抑郁癥的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及臨床應(yīng)用

抑郁癥的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及臨床應(yīng)用第一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三歷史探索有關(guān)抑郁癥生物學(xué)病因的學(xué)說可以追溯到希波克拉底時代。希波克拉底當(dāng)時認(rèn)為抑郁癥是由于“黑膽汁”及“粘液”郁積影響腦功能所致?，F(xiàn)代有關(guān)抑郁癥的生物學(xué)的病因?qū)W說是近40年左右發(fā)展而來的。在本世紀(jì)六十年代，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抑郁癥是由于腦內(nèi)缺乏去甲腎上腺素所致。由于近年來實驗室技術(shù)水平的不斷提高，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究進(jìn)展很快，尤其對受體的研究更有新的發(fā)現(xiàn)。另外，分子生物學(xué)及電腦影像技術(shù)的空前進(jìn)步，對抑郁癥的研究提供不少生物學(xué)所見。上述所見有利于對抑郁癥本質(zhì)的認(rèn)識及治療的探索。第二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三一、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說概述(一)簡史∶關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)的研究是從外周神經(jīng)開始的。1869年Schniedeberg首次發(fā)現(xiàn)毒蕈

堿對心臟的抑制作用與刺激迷走神經(jīng)的作用相似。1921年有人證實刺激迷走神經(jīng)所產(chǎn)生的神經(jīng)活性物質(zhì)是乙酰膽堿(ACh)。從此建立了神經(jīng)遞質(zhì)概念。(二)激素、神經(jīng)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的概念其相互作用：1、激素(hormone)∶腺細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì)，通過血流對遠(yuǎn)隔的部位(靶器官)起作用。第三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三一、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說概述2、神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)∶

神經(jīng)遞質(zhì)的‘公認(rèn)’標(biāo)準(zhǔn)∶

(1)包含在神經(jīng)元內(nèi)；

(2)為神經(jīng)元所合成；

(3)在神經(jīng)元去極化時所釋放；

(4)生理作用在神經(jīng)元；

(5)對突觸后神經(jīng)元的作用效果與釋放遞質(zhì)的神經(jīng)元功能相同。第四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三一、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說概述神經(jīng)遞質(zhì)從突觸前神經(jīng)細(xì)胞中之顆粒囊泡中釋放到突觸間隙，以后與位于突觸后的受體結(jié)合而將信息傳到下一個神經(jīng)元。囊泡中可有數(shù)種神經(jīng)遞質(zhì)共存，或遞質(zhì)與肽共存釋放。在興奮時及時釋放，共存的信息物質(zhì)由靶細(xì)胞選擇，即“各取所需”。3、神經(jīng)激素(neurohormone)∶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有部分神經(jīng)細(xì)胞能合成及分泌一些肽物質(zhì)，通過血流對遠(yuǎn)距離的靶器官起作用，在生理學(xué)性質(zhì)上類似于神經(jīng)元，故稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞”，其所分泌的神經(jīng)肽稱為神經(jīng)激素(neurohormone)如促腎上腺皮質(zhì)釋放素（corticotropinereleasingfactor）由丘腦下部分泌，經(jīng)垂體門靜脈到達(dá)垂體細(xì)胞，再由靶器官分泌ACTH。

第五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三一、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說概述4、調(diào)質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)

調(diào)質(zhì)(modulator)分為兩種∶一般調(diào)質(zhì)，由神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)生的二氧化碳、氨、前列腺素等，其作用是影響神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。另一種是神經(jīng)調(diào)質(zhì)，由突觸或接頭部位釋放出來的，其作用不同于神經(jīng)遞質(zhì)有選擇性直接改變神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，而是影響神經(jīng)遞質(zhì)的作用。5、第二信使：神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜的受體結(jié)合后所產(chǎn)生的中間物質(zhì)，其中有cAMP（環(huán)磷酸腺苷酸）、cGMP（環(huán)磷酸鳥苷酸），然后產(chǎn)生生理效應(yīng)。第二信使屬于神經(jīng)介質(zhì)(neuromediator)。第六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三一、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說概述6、第三信使(ThirdMessenger)：為磷蛋白。由去磷蛋白經(jīng)蛋白激酶的作用而產(chǎn)生磷酸蛋白，其產(chǎn)生受第二信使控制。第三信使再作用于離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放，也影響基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生各種不同的生理作用。第七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)(一)去甲腎上腺素(NE)1.NE的生物合成及代謝∶NE生物合成的原料是酪氨酸，經(jīng)酪氨酸羥化酶生成多巴(Dopa)，再經(jīng)多巴脫羧酶生成多巴胺(DA)，在NE能神經(jīng)元內(nèi)經(jīng)多巴胺b-羥化酶(DBH)的作用生成NE。NE釋出到突觸間隙后有75～95%由突觸前膜再攝取(reuptake)進(jìn)入囊泡以免單胺氧化酶(MAO)破壞。

