膽汁酸代謝課件

第十一章

非營養(yǎng)物質(zhì)代謝MetabolismoftheNonnutritiveSubstance教學目的

在了解肝結構和化學組成特點的基礎上，進一步學習肝在物質(zhì)代謝中的作用、肝的生物轉(zhuǎn)化，膽紅素代謝及膽汁酸代謝。教學要求

掌握生物轉(zhuǎn)化的概念、反應類型及生理意義；膽汁酸的分類及膽紅素代謝。熟悉生物轉(zhuǎn)化的特點，游離膽紅素和結合膽紅素，血清膽紅素與黃疸。了解肝在物質(zhì)代謝中的作用；膽汁酸代謝；肝功檢查原則。肝的組織結構和化學組成特點:肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應;肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;肝細胞含有豐富的細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。獨特的組織結構和化學組成特點賦予肝復雜多樣的生物化學功能肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應。糖酵解途徑、肝糖原的合成與分解、糖異生回顧：肝內(nèi)進行那些糖代謝途徑？不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹狀態(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖二、肝在脂類代謝中的作用回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂

分解脂肪酸的β氧化、膽固醇的降解與排泄、LDL的降解運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收維生素的儲存是VitA、E、K和B12的主要儲存場所維生素的運輸視黃醇結合蛋白的合成，VitD結合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶的組成成分五、肝在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。*主要方式：生物轉(zhuǎn)化肝掌與蜘蛛痣疾病表現(xiàn)：大、小魚際與指腹發(fā)紅。相關疾?。郝愿窝祝缙诟斡不?。

蜘蛛痣是皮膚小動脈擴張結果，顯露在皮膚上酷似蜘蛛，小者如大頭針帽，大者直徑可達1cm以上，其中心稍隆起，如用大頭針帽按壓中心紅斑，則其周圍毛細血管退色。第一節(jié)

生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)＊生物轉(zhuǎn)化的對象＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。＊生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）

二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用如：苯丙芘，大黃三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應概述第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結合反應*有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強的物質(zhì)結合,即第二相反應，才最終排出。生物轉(zhuǎn)化反應的特點轉(zhuǎn)化反應的連續(xù)性:一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時或先后發(fā)生多種反應，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應類型的多樣性:同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進行多種不同反應。解毒與致毒的雙重性:一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強（致毒）。（一）氧化反應是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶催化的基本反應：

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O1.加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶?；咎攸c：

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細胞P450分為5個家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可進一步分為A、B、C等亞族。對異生素進行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子——黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結合，引起DNA突變。黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結合產(chǎn)物2.單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)胺類物質(zhì)相應的醛目錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛3.醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸

存在部位：胞液中

催化的反應：CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+ADH是乙醇代謝的關鍵酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴張、面部潮紅、心動過速等反應的重要原因。長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時消耗ADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進一步促進脂質(zhì)過氧化和肝損傷。（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase):硝基苯亞硝基苯氨基苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應胺類偶氮還原酶(azoreductase):甲基紅鄰氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶

存在部位：肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中

催化的反應酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。

環(huán)氧化物水解酶(epoxidehydrolase)主要存在于肝細胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇。CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH

苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異煙肼異煙酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP結合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結合反應。結合劑：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團。

（四）結合反應是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應1.葡糖醛酸結合是最重要和最普遍的結合反應尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供體。2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶

催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷UDPGA作為葡糖醛酸的活性供體，在肝微粒體的UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyltransferases,UGT）催化下，可將具有多個羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應的β-D葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。據(jù)研究，有數(shù)千種親脂的內(nèi)源物和異源物可與葡糖醛酸結合,如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥類藥物等均可在肝與葡糖醛酸結合進行生物轉(zhuǎn)化，進而排出體外。膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物等均可在肝臟與葡萄糖醛酸結合而進行生物轉(zhuǎn)化。肝泰樂(葡萄糖醛酸類制劑)治療肝病，其原理即增強肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能。雌酮2.硫酸結合也是常見的結合反應硫酸供體:3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH+PAPSX-OSO3H+PAP

3.乙酰化是某些含胺非營養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A磺胺N-乙?；前?.谷胱甘肽結合是細胞應對親電子性異源物的重要防御反應黃曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽結合產(chǎn)物環(huán)氧化物催化這類反應的酶稱為谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）。5.甲基化反應是代謝內(nèi)源化合物的重要反應甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺N-甲基煙酰胺6.甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用;遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。（一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導生物轉(zhuǎn)化的酶類許多異源物可以誘導合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導致某些藥物藥理作用強度的改變。此外，食物中亦常含有誘導或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營養(yǎng)物質(zhì)。第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽汁的成分：膽汁酸鹽（bilesalts）、無機鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepaticbile）肝細胞分泌膽囊膽汁（gallbladderbile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁膽囊膽汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固體成分341420無機鹽0.20.90.51.1粘蛋白0.10.914膽汁酸鹽0.521.510膽色素0.050.170.21.5總脂類0.10.51.84.7膽固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5

兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)膽汁酸(bileacids)的概念：

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。

按結構分:游離膽汁酸(freebileacid)結合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸有游離型、結合型及

