泌乳素瘤學(xué)習(xí)課件整理

概述病因、病理及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室及其他檢查診斷和鑒別診斷治療概述

垂體瘤是一組從垂體前葉和后葉及顱咽管上皮殘余細(xì)胞發(fā)生的腫瘤。此組腫瘤以前葉的腺瘤占大多數(shù)，來自后葉者少見。分功能性及非功能性。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，其中功能性腺瘤中泌乳素瘤（PRL）最常見，約占50-55%，其次為GH瘤20-23%，ACTH瘤5-8%，TSH瘤與LH/FSH瘤較少見。無功能垂體腺瘤占20-25%。垂體瘤約占顱內(nèi)腫瘤的10%，大部分為良性腺瘤，極少數(shù)為癌。。泌乳素瘤的發(fā)生率僅次于無功能性腺瘤。女性發(fā)病明顯高于男性。女性表現(xiàn)為繼發(fā)性月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、泌乳。男性主要表現(xiàn)為性功能障礙。影像學(xué)檢查

MRI檢查能夠評價(jià)腫瘤對周圍組織的壓迫和浸潤、海綿竇受累的情況，并且可以評價(jià)藥物治療后腫瘤縮小以及手術(shù)后垂體殘余瘤是否復(fù)發(fā)的情況。對垂體促性腺激素卻起負(fù)調(diào)節(jié)作用。峰值見于20-30min，正常人升高幅度5-10倍以上。經(jīng)蝶竇垂體瘤切除術(shù)

治療效果：

微小PRL瘤術(shù)后觀察5年治愈率達(dá)到91%。卡麥角林也是麥角衍生物,是一種選擇性的長效多巴胺D2型受體激動藥。病因、病理及發(fā)病機(jī)制（二）男性泌乳腺瘤患者就診時幾乎均有明顯的臨床癥狀溴隱亭是一種麥角衍生物,它能與正?；蛘呦倭龅腜RL細(xì)胞結(jié)合并刺激其D2型受體。視野缺損最為常見，由視交叉受壓導(dǎo)致的雙側(cè)顳側(cè)視野受損所導(dǎo)致的。待病人意識到性功能減退而就診時候，PRL瘤往往較大。PRL瘤確切的發(fā)病機(jī)制不明：目前兒子18歲，已經(jīng)上大學(xué)。開始往往表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少，然后逐漸出現(xiàn)閉經(jīng)。在男性患者中的治療取得了相似的結(jié)果。

病因、病理及發(fā)病機(jī)制（一）

PRL是由199個氨基酸組成的多肽,相對分子質(zhì)量為23ku。

由垂體前葉泌乳細(xì)胞分泌。

PRL的分泌方式為脈沖式，人在睡眠、應(yīng)激、妊娠、胸壁刺激或者創(chuàng)傷的時候分泌量增加。

在調(diào)節(jié)生殖功能等方面起重要作用

1.刺激乳腺上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)妊娠期乳腺發(fā)育并誘導(dǎo)泌乳；

2.對垂體促性腺激素卻起負(fù)調(diào)節(jié)作用。

血清PRL水平升高，可干擾GnRH的周期性釋放，消除促脈沖式分泌，使LH和FSH釋放減少，最終導(dǎo)致性腺功能低下。

病因、病理及發(fā)病機(jī)制（二）PRL的分泌受到下丘腦PRL分泌釋放因子(PRF)和PRL分泌釋放抑制因子(PIF)的雙重調(diào)節(jié)。PRL在正常情況下以PIF的抑制性影響為主，下丘腦病變，垂體柄阻斷等都使得PRL分泌增加，是因?yàn)镻IF的抑制性調(diào)節(jié)受到削弱。多巴胺是典型的PIF。

病因、病理及發(fā)病機(jī)制（三）PRL瘤確切的發(fā)病機(jī)制不明：一方面可能與下丘腦調(diào)節(jié)垂體PRL細(xì)胞方面的功能紊亂有關(guān)；另一方面也有可能是垂體PRL分泌細(xì)胞原發(fā)性內(nèi)在缺陷有關(guān)。病因、病理及發(fā)病機(jī)制（四）臨床表現(xiàn)

性腺功能減退和泌乳

閉經(jīng)泌乳綜合征是女性PRL瘤的特征性表現(xiàn)。開始往往表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少，然后逐漸出現(xiàn)閉經(jīng)。泌乳多為觸發(fā)性，嚴(yán)重時可自發(fā)性，一般為乳白色乳液。

