診療規(guī)范指南生長(zhǎng)激素缺乏癥龍殿法修訂裝訂打印印刷版兒童早期發(fā)展中心兒童保健科三甲醫(yī)院

類(lèi)別兒童早期發(fā)展中心—診療規(guī)范編號(hào)EZZX-3-02名稱(chēng)生長(zhǎng)激素缺乏癥診療規(guī)范生效日期今年-12-31制定單位兒童早期發(fā)展中心修訂日期今年-12-20版本第4版【概念】生長(zhǎng)激素缺乏是由于腺垂體合成和分泌生長(zhǎng)激素部分或完全缺乏，或由于GH分子結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病?；颊呱砀咛幱谕挲g、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第3百分位數(shù)以下或低于平均數(shù)減兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，呈勻稱(chēng)性矮小，智力發(fā)育正常。【病因】下丘腦-垂體功能障礙或靶細(xì)胞對(duì)GH無(wú)應(yīng)答反應(yīng)等均會(huì)造成生長(zhǎng)落后，根據(jù)病因可分為幾類(lèi)：原發(fā)性：下丘腦-垂體功能障礙：垂體發(fā)育異常引起生長(zhǎng)激素合成和分泌障礙，下丘腦功能缺陷造成的生長(zhǎng)激素缺乏癥；遺傳性生長(zhǎng)激素缺乏：GH1基因缺陷引起單純性生長(zhǎng)激素缺乏癥，垂體Pit-1轉(zhuǎn)錄因子缺陷導(dǎo)致多種垂體激素缺乏癥。繼發(fā)性：多為器質(zhì)性，常繼發(fā)于下丘腦、垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細(xì)胞浸潤(rùn)、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等。暫時(shí)性：體質(zhì)性生長(zhǎng)及青春期延遲、社會(huì)心理性生長(zhǎng)抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減退等均可造成暫時(shí)性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復(fù)正常?！九R床表現(xiàn)】1.特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥多見(jiàn)于男孩，男：女為3:1?；純撼錾鷷r(shí)身長(zhǎng)和體重均正常，1歲以后出現(xiàn)生長(zhǎng)速度緩慢，身高落后比體重低下更顯著，身高低于第3百分位（或低于平均數(shù)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差），身高年增長(zhǎng)速率＜5cm，智能發(fā)育正常?；純侯^顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細(xì)膩，頭發(fā)纖細(xì)，下頜發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊。骨齡發(fā)育落后于實(shí)際年齡2歲以上，但與其身高年齡相仿，多數(shù)青春期發(fā)育延遲。2.部分生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒同時(shí)伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類(lèi)患兒除生長(zhǎng)遲緩?fù)?，尚有其他伴隨癥狀：（1）伴有促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏者容易發(fā)生低血糖；（2）伴促甲狀腺激素缺乏者可有食欲不振、活動(dòng)較少等輕度甲狀腺功能不足的癥狀；（3）伴有促性腺激素缺乏者，出現(xiàn)小陰莖，至青春期仍無(wú)性器官和第二性征發(fā)育等。3.器質(zhì)性生長(zhǎng)激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導(dǎo)致者，常有尿崩癥，顱內(nèi)腫瘤導(dǎo)致者則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高以及視神經(jīng)受壓迫的癥狀和體征?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】1.生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)：刺激試驗(yàn)藥物:胰島素、精氨酸、可樂(lè)定、左旋多巴(L-多巴)及生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH,用于鑒別診斷）。作用原理：抑制生長(zhǎng)抑素釋放：胰島素、精氨酸。促進(jìn)GHRH釋放激素：可樂(lè)定、左旋多巴。兩種不同作用方式的藥物試驗(yàn)，如胰島素和可樂(lè)定，或胰島素和左旋多巴。結(jié)果判斷：只要有一項(xiàng)試驗(yàn)GH峰值≥10μg/L，即排除GHD。完全性GHD：GH峰值<5μg/L。部分性GHD：5～9.9μg/L。由于各種GH刺激試驗(yàn)均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗(yàn)結(jié)果都不正常時(shí)，方可確診為生長(zhǎng)激素缺乏癥。