NE的代謝酶有MAO及兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)。在外圍組織中也有NE，中樞的NE及外周NE的最終代謝產(chǎn)物不同，在外周組織中的NE代謝產(chǎn)物以3-甲氧基-4-羥基-苦杏仁酸(VMA)為主，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中以3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇(MHPG)為主。第八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE能受體及其功能∶去甲腎上腺素能受體及腎上腺能受體統(tǒng)稱腎上腺素能受體，腎上腺素能受體分為a型及b型。a-腎上腺能系統(tǒng)多與精神藥物的副反應(yīng)有關(guān)，α1受體阻滯可出現(xiàn)體位性低血壓或鎮(zhèn)靜作用。α2受體被激動引起抑制性神經(jīng)元興奮，使中樞交感神經(jīng)沖動傳出減少，而使血壓下降。b型受體激動的效應(yīng)則相反。第九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)(二)多巴胺(DA)1.DA的生物合成及代謝∶腦內(nèi)DA及NE分布并不一致，DA即是NE的前體，又是獨立的神經(jīng)遞質(zhì)。但DA能神經(jīng)元中不含有DBH。DA經(jīng)MAO及COMT的作用，最終生成高香草酸(HVA)排出體外。2.DA受體及其功能：DA受體分為四亞型D1，D2，D3及D4；另外又將其分為D1型受體∶D1及D4；及D2型受體∶D2，D3。

D1型受體與腺苷環(huán)化酶(AC)偶聯(lián)，使cAMP升高。

D2型受體與AC不相偶聯(lián)，能使cAMP減少。D2受體的功能與嘔吐，旋轉(zhuǎn)活動，振定作用又有密切關(guān)系，同時與催乳素(PRL)的分泌有良好的相關(guān)第十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)用[3H]?DA示蹤法直接證實∶紋狀體內(nèi)有DA受體，結(jié)節(jié)?漏斗通路中的DA可促使下丘腦分泌多種神經(jīng)激素。氯丙嗪能阻斷該通路中的DA受體，減少下丘腦催乳素釋放抑制因子(PIF)的釋出，從而使PRL的釋出增加。有人認(rèn)為DA本身就是PIF，因此當(dāng)用傳統(tǒng)抗精神病藥后出現(xiàn)血中PRL含量上升。

腦內(nèi)DA能前膜有自身受體(auto-receptor)，當(dāng)自身受體受激動時，經(jīng)負(fù)反饋而抑制DA釋放。反之則DA釋放增加。第十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)腦內(nèi)DA受體功能∶①與軀體運(yùn)動功能有密切關(guān)系，黑質(zhì)?紋狀體DA系統(tǒng)與抗體的運(yùn)動協(xié)調(diào)有密切關(guān)系，當(dāng)DA受體受阻斷則出現(xiàn)錐體外系綜合征。②與行為、精神活動、情緒活動有關(guān)。③下丘腦神經(jīng)元對垂體的內(nèi)分泌活動，特別是對促性腺激素的分泌具有控制作用。第十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)(三)5-羥色胺(5-HT)1.5-HT的生物合成及代謝∶

5-HT的前體是色氨酸，色氨酸在神經(jīng)元內(nèi)經(jīng)色氨酸-羥化酶作用，生成5-羥色氨酸(5-HTP)，再經(jīng)脫羧作用生成5-HT。