腫瘤壓迫癥狀

巨大腺瘤和侵襲性大腺瘤常常會引起該癥狀。頭痛，由于腫瘤壓迫硬腦膜導(dǎo)致。視野缺損，眼外肌麻痹等是侵襲性腫瘤侵犯到兩側(cè)海綿竇，壓迫動眼神經(jīng)等引起。視野缺損最為常見，由視交叉受壓導(dǎo)致的雙側(cè)顳側(cè)視野受損所導(dǎo)致的。垂體巨大侵襲性腫瘤，視交叉受壓上抬，視野缺失。男性PRL瘤

男性PRL瘤占PRL瘤的10%-27.8%。與女性PRL瘤相比,男性泌乳腺瘤多為大腺瘤或巨大腺瘤,呈侵襲性生長。對手術(shù)、藥物及放療敏感性低,臨床治愈緩解率低。

男性泌乳腺瘤患者就診時幾乎均有明顯的臨床癥狀

①性功能障礙:主要表現(xiàn)為性欲低下、陽痿、不育和性腺機(jī)能減退等幾個方面。②視力下降和(或)視野缺損。③頭痛。④男性乳房發(fā)育(極少溢乳)。待病人意識到性功能減退而就診時候，PRL瘤往往較大。就診時頭痛和視野缺損的發(fā)病率比女性要高得多。

其他癥狀

急性卒中：部分患者可能會突然出現(xiàn)劇烈頭痛，伴有惡心、嘔吐，嚴(yán)重病例會出現(xiàn)急性視功能障礙，眼瞼下垂和其他腦神經(jīng)癥狀，甚至昏迷。隱匿卒中：也有部分患者以隱匿性卒中起病，只是表現(xiàn)為垂體前葉功能減退。垂體卒中病例高*，男性，28歲。2006-32008-3實(shí)驗(yàn)室和其他檢查

PRL水平測定

基礎(chǔ)水平：PRL瘤患者血清PRL水平變化幅度很大，可從100-2000ug/l，當(dāng)>200ug/l，則可確診PRL瘤。PRL瘤的大小與血清PRL水平相關(guān)，腫瘤越大PRL水平越高。

提倡個性化治療原則:

①微腺瘤治療方案選擇首選溴隱停長期控制,如果溴隱停治療1～3個月癥狀仍無明顯改善,腫瘤沒有明顯縮小,或不能耐受藥物副作用,改行經(jīng)蝶顯微手術(shù)或γ刀治療?！颁咫[亭嬰兒”：智能和發(fā)育正常。多巴胺是典型的PIF。溴隱亭能使70%～90%的患者血PRL水平和月經(jīng)恢復(fù)正常。巨大腺瘤和侵襲性大腺瘤常常會引起該癥狀?；?yàn)：PRL>200ug/l。開始往往表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少，然后逐漸出現(xiàn)閉經(jīng)。另一方面也有可能是垂體PRL分泌細(xì)胞原發(fā)性內(nèi)在缺陷有關(guān)。UNLUKY女性發(fā)病明顯高于男性。影像診斷：侵襲性垂體瘤可能性大，雙側(cè)海綿竇受累。胸壁刺激

胸壁創(chuàng)傷或胸廓帶狀皰疹因神經(jīng)原性通過自主神經(jīng)系統(tǒng)使多巴胺水平降低,升高PRL。治療方法主要包括藥物、手術(shù)和放射治療。MRI:鞍區(qū)占位，均勻強(qiáng)化，累積海綿竇，包繞雙側(cè)頸內(nèi)動脈。藥理性因素

因PRL分泌主要受多巴胺抑制,所以任何能減少多巴胺的藥物都可能使PRL升高。甲氧氯普胺興奮試驗(yàn)：靜脈注射甲氧氯普胺，于0、20、30、60min分別采血測PRL。峰值見于20-30min，正常人升高幅度5-10倍以上。PRL瘤基值水平顯著升高，興奮后升高不明顯，提示PRL分泌為自主高分泌。影像學(xué)檢查

MRI檢查能夠評價(jià)腫瘤對周圍組織的壓迫和浸潤、海綿竇受累的情況，并且可以評價(jià)藥物治療后腫瘤縮小以及手術(shù)后垂體殘余瘤是否復(fù)發(fā)的情況。

微腺瘤有時在MRI檢查上不能夠發(fā)現(xiàn)（尤其是在女性和病情的早期階段），但是間接征象有助于PRL的定位。診斷和鑒別診斷

定性診斷首先測血PRL,一般>100μg/L高度懷疑，>200μg/L基本可以確診。需要注意，也有部分PRL瘤PRL<100μg/L。其次是排除生理性、藥理性等導(dǎo)致高PRL血癥的各種生理性和藥理性的原因。定位診斷：

MRI檢查垂體部位,多數(shù)情況下可以發(fā)現(xiàn)腫瘤。在女性，部分微腺瘤體積很小，MRI不容易觀察到腫瘤的直接征象，但是往往通過間接征象可疑發(fā)下腫瘤：垂體柄偏移、垂體上緣隆起和鞍底下陷等。鑒別診斷