一般多選擇胰島素加可樂(lè)定或左旋多巴試驗(yàn)。2.胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）和IGFBP-3的測(cè)定目前認(rèn)為IGF-1、IGFBP-3可作為5歲至青春期發(fā)育前期兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的篩查監(jiān)測(cè)，但是正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各種因素的影響，故必須建立不同性別和年齡組兒童的正常參考值范圍。3.其他輔助檢查（1）X線檢查：常用左手腕、掌、指骨正位片測(cè)定骨齡。生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒骨齡發(fā)育落后于實(shí)際年齡2歲及以上。（2）MRI檢查：以確診為生長(zhǎng)激素缺乏癥的患兒，需行頭顱MRI檢查，以了解下丘腦-垂體有無(wú)器質(zhì)性病變，尤其對(duì)檢測(cè)腫瘤有重要意義。（3）其他內(nèi)分泌檢查：生長(zhǎng)激素缺乏癥一旦確立，應(yīng)檢查下丘腦-垂體軸的其他內(nèi)分泌功能?？蓽y(cè)定TSH、T4或TRH刺激試驗(yàn)和GnRH刺激試驗(yàn)以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺和性腺軸的功能。（4）染色體核型分析對(duì)矮身材具有體態(tài)異常的患兒應(yīng)進(jìn)行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期發(fā)育延遲者，應(yīng)進(jìn)行染色體核型分析，排除常見(jiàn)的染色體疾病，如Turner綜合征、Noonan綜合征等。（5）基因檢測(cè)【診斷】勻稱(chēng)形身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第3百分位以下者（或低于平均數(shù)減兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）2.生長(zhǎng)緩慢，年生長(zhǎng)速率＜5cm3.骨齡發(fā)育落后于實(shí)際年齡2歲以上4.兩種藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果均示GH峰值低下（<10ug/L）5.智能正常6.排除其他影響生長(zhǎng)的疾病【鑒別診斷】家族性矮身材：父母身材均矮小，小兒身高在第3百分位左右，但生長(zhǎng)速度每年大于5cm，骨齡與年齡相稱(chēng)，智能和性發(fā)育正常體質(zhì)性生長(zhǎng)及青春期延遲：多見(jiàn)于男孩。青春期開(kāi)始發(fā)育的時(shí)間比正常兒童慢3-5年，青春期生長(zhǎng)緩慢，骨齡也落后，但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后身高正常，父母一方有青春期發(fā)育延遲病史。3.特發(fā)性矮身材：病因不明，出生時(shí)身高體重正常；生長(zhǎng)速率稍慢或正常，年生長(zhǎng)速率小于5cm，激發(fā)試驗(yàn)正常，IGF-1濃度正常；骨齡延遲或正常。無(wú)明顯的慢性器質(zhì)性疾病，無(wú)心理和嚴(yán)重的情感障礙，無(wú)染色體異常。4.先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）身材矮小、性腺發(fā)育不良具有特殊的軀體特征，如頸短、頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低、乳距寬、色素痣多等。5.先天性甲狀腺功能減退癥：除有生長(zhǎng)發(fā)育落后、骨齡明顯落后外，還有特殊面容、基礎(chǔ)代謝率低，有些晚發(fā)型病例癥狀不明顯，需借助血T4降低、TSH升高等指標(biāo)鑒別。6.骨骼發(fā)育障礙：各種骨、軟骨發(fā)育不全等，均有特殊面容和體態(tài)，可選擇性進(jìn)行骨骼X線片檢查以鑒別。7.Noonan綜合征：本病為常染色體顯性遺傳病。臨床表現(xiàn)為特殊面容、矮身材、胸部畸形和先天性心臟病等。染色體核型分析正常，確診需行基因診斷。8.其他內(nèi)分泌引起的生長(zhǎng)落后：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、性早熟、皮質(zhì)醇增多癥、粘多糖病、糖原貯積癥等各有其特殊的臨床表現(xiàn)，易于鑒別?！局委煛?.生長(zhǎng)激素：基因重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）替代治療已被廣泛應(yīng)用，目前多采用0.1U/kg，每晚臨睡前皮下注射1次的方案，應(yīng)持續(xù)至骨骺閉合為止。治療過(guò)程中可能出現(xiàn)甲狀腺功能減退，故須進(jìn)行監(jiān)測(cè)，必要時(shí)加用左甲狀腺素維持甲狀腺功能正常。2.同時(shí)伴有性腺軸功能障礙的生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒骨齡達(dá)12歲時(shí)可開(kāi)始用性激素治療。男性可注射長(zhǎng)效庚酸睪酮25mg，每月1次，每三個(gè)月增加25mg，直至每月100mg；女性可用炔雌醇1-2毫克/天，或妊馬雌酮，自每日0.3mg起酌情逐漸增加，同時(shí)需檢測(cè)骨齡。