5-HT存在于囊泡中，在神經(jīng)元興奮時5-HT從囊泡中釋出到突觸間隙，再到達(dá)5-HT受體，突觸間隙中的5-HT部分被再攝取重新儲存于囊泡中，部分遇MAO而降解，其最終產(chǎn)物是5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)。第十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)2.5-HT受體及其功能∶

5-HT受體有許多亞型，至今發(fā)現(xiàn)至少有14個亞型。

在十年以前，5-HT受體只發(fā)現(xiàn)四個亞型，(5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4)，近來又發(fā)現(xiàn)5-HT5，5-HT6，5-HT7。每個亞型中又可分為次亞型如5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D等。其實經(jīng)克隆化后可以有15種以上。目前認(rèn)識較多肯定的有14種。由于近年對5-HT受體認(rèn)識不斷深化，其命名也不斷改進(jìn)。如5-HT1曾分為5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D等，但后來發(fā)現(xiàn)5-HT1C屬5-HT2族，而歸入5-HT2族，而重新命名為5-HT2C。第十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT受體的亞型新舊名稱對照5-HT受體的分型

新名稱

注釋5-HT1

5-HT1A

5-HT1A

5-HT1B

5-HT1B

5-HT1D

5-HT1D

5-HT1E

5-HT1E

5-HT1F

5-HT2

5-HT2

5-HT2A

即原5-HT2

5-HT2F

5-HT2B

5-HT1C

5-HT2C

即原5-HT1C5-HT3第十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT受體的分型

新名稱

注釋

5-HT3

5-HT35-HT4

5-HT4

5-HT4

尚未克隆化5-HT5

5-HT5A

5-HT5A

存在于鼠類中

5-HT5B

5-HT5B5-HT6

5-HT6

5-HT65-HT7

5-HT7

5-HT7

第十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)

5-HT受體各亞型的功能：(1)5-HT1A受體的功能：

①5-HT1A受體∶5-HT1A受體在精神活動中占有非常重要的地位。5-HT1A受體分布在海馬回、隔區(qū)、杏仁核、皮質(zhì)邊緣區(qū)如縫際核密度較高。5-HT1A受體與司派龍(spiperone)有較高親和力。

5-HT1A受體的臨床意義∶丁螺環(huán)酮(buspirone)及坦度螺酮（tandospirone）是5-HT1A的激動劑，有明顯的抗焦慮作用，對抑郁癥也有效。可見5-HT1A與情緒有明顯關(guān)系，在5-HT1A功能低下時出現(xiàn)焦慮及抑郁。

第十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)酒依賴者、煙癮者及鴉片、可卡因成癮者5-HT1A都減少。在用吉派龍(gepirone)后發(fā)現(xiàn)對5-HT1A有上調(diào)作用同時對5-HT2A有下調(diào)作用，而出現(xiàn)抗焦慮及抗抑郁作用。5-HT1A的功能與性欲、食欲有調(diào)節(jié)作用。②5-HT1B受體∶首先在嚙齒類動物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在黑質(zhì)、蒼白球中較為集中，現(xiàn)已被克隆化。

5-HT1B的臨床意義∶參與體溫調(diào)節(jié)，控制呼吸、食欲、性行為，并與攻擊行為及焦慮有關(guān)。5-HT1B有數(shù)個群體尚未發(fā)現(xiàn)高選擇性親和物質(zhì)，故難以制造調(diào)節(jié)5-HT1B功能的藥物。

第十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)③5-HT1D受體∶首先見于牛的尾狀核，廣泛分布在中樞神經(jīng)中，5-HT1D受體與G-蛋白結(jié)合，對腺苷環(huán)化酶有抑制作用。

5-HT1D的臨床意義∶不詳，可能與焦慮、抑郁癥狀有關(guān)。目前有舒馬曲坦（sumatriptan），可能作用于5-HT1D以治療偏頭痛。④5-HT1E受體∶見于人類的新皮質(zhì)?？寺』?-HT1E受體與5-HT親和力很低，能與AC結(jié)合。臨床意義不明。