導(dǎo)致高PRL血癥的病因眾多，分為生理性、藥理性和腫瘤性等。

診斷PRL瘤，必須有明確的證據(jù)除外其他因素所導(dǎo)致的PRL增高。

生理性因素

如妊娠及哺乳。PRL還可因應(yīng)激、睡眠、體力活動、低血糖而短暫升高。藥理性因素

因PRL分泌主要受多巴胺抑制,所以任何能減少多巴胺的藥物都可能使PRL升高。如多巴胺受體阻滯劑(抗精神病藥):氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜

;鎮(zhèn)吐及胃動力調(diào)節(jié)劑：多潘立酮（嗎丁啉）、滅吐靈（胃復(fù)安）

;降壓藥:利血平;抗抑郁劑：氟西汀、丙咪嗪

;H2拮抗劑：雷尼替丁、西咪替丁

。

胸壁刺激

胸壁創(chuàng)傷或胸廓帶狀皰疹因神經(jīng)原性通過自主神經(jīng)系統(tǒng)使多巴胺水平降低,升高PRL。下丘腦原因

原發(fā)性甲狀腺功能減退及腎上腺功能減退均可使下丘腦分泌TRH(促甲狀腺激素釋放激素)

增加而刺激PRL升高。鑒別診斷（病例個案）泌乳不閉經(jīng)女性，28歲。產(chǎn)后3年，持續(xù)觸發(fā)性泌乳，月經(jīng)完全正常?；?yàn)：PRL17ug/l檢查：垂體MRI無腫瘤直接和間接征象。診斷和處理？？？？

治療

垂體PRL腺瘤的治療應(yīng)遵循如下原則:

①使PRL分泌達(dá)到正常水平；

②保留或恢復(fù)垂體的正常功能；

③縮減腫瘤體積；

④消除或緩解顱內(nèi)壓迫癥狀。

治療選擇藥物治療手術(shù)治療放射治療

內(nèi)科治療

多巴胺受體激動劑是目前首選的治療藥物。

多巴胺受體激動劑能抑制PRL基因的表達(dá)和PRL細(xì)胞的代謝,導(dǎo)致PRL的合成和釋放下降,并使瘤體縮小。

溴隱亭

溴隱亭是一種麥角衍生物,它能與正?；蛘呦倭龅腜RL細(xì)胞結(jié)合并刺激其D2型受體。溴隱亭的用量一般可從每晚0.625mg開始,一周后早晨加1.25mg,之后每周約增加1.25mg至總量達(dá)2.5～15mg/d。溴隱亭最常見的副作用是惡心、嘔吐,另外還有頭痛、眩暈、疲勞及體位性低血壓等。溴隱亭能使70%～90%的患者血PRL水平和月經(jīng)恢復(fù)正常。在男性患者中的治療取得了相似的結(jié)果。溴隱亭治療后，腫瘤體積會逐漸縮小，尤其是侵襲性巨大PRL瘤，治療效果更為理想，數(shù)日后患者的視野受損情況就會有明顯改善。大約有5%的患者對溴隱亭不能耐受,大約10%的患者存在溴隱亭抵抗。侵襲性巨大PRL瘤病例舉例吳哲褒，等.中華神經(jīng)外科雜志，2005，24：131-137.病例1宋**，男性，26歲.

主訴：性功能減退、不育1年余。查體：陰莖牽長11cm，右側(cè)睪丸容量12ml，左側(cè)睪丸容量14ml，質(zhì)軟?；?yàn)：性腺五項(xiàng)：PRL>200ug/L。垂體MRI：蝶鞍及斜坡見大小約30×45mm等T2、等T1異常信號，增強(qiáng)掃描病灶明顯均勻強(qiáng)化，可見向上突入鞍上池，雙側(cè)海綿竇受累，包繞頸內(nèi)動脈海綿竇段。影像診斷：侵襲性垂體瘤可能性大，雙側(cè)海綿竇受累。溴隱亭抑制試驗(yàn)？？？溴隱亭2.5mg1/晚------2.5mg3次/日治療3月

PRL>200ug/l治療2年

PRL179ug/l治療后治療前LUCKY病例2司**，男，31歲，主訴：頭痛、視力下降近２年?；?yàn)：PRL>200ug/l。MRI:鞍區(qū)占位，均勻強(qiáng)化，累積海綿竇，包繞雙側(cè)頸內(nèi)動脈。術(shù)后復(fù)查術(shù)后應(yīng)用溴隱亭2.5mg3次/日治療3個月后復(fù)查

UNLUKY卡