規(guī)定：應(yīng)無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃

色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時應(yīng)保持澄明。皂化值為

185~200，碘值為79~128，酸值不大于0.56，并不得檢

出礦油。此外，過氧化物、重金屬和脂肪酸組成也是

評定注射用油質(zhì)量的重要指標(biāo)。二、注射用非水溶劑1.

親水性非水溶劑

乙醇、甘油、

1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇4002.

親油性非水溶劑

苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻

酸異丙酯其他注射用溶劑◆1.增加主藥溶解度的附加劑2.幫助主藥混懸或乳化的附加劑

3.防止主藥氧化的附加劑

4.抑制微生物增殖的附加劑

5.調(diào)整pH值的附加劑

6.減輕疼痛的附加劑

7.調(diào)整滲透壓的附加劑注射劑的附加劑1.聚山梨酯-80(吐溫-80)本品為中藥注射劑常用的增溶劑，肌內(nèi)注射液中應(yīng)用較多，因有降壓作用與輕微的溶血作用，在靜脈注

射液中應(yīng)慎用。常用量為0.5％~1％。2.膽汁動物膽汁所含主要成分是膽酸類的鈉鹽，具有較強的界面活性，常用量為0.5％~1.0％。一、增加藥物溶解度的附加劑

3.甘油甘油是鞣質(zhì)和酚性物質(zhì)良好的溶劑，一些以鞣質(zhì)為主要成分的中藥注射劑，用適當(dāng)濃度的甘油作溶

劑，可有效提高溶解度，保持藥液的澄明度，用量一

般為15％~20％。4.其他一些“助溶劑”也可用于中藥注射劑的配制，以提高藥物的溶解度，如有機酸及其鈉鹽、酰胺與胺類。聚山梨酯-80

膽汁甘油名

稱

常用濃度(％)0.5~1.00.5~1.015~20注射劑常用的增溶劑(一)用于注射劑的助懸劑和乳化劑應(yīng)具備的基本條件：1.無抗原性、無熱原、無毒性、無刺激性、不溶血；2.有高度的分散性和穩(wěn)定性，使用劑量??；3.能耐熱，在滅菌條件下不改變助懸和乳化功能；4.粒徑小，不妨礙正常注射給藥。二、幫助藥物混懸或乳化的附加劑

(二)常用品種：1.助懸劑：

明膠、聚維酮、羧甲基纖維素鈉及甲基纖維素等。2.乳化劑：

聚山梨酯-80、油酸山梨坦(司盤-80)、普流羅尼克(pluronic)F-68、卵磷脂、豆磷脂等，后

3種還可用于靜脈注射用乳狀液的制備。潤濕劑或乳化劑卵磷脂聚維酮普朗尼克F－680.5~2.30.2~1.0

0.2助懸劑明膠果膠甲基纖維素羧甲基纖維素鈉2.00.20.03~1.05

0.05~0.75注射劑常用的幫助主藥乳化或混懸的附加劑類

別名

稱常用濃度(％)這類附加劑包括抗氧劑、惰性氣體和金屬絡(luò)合劑，添加目的

是為了防止注射劑中由于主藥的

氧化產(chǎn)生的不穩(wěn)定現(xiàn)象。三、防止主藥氧化的附加劑1.抗氧劑2.惰性氣體供注射劑用的惰性氣體N2或C02

，必須經(jīng)過預(yù)處理。

一般N2

的含量在99.9％以上時，通過蒸餾水洗滌即可；

N2

的含量低于99.5％時，需通過濃硫酸、堿式焦性沒食子酸、

1％高錳酸鉀和注射用水洗滌后方可使用。3.金屬絡(luò)合劑注射劑中常用的金屬絡(luò)合劑有乙二胺四乙酸

(ETDA)

、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)等，常用量

為0.03％~0.05％。抗氧劑亞硫酸鈉焦亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉硫代硫酸鈉維生素C焦性沒食子酸酯0.1~0.20.1~0.20.1~0.20.10.02~0.50.05~0.1適合于偏堿性藥液

適合于偏酸性藥液

適合于偏酸性藥液

適合于偏堿性藥液

適合于偏酸性藥液

適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉依地酸鈣鈉0.01~0.050

01~0

05惰性氣體氮氣二氧化碳注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類

別

名

稱

常用濃度(％)

應(yīng)用范圍這類附加劑也稱為抑菌劑，添加目的是防止注射劑制備或多次使用過程中微生物的污染和生長繁殖。

用于

靜脈注射或脊椎腔注射的注射劑一律不得添加抑菌劑。四、抑制微生物增殖的附加劑

酚類苯酚甲酚0.5~1.00.25~0.3適合于偏酸性藥液

適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇三氯叔丁醇1.0~2.00.25~0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯羥苯乙酯羥苯丁酯0.01~0.0150.01~0.015

0.01~0.015適合于偏酸性藥液

適合于偏酸性藥液

適合于偏酸性藥液類型

常用抑菌劑

常用濃度(％)

應(yīng)用范圍注射劑常用的抑菌劑常用品種：三氯叔丁醇常用量為0.3％~1％，既有止痛作用，又有抑菌作用。鹽酸利多卡因常用量為0.2％~0.5％，止痛作用比普魯卡因強，作用也較持久，而且過敏反應(yīng)的發(fā)生率低。五、減輕疼痛的附加劑醇類局麻藥苯甲醇三氯叔丁醇鹽酸普魯卡因利多卡因1

~

20.3~0.510.5~1類型

常用局部止痛劑

常用濃度(％)注射劑常用的局部止痛劑這類附加劑包括酸、堿和緩沖劑，添加的目的是為了減少注射劑由于pH值不當(dāng)而對機體造成局部刺

激，增加藥液的穩(wěn)定性以及加快藥液的吸收。

六、調(diào)整pH值的附加劑

緩沖劑：乳酸醋酸，醋酸鈉酒石酸，

酒石酸鈉枸櫞酸，

枸櫞酸鈉碳酸氫鈉，碳酸鈉磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉

酸和堿：鹽酸氫氧化鈉0.10.22，0.80.65，1.20.5，4.00.005，0.061.7，0.