⑤5-HT1F受體∶其結(jié)構(gòu)與5-HT1E，5-HT1Da，5-HT1Db各同源為70%，63%及60%，與5-HT1A同源為53%。5-HT1F受體與5-甲氧基色胺及麥角衍生物有較強(qiáng)的親和力，可能與偏頭痛有關(guān)。第十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)⑥5-HT1S受體∶見于腦干及額葉，在脊髓水平調(diào)節(jié)痛覺。(2)5-HT2受體及其功能：在舊的命名中5-HT2為5-HT受體亞型之一，新命名成為次亞型的族名，不特指一種受體。目前各種文獻(xiàn)尚未統(tǒng)一命名，故有的文獻(xiàn)仍以5-HT2來表達(dá)次亞型之一，即指的是新命名5-HT2A受體。也就是說5-HT2做為具體的受體亞型時也就是新的命名5-HT2A受體。

①5-HT2A：分布很廣，但在全腦中各區(qū)域密度不同，以新皮質(zhì)密度最高。5-HT通過5-HT2A受體激活磷脂酶A2(phospholipaseA2)，通過與第二信使偶聯(lián)而產(chǎn)生神經(jīng)生理作用。周緣及中樞5-HT能系統(tǒng)，通過影響5-HT2A受體來對抗5-HT1A受體的作用，也就是說5-HT2A受體及5-HT1A受體功能是相反的。第二十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)

5-HT2A功能∶控制食欲、調(diào)節(jié)體溫、睡眠，心血管的功能。各種抗精神病藥、抗抑郁藥對5-HT2A受體有不同程度的親和力。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為精神病性癥狀尤其是陰性癥狀與5-HT2A受體功能亢奮有肯定關(guān)系。有多種非典型性抗精神病藥是5-HT2A的拮抗劑,是強(qiáng)效的抗精神病性癥狀的藥物。另一方面，有些抗抑郁藥能阻滯5-HT2A的興奮性，而改善5-HT1A的功能而消除抑郁及焦慮癥狀，如米安色林(mianserin)能阻斷NE的重吸收而提高中樞NE能系統(tǒng)功能，起到治療抑郁癥的作用，并能阻滯5-HT2A而對5-HT1A無阻滯作用，從而解除了5-HT2A對5-HT1A的抑制作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。第二十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)許多5-HT2A的拮抗劑也能與DA受體結(jié)合，可見有的藥物對5-HT受體DA受體同時有作用，可能是這類藥既能治療精神病性癥狀又能控制焦慮及抑郁癥狀的機(jī)制，為臨床用藥開辟了廣闊天地。另外，5-HT2A受體與致幻劑(5-甲氧基?N，N?二甲基色胺，LSD)有高度選擇性結(jié)合力，而產(chǎn)生幻覺，苯烷胺對5-HT2A也有高度親和力而產(chǎn)生幻覺。近年對5-HT2A的研究最為活躍，各種作用于5-HT2A受體的藥物已用于臨床。②5-HT2B受體∶與胃功能有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)與精神狀況有關(guān)的報導(dǎo)。第二十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)③5-HT2C(即原稱5-HT1C)：有許多功能與5-HT2A相似，5-HT2C與苯異丙胺類有高親和力，5-HT2C興奮引起體溫上升。雖然5-HT2A與5-HT2C受體功能相近，但二者與spiperone的親和力相差1000倍，說明二者有不同之處。(3)5-HT3受體∶見于額葉，海馬等區(qū)域，5-HT3受體具有控制DA釋放功能及GABA能系統(tǒng)的功能。

臨床功能∶5-HT3的拮抗劑能提高記憶力，這可能與增加ACh的釋出有關(guān)，并有抗焦慮的作用，有助于治療藥物依賴及酒依賴。5-HT3受激動后如果過度興奮可出現(xiàn)胃腸功能障礙，如惡心、嘔吐等癥狀。有些SSRIS能激動各5-HT受體亞型，包括5-HT3，因此在用SSRIS后可能出現(xiàn)胃腸功能紊亂副作用。第二十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)(4)5-HT4受體∶見于海馬回中，目前尚未克隆化。對5-HT3受體有拮抗作用的制劑，對5-HT4有激動作用。