參考文獻(xiàn)：兒科學(xué)第九版（2018年7月）主編：王衛(wèi)平孫錕常立文小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥診療指南小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥(growthhormonedeficiency,GHD)是指下丘腦或垂體前葉病變致垂體分泌生長(zhǎng)激素部分或完全性缺乏,導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病[1]。其發(fā)病率約為1/8500。臨床容易與其它引起矮身材疾病混淆導(dǎo)致診斷困難，甚至延誤治療，給兒童造成身心損害的不良后果。該病雖然罕見(jiàn)但可治療。而且開(kāi)始治療年齡越小，效果越好。為提高認(rèn)識(shí)診治水平，茲復(fù)習(xí)近年來(lái)文獻(xiàn)，談?wù)勑篏HD的診斷與治療。一、病因分類(lèi)生長(zhǎng)激素（GH）由垂體中的生長(zhǎng)激素細(xì)胞合成、存儲(chǔ)和分泌。任何影響垂體分泌生長(zhǎng)素引起的疾病都是GHD的病因，所以下丘腦-垂體前葉先天性異常、特發(fā)性功能減退、繼發(fā)性病變（如外傷、炎癥、腫瘤等）是其發(fā)病的主要原因。根據(jù)垂體分泌生長(zhǎng)素的程度，GHD可分為部分缺乏性生長(zhǎng)激素缺乏癥（PGHD）、生長(zhǎng)激素完全性缺乏癥（CGHD）及生長(zhǎng)激素不敏感綜合征（GHIS）。其中，Laron綜合征多呈常染色體隱性遺傳是原發(fā)性GHIS的典型代表；根據(jù)病因，GHD主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。二、診斷探索（一）從病史入手，及早發(fā)現(xiàn)診斷線索GHD患者依年齡不同而有不同臨床表現(xiàn)。GHD的部分患兒出生時(shí)有難產(chǎn)史、窒息史或者胎位不正，以臀位、足位產(chǎn)多見(jiàn)。出生時(shí)身長(zhǎng)正常，出生后5個(gè)月起出現(xiàn)生長(zhǎng)減慢，1～2歲明顯。多于2歲后才引起注意。嬰兒可表現(xiàn)為低血糖、持續(xù)性黃疸和陰莖小，兒童多因生長(zhǎng)障礙而就診，繼發(fā)于其它疾病者有相應(yīng)的原發(fā)病臨床表現(xiàn)。兒童期GHD發(fā)病表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩和GH不足所致的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。由此可見(jiàn)，身材矮小已成為小兒GHD診斷的主要線索。對(duì)矮小病辨因是診斷GHD不可或缺的首要環(huán)節(jié)。最近有人研究發(fā)現(xiàn)[2]：GHD是矮小癥的最常見(jiàn)的原因。根據(jù)矮小的嚴(yán)重程度，將身高標(biāo)準(zhǔn)差比值（SDS）≤-3作為嚴(yán)重矮小，SDS＞-3作為一般矮小。完全性缺乏GHD是嚴(yán)重矮小中常見(jiàn)的病因；而特發(fā)性矮小是一般矮小中最常見(jiàn)病因。提示矮小的嚴(yán)重程度是診斷GHD，特別是CGHD的一個(gè)很重要的因素。（二）GHD診斷目前尚缺乏統(tǒng)一可靠的標(biāo)準(zhǔn)。人們對(duì)GHD診斷探索的腳步一直沒(méi)有停止。1.含GH峰值的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]曾一度被廣泛應(yīng)用：患者多為原發(fā)性、勻稱(chēng)性身材矮小，有1個(gè)或多個(gè)臨床特征，經(jīng)藥物（精氨酸及可樂(lè)寧）激發(fā)后，GH峰值均＜10μg/L，且年生長(zhǎng)速率＜5cm。其中，GH峰值＜5μg/L為CGHD、5-10μg/L之間為PGHD。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的符合我國(guó)人群的《矮身材兒童診治指南》也沿用了上述標(biāo)準(zhǔn)[4]。具體如下：GH峰值在藥物刺激試驗(yàn)過(guò)程中＜5μg/L即為生長(zhǎng)激素完全性缺乏；介于5-10μg/L之間為部分缺乏；＞10μg/L則屬正常。雖然藥物激發(fā)試驗(yàn)是診斷GHD的重要依據(jù)，但具有一定的局限性，重復(fù)性差，不能作為GHD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)診斷閾值是人為設(shè)定的，峰值受年齡、性別、青春期發(fā)育及激發(fā)藥物等因素的影響。對(duì)GHD的診斷應(yīng)該是綜合的，而非只簡(jiǎn)單的根據(jù)身材矮，加上GH藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值＜10μg/L下診斷[1]。2.大量研究顯示，IFG-1正常不能排除嚴(yán)重GHD。而低水平的IGF-1則強(qiáng)烈提示嚴(yán)重GHD。因此，對(duì)于兒童GHD患者有人建議使用胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1和IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）-3，結(jié)合影像學(xué)和基因?qū)W來(lái)進(jìn)行診斷[5]。