初級、次級之分游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH

按來源分：初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸：是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。次級膽汁酸：在腸道細菌作用下初級膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸膽汁酸的分類膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸初級游離膽汁酸初級結合膽汁酸次級游離膽汁酸次級結合膽汁酸膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸石膽酸?；敲撗跄懰岣拾笔懰崤；鞘懰岣拾泵撗跄懰崛⒛懼岬纳砉δ苣懼岬牧Ⅲw構型——親水與疏水兩個側(cè)面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑。（一）促進脂類的消化與吸收促進脂類的消化與吸收（最重要功能）疏水側(cè)甘氨膽酸的立體構型親水側(cè)膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值10︰1。膽汁酸還有許多其他生理作用（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成﹡部位：肝細胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路

﹡關鍵酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結合型初級膽汁酸7α-羥化酶

過程：復雜

（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧酸脫氧膽酸石膽酸膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基

（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)膽汁酸池（bileacidpool）機體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約35g。膽固醇結合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。第三節(jié)

血紅素的生物合成BiosynthesisofHeme一.血紅素的生物合成過程合成的組織和亞細胞定位：

參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成。合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進行，而中間階段在胞漿內(nèi)進行。合成部位：血紅素合成過程：①-氨基--酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)的生成：+HSCoA+CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛）反應部位在線粒體內(nèi)；催化此反應的酶是ALA合酶(ALAsynthase)，其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。ALA生成后從線粒體進入胞液。膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：ALA脫水酶2H2O在ALA脫水酶(ALAdehydrase)催化下，二分子ALA脫水縮合生成一分子PBG。③尿卟啉原Ⅲ與糞卟啉原Ⅲ的生成：4x膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原Ⅲ糞卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脫羧酶反應部位：胞液反應生成的糞卟啉原Ⅲ再進入線粒體。④血紅素的生成：反應部位：線粒體糞卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血紅素糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶①合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成；②合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。血紅素合成的特點：血紅素對ALA合酶的別構反饋抑制許多物質(zhì)可誘導ALA合酶的合成

二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié)：①ALA合酶是血紅素合成途徑的關鍵酶：與膜受體結合，加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細胞的繁殖和分化。②重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶③促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)是紅細胞生成的主要調(diào)節(jié)劑第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素（bilepigment）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdin）、膽紅素（bilirubin）、膽素原（bilinogen）和膽素（bilin）。這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈橙黃色。體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細胞的破壞膽紅素(bilirubin)來源（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中

過程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用膽紅素的生成過程膽紅素空間結構示意圖膽紅素的特有結構賦予其親脂疏水的性質(zhì),易自由透過細胞膜進入血液。血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1（32kDa）是一種誘導酶，為熱激蛋白32（HSP32）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細胞的組織器官。HO-2（36kD）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導，主要存在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認為與CO的神經(jīng)信使作用有關。HO-3（33kDa）與HO-2有90%的同源性，亦屬組成型表達，其功能尚未明晰。HO-1在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物血紅素迅速激活，以及時清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。HO-1亦是迄今所知的誘導物最多的誘導酶。缺氧、高氧、內(nèi)毒素、重金屬、白細胞介素-10（IL-10）、一氧化氮（NO）、促紅細胞生成素（EPO）、炎癥細胞因子等許多能引發(fā)細胞氧化應激（oxidativestress）的因素均可誘導此酶的表達,從而增加CO、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。許多疾病亦表現(xiàn)HO-1的表達增加，例如腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌缺血、阿爾茨海默病等。HO-1作為一種應激蛋白，其誘導因素的多樣性是對細胞的一種重要保護機制。HO-1在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條件下所呈現(xiàn)的對機體保護作用，主要是通過其催化生成的產(chǎn)物來實現(xiàn)的，這些產(chǎn)物主要是CO與膽紅素。二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結合而運輸

意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競爭結合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。

運輸形式膽紅素－清蛋白復合體新生兒生理性黃疸新生兒出生時血清未結合膽紅素水平在17~35mol/L,出生后3天可上升至80~100mol/L，一周后逐漸下降至15~20mol/L。約50%的新生兒在出生后5天內(nèi)肉眼可見黃疸。高未結合膽紅素血癥可嚴重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生核黃疸(kernicterus)，或稱膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)。新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細胞合成UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的能力低下。三、膽紅素在肝細胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取與清蛋白結合的膽紅素在肝細胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細胞攝取。其動力是肝細胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細胞對膽紅素的處理能力。膽紅素在肝細胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結合，其中以Y蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白將膽紅素攜帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在肝細胞漿的主要載體部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應：結合反應（主要為結合物為UDP葡糖醛酸，UDPGA）酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結合葡糖醛酸生成水溶性結合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

葡糖醛酸膽紅素的生成

膽紅素葡糖醛酸二酯的結構目錄UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素2UDP-葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素理化性質(zhì)未結合膽紅素結合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結合未結合結合水溶性小大脂溶性大小透過細胞膜的能力及毒性大小能否透過腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應*間接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較*重氮試劑反應又稱凡登白反應（vandenBergh’stest）,臨床檢驗已停止使用

多耐藥相關蛋白2（MRP2）是肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素的轉(zhuǎn)運蛋白。（三）肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽素原和膽素

結合膽紅素膽素原腸菌葡糖醛酸還原膽素氧化＊過程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素糞膽素與尿膽素的生成（一）膽素原是結合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大