臨床功能∶5-HT4受體的功能尚未肯定，有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)5-HT4受體與人類的認(rèn)知功能有關(guān)。目前5-HT4受體的拮抗劑有DAL6285及SDZ205-557，實驗發(fā)現(xiàn)Alzheimer病者5-HT4受體與上述拮抗劑的結(jié)合率明顯高于正常人。(5)5-HT5受體∶其氨基酸結(jié)構(gòu)與5-HT受體區(qū)別很大，其特性與5-HT1D相似，臨床意義未明。

(6)5-HT6受體∶見于紋狀體及邊緣系統(tǒng)。激動劑為Lisuride，拮抗劑有氯氮平。5-HT6可能與精神障礙有關(guān)。(8)5-HT7受體∶存在于邊緣系統(tǒng)。能與抗精神病藥結(jié)合，尤其對利培酮有較強(qiáng)結(jié)合力。第二十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)

臨床意義∶5-HT7對視聽功能有調(diào)節(jié)作用，5-HT7與精神障礙有明顯關(guān)系，5-HT7與LSD結(jié)合出現(xiàn)豐富幻覺。利培酮作用于5-HT7受體而控制精神癥狀可能是其特點之一。(四)組胺(HA)多種抗抑郁藥及抗精神病藥對HA能系統(tǒng)明顯的作用,從而出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)，故對其生理作用應(yīng)有一定的了解。1.HA能系統(tǒng)的分布及神經(jīng)通路：:HA及HA的合成酶及其代謝產(chǎn)物分布的部位是一致的；以下丘腦為最高，小腦最低。在CNS中，HA能神經(jīng)元集中在下丘腦、中腦、紋狀體及黑質(zhì)等處。其神經(jīng)纖維分布至丘腦、邊緣葉及大腦皮層。第二十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)2.HA受體及其功能：在CNS內(nèi)HA受體分布在丘腦、邊緣腦及大腦皮層。HA受體激動時出現(xiàn)血壓增高、呼吸、心率加快、體溫下降、嘔吐等，HA受體還參與水平衡，飲食行為。HA受體分為三型：H1、H2及H3。

H1受體∶在豚鼠腦中H1受體集中在小腦中的分子層及海馬，普頃野樹突。亦見于體細(xì)胞。另外，H1受體在丘腦及丘腦下部的胞核中也很豐富。也見于伏隔核、杏仁核、額前葉。在人類的新紋狀體中很豐富。第二十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)組胺受體亞型的功能：

①H1受體∶H1受體興奮劑使人處于醒覺狀態(tài)，并與認(rèn)知功能有關(guān)。第一代抗組胺藥故有鎮(zhèn)靜作用，另外氯氮平有強(qiáng)的H1受體抑制作用，所以影響認(rèn)知功能。用H1受體拮抗劑能抑制組胺的合成，H3激動劑能減低組胺的釋出，結(jié)果造成明顯EEG波的深度睡眠，或清醒度下降。如果用組胺甲基化抑制劑，減慢組胺的降解，或H3受體拮抗劑使組胺釋出增多而使人從睡眠中醒覺。控制食欲∶拮抗H1受體的藥物有TCAs及氯氮平，能引起食欲增加及體重上升。第二十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三二、中樞神經(jīng)遞質(zhì)②H2受體∶見于皮層各部，其功能與H1受體相反。

③H3受體∶其結(jié)構(gòu)在研究中，見于新紋狀體、伏隔核、扣帶回等。

HA與精神病臨床的關(guān)系∶目前尚未發(fā)現(xiàn)HA與精神疾病的關(guān)系。但在精神藥物中包括TCAs及氯氮平等，對H1有阻滯作用，而出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜，食欲亢進(jìn)，體重增加，很大程度上影響了病人的治療依從性。另外由于影響了認(rèn)知功能，不利于臨床療效。第二十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說所謂重性抑郁(Majordepression)指的是內(nèi)源性抑郁(endogenousdepression)，至今其原因尚未明，一般所稱“抑郁癥”即指原因未明的抑郁性情感性精神障礙。抑郁癥的5-羥色胺(5-HT)學(xué)說至今尚無充分或直接的證據(jù)予以證實。但是有許多現(xiàn)象支持該學(xué)說：(一)抑郁癥病人常具有5-HT能功能低下：過去的5-HT學(xué)說主要內(nèi)容為∶中樞5-HT能系統(tǒng)的功能主要為穩(wěn)定情緒，當(dāng)中樞5-HT能功能低下時，如果同時有去甲腎上腺素(NE)能功能低下，則出現(xiàn)抑郁癥；那么同時有NE功能過高時則出現(xiàn)躁狂癥。在檢查CSF的5-HT的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)時，發(fā)現(xiàn)抑郁癥及躁狂癥病人5-HIAA都較正常人低。當(dāng)用主要影響NE重吸收的TCA類藥物能控制抑郁癥，可使抑郁癥狀消失，但在相當(dāng)長的時間內(nèi)CSF中的5-HIAA仍未達(dá)到正常水平。同樣在躁狂癥狀消失后，CSF中的5-HIAA的含量仍低于正常第二十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說(二)5-HT能功能低下是抑郁癥的易感因素：由于特異性5-HT重攝取抑制劑(SSRI)出現(xiàn)以后，對上述學(xué)說提出了挑戰(zhàn)，尤其是近年5-HT受體亞型的發(fā)現(xiàn)，不同的藥物對其各型受體的作用不同，療效及副作用亦有差別。因此抑郁癥的5-HT學(xué)說逐漸豐富。本文所述的內(nèi)容主要針對抑郁癥的5-HT病理生理及抗抑郁藥的藥理機(jī)制進(jìn)行討論。對抑郁癥的研究提供了不少支持此學(xué)說的證據(jù)。如病人L-色氨酸（L-TRP）的利用率下降，5-HT的合成速度下降。有些抑郁癥病人有L-色氨酸利用度的改變∶L-TRP是5-HT的前體，通過血漿中的L-TRP的游離含量或總含量，能衡量腦對L-TRP的利用度。第三十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說由于L-TRP由腦吸收后再合成5-HT。另一方面血漿中的其他各種氨基酸(CAA)與L-TRP在進(jìn)入腦內(nèi)皆需通過血腦屏障，因此各種氨基酸在通過血腦屏障的過程中出現(xiàn)競爭現(xiàn)象，L-TRP/CCA比值可以衡量腦內(nèi)5-HT的合成情況。實驗發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的L-TRP/CAA比值比正常人低，使進(jìn)入腦內(nèi)L-TRP減少。在口服或靜脈補(bǔ)給L-TRP后，抑郁癥病人進(jìn)入腦內(nèi)的L-TRP比正常人也低。另外，有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人中，L-TRP的藥代動力學(xué)也不相同。在用5克L-TRP后，發(fā)現(xiàn)尿中黃嘌呤尿酸排出增加，與血漿中L-TRP濃度明顯負(fù)相關(guān)，說明抑郁癥的病人對L-TRP的清除率明顯加快，從而影響腦內(nèi)5-HT的合成第三十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說近來研究發(fā)現(xiàn)在某些環(huán)境中，減低L-TRP的攝入量，可引起抑郁癥狀。在正常人，用低L-TRP飲食，以降低血漿中L-TRP，可引起情緒低沉，攝入量上升時則出現(xiàn)相反的現(xiàn)象。Delgado(1993)等用SSRI使5-HT耗損，同時提高CCA使L-TRP/CAA比值下降，則緩解的抑郁癥很快復(fù)發(fā)。但用TCA試驗則誘發(fā)抑郁癥狀，因為TCA不引起5-HT耗損。(三)

突觸前5-HT能神經(jīng)元功能的狀況：血小板能夠吸收、儲存及釋出5-HT，血小板的上述功能與中樞5-HT能神經(jīng)元的狀況很相似。故周像血小板的5-HT功能狀況可視作中樞5-HT能神經(jīng)元的功能狀態(tài)。自1991～1992年的有關(guān)上述的研究報告發(fā)現(xiàn)，多數(shù)(65～75%)抑郁癥病人的血小板酶促反應(yīng)最大速率下降，是否能說明血小板的5-HT吸收量下降，但目前尚未闡明第三十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說有的研究報告發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人血小板對丙咪嗪的結(jié)合(Bmax)比正常人低下，但有些報告則結(jié)果不同。帕洛西汀(paroxetine)為SSRI之一，用藥后發(fā)現(xiàn)在血小板中及腦中，該藥對5-HT受體有很高的親和力。也有一些報告抑郁癥病人與正常人未見明顯差別。血漿或血小板5-HT的含量與SSRIS療效的關(guān)系：血小板中的5-HT可視為周緣5-HT的儲存地方。抑郁癥病人血小板中5-HT含量低于正常人。Celada等(1992)認(rèn)為，長期服用氟伏草胺(fluvoxamine)使血小板中5-HT含量下降，治療有效者比治療前降低更明顯。所以作者認(rèn)為低血小板5-HT者，SSRIs治療更有效。第三十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說四)CSF中的5-HIAA：對CSF中的5-HIAA的研究報告很多，抑郁癥病人CSF中的5-HIAA的規(guī)律很難找到，不知道正常人與抑郁癥病人的CSF中5-HIAA之間有何不同。事實上，抑郁癥病人有沖動性自殺行為者CSF中的5-HIAA低于正常人。(五)

突觸后5-HT受體∶

有些研究報告認(rèn)為抑郁癥病人附著于血小板上的5-HT2A受體高于正常人，有的研究則無此所見。Minkuni(1992)發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人細(xì)胞內(nèi)鈣高于正常人，說明抑郁癥病人的5-HT2A受體處于高調(diào)節(jié)狀況(up-regulation)。前額皮質(zhì)的5-HT1A受體在非暴力性自殺者中明顯高于正常人，也高于暴力自殺者。對這一說法也有不同的看法。在海馬回及杏仁核5-HT1A明顯低，可以認(rèn)為抑郁癥病人尤其有自殺行為者，5-HT1A受體在前額葉密度較高，在海馬及杏仁核其密度則低于正常人。第三十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說(六)

神經(jīng)內(nèi)分泌改變與5-HT受體功能的關(guān)系：

有些神經(jīng)內(nèi)分泌由5-HT進(jìn)行調(diào)節(jié)，有充分證據(jù)說明5-HT1A，5-HT2C及5-HT2A受體在人類與皮質(zhì)醇及PRL的分泌密切關(guān)系。

伊沙匹龍（ipsapirone）為芳香哌噻類抗焦慮藥，是5-HT1A的激動劑，能明顯地升高丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的激素分泌。用伊沙匹龍后重性抑郁癥病人的HPA軸分泌反應(yīng)明顯低于正常人?？梢姡钟舭Y病人突觸后5-HT1A受體的功能低下。丁螺環(huán)酮(buspirone)為部分5-HT1A受體激動劑，此藥能引起與劑量相關(guān)的HPA軸反應(yīng)及PRL反應(yīng)。但有的實驗報告不能重復(fù)。第三十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說腦膜內(nèi)或經(jīng)口大量用5-HT前體(5-HTP)導(dǎo)致嚙齒類動物體內(nèi)皮質(zhì)激素分泌增加?？诜?00mg的5-HTP，的確刺激正常人的HPA軸激素及PRL的分泌，其機(jī)制為5-HT能使HPA軸及PRL的分泌上升。在重性抑郁癥病人，5-HTP(D、L：200mg；L：175mg)引起的皮質(zhì)醇反應(yīng)及PRL的反應(yīng)比正常人及輕性抑郁者要強(qiáng)。由于在突觸后5-HT1A受體在重性抑郁癥病人功能低下，從而解釋了病人的5-HT2A及5-HT2C敏感性增高的原因，因為5-HT1A對5-HT2A、5-HT2C有抑制作用。

第三十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說有些研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人在靜脈注射L-TRP后PRL反應(yīng)比正常人遲鈍，上述所見可能說明病人從TRP合成為5-HT的過程有障礙。由于TRP轉(zhuǎn)化為5-HT的數(shù)量減少，而影響了5-HT從突觸前膜釋出及回收的過程，就可使突觸間隙的5-HT含量下降。使突觸后5-HT受體(如5-HT1A)的反應(yīng)性下降，造成PRL的分泌減少。

以上實驗結(jié)果所見分歧很大，其解釋各有不同，應(yīng)慎重對待。不過對抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制的研究成果提供了一定線索，有希望在今后研究中取得更大的成功。第三十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說(七)

間接及直接5-HT受體的激動劑∶

D、L-芬氟拉明(fenfluramine)能很快促使5-HT釋出，并抑制重吸收，可視做直接5-HT激動劑。人類及嚙齒類動物中，用D、L-芬氟拉明不同劑量，可改變PRL的分泌量。有些報告則認(rèn)為病人對D、L-芬氟拉明的反應(yīng)與正常人相近，這是由于L-異構(gòu)體可能阻斷紋狀體的DA受體而使DA合成增加，而出現(xiàn)抑郁癥病人對芬氟拉明的PRL分泌減低?？梢娪孟曳髟囼灢⒉荒艹浞终f明5-HT能的功能低下。

第三十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

三、抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說D-芬氟拉明試驗則是真正的刺激5-HT能系統(tǒng)，即D-芬氟拉明引起PRL分泌增加是通過激動5-HT1A受體引起的。O’Keane等支持以上所見，而Maas則不能重復(fù)上述所見。無論如何抑郁癥有5-HT能的障礙學(xué)說有一定程度的根據(jù)。

第三十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

四、5-HT學(xué)說及抗抑郁治療各種抗抑郁藥治療與TRP一樣能引起PRL分泌上升。所用藥物包括∶丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀或氟伏草胺等。上述各種藥物并不能根本改變5-HT潛在的功能缺乏，只是借抗抑郁藥的作用使5-HT受體功能增高。(一)抗抑郁治療作用于5-HT2A受體∶

動物試驗發(fā)現(xiàn)TCA或MAOI能將5-HT2A受體功能下調(diào)。有些SSRIs以下調(diào)5-HT2A的興奮性而起到治療作用。長期使用5-HT1A受體激動劑而將5-HT2A下調(diào)或使5-HT2A的敏感性下降。ECT也能治療與5-HT2A功能增高所致的行為障礙。第四十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三四、5-HT學(xué)說及抗抑郁治療(二)抗抑郁治療作用于5-HT1A受體∶作用于5-HT1A受體而引起治療效果的研究所見，其結(jié)果是矛盾的。有的作者發(fā)現(xiàn)∶MAOI、典型抗抑郁藥、ECT能使5-HT1A受體功能下降。Hayakawa(1993)認(rèn)為ECT使在海馬回中的突觸后5-HT1A受體功能上調(diào)。因此有些作者認(rèn)為，在應(yīng)用抗抑郁藥過程中，下調(diào)5-HT2A功能，間接激動5-HT1A功能而起治療作用。第四十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三四、5-HT學(xué)說及抗抑郁治療(三)抗抑郁治療所致5-HT系統(tǒng)的電生理變化∶

Blier等(1990)對不同長期用抗抑郁藥引起5-HT神經(jīng)元突觸前、后的電生理改變進(jìn)行了全面研究。長期抗抑郁藥治療及經(jīng)ECT者的5-HT突觸后神經(jīng)元的敏感性似乎有增加。其原因可能是5-HT1A受體增多。在用TCAs后上述現(xiàn)象不是立即發(fā)生，而是用藥后一般時間后才出現(xiàn)。用SSRIs后可能作用于自我受體而影響5-HT1D受體。第四十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三五、5-HT學(xué)說與NE學(xué)說與臨床用藥的思考以上研究所見提示，抑郁癥可能由于單純NE能系統(tǒng)功能低下或單純5-HT能系統(tǒng)功能低下所致，對這類病人可用NE重吸收抑制藥或SSRI進(jìn)行治療。但是，有些病人用以上治療效果不佳，他們可能兼有二者的功能低下。于20世紀(jì)90年代開發(fā)了作用于上述兩個系統(tǒng)的抗抑郁癥新藥，有可能提高抗抑郁藥的療效，其中有萬拉法新(venlafaxine)為NE和5-HT重吸收抑制藥(SNRI)，米氮平(mirtazapine)為N