明顯低水平的IGF-1合并3種或以上其它垂體激素缺乏可診斷GHD而不需要激發(fā)試驗(yàn)。IGFBP-3敏感性低且個(gè)體差異大，其水平降低僅表示可能存在GHD,還需進(jìn)一步相關(guān)檢查由此可見(jiàn)，臨床診斷必須是綜合的。單純依靠某一個(gè)指標(biāo)，必然出現(xiàn)診斷方向的偏離。三、治療策略關(guān)于小兒GHD的治療，臨床總的原則是在明確診斷的基礎(chǔ)上給予分類(lèi)指導(dǎo)，區(qū)別病因、采取個(gè)性化的綜合治療措施治療。開(kāi)始治療年齡越小，效果越好。規(guī)范治療，收益高。目前，國(guó)外不同研究學(xué)會(huì)提出多個(gè)GH相關(guān)的臨床指南和共識(shí)，但尚存在不同意見(jiàn)，需通過(guò)更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以修正。我國(guó)目前對(duì)兒童GHD患者應(yīng)用GH可參考《矮身材兒童診治指南》:基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)國(guó)內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg，每日皮下注射一次，每周6～7次的方案[4]。對(duì)期望長(zhǎng)高者，一般認(rèn)為至骨骺愈合為止。在停止生長(zhǎng)和青春期后進(jìn)行內(nèi)分泌再評(píng)估，因?yàn)橛行┗颊呷缬衅渌鼏?wèn)題可能需要長(zhǎng)期甚至終生GH治療。對(duì)于繼發(fā)性GHD患兒，除GH治療外，尚需治療原發(fā)疾病。GH對(duì)顱內(nèi)腫瘤術(shù)后導(dǎo)致的生長(zhǎng)激素缺乏癥患者或者白血病患者需慎用。對(duì)GHIS來(lái)說(shuō)，患者對(duì)外源性GH治療無(wú)反應(yīng)，唯一有效的治療措施是應(yīng)用重組人IGF-1替代治療。目前，國(guó)內(nèi)在兒童GHD的過(guò)渡期尚缺乏統(tǒng)一的診療指南和建議。國(guó)外英格蘭和威爾士臨床專(zhuān)家學(xué)會(huì)建議對(duì)于兒童患者，生長(zhǎng)完成后，GH替代治療需終止2-3月，重新評(píng)估GH水平以決定是否需要繼續(xù)替代治療[5]。2003年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（AACE）的GHD相關(guān)指南中，過(guò)渡期推薦起始劑量為0.4-0.8mg/d，之后每4-6周增加1次劑量，增加幅度為0.2-0.4mg/d。最終維持劑量在1.2-2.0mg/d。而2005年歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESPE）發(fā)布的專(zhuān)家共識(shí)，提出的起始劑量相對(duì)較?。?.2-0.5mg/d），之后需根據(jù)臨床反應(yīng)和IGF-1水平控制在正常范圍內(nèi)。如已達(dá)到較好的臨床反應(yīng)，而IGF-1未達(dá)年齡對(duì)因的正常范圍，可不比繼續(xù)增加治療劑量[6]。提示我們?cè)谂R床工作中，兒童生長(zhǎng)激素治療不能千篇一律，應(yīng)遵循個(gè)體化原則。長(zhǎng)期以來(lái)，GHD兒童的常規(guī)治療方法是每日一次生長(zhǎng)激素皮下注射，用于改善身高和代謝異常。對(duì)于患者和其照護(hù)者而言，沉重的每日注射治療負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致依從性不佳和總體的治療效果下降。有消息指出，每周一次的TransCon人生長(zhǎng)激素(TransConhGH)的III期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，即將在中國(guó)開(kāi)展治療兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的III期臨床研究。相信在不久的將來(lái)一定會(huì)給患者帶來(lái)福音。四、小結(jié)小兒GHD是罕見(jiàn)但可治療的疾病。由于矮身材的存在，可能導(dǎo)致自卑、性格孤僻等心理障礙，應(yīng)及早診斷并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。干預(yù)措施推薦GH替代治療。提高兒童治療的依從性，變被動(dòng)為主動(dòng)，走出誤診、漏診、延誤治療的怪圈。臨床要分類(lèi)診斷，指導(dǎo)治療,采取個(gè)性化的綜合治療措施治療。GH是一把雙刃劍，臨床治療把握分寸是關(guān)鍵。目前除GHIS患者不用GH治療外，無(wú)論特發(fā)性或繼發(fā)性GHD主要采用GH替代治療。今后尚需積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從細(xì)節(jié)著手，進(jìn)一步研究細(xì)化兒童GHD的診療程序，在兒童過(guò)渡期進(jìn)行內(nèi)分泌評(píng)估，完善國(guó)內(nèi)兒童過(guò)渡期的GH治療方案。參考文獻(xiàn)[1]杜敏聯(lián).生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討.國(guó)際兒科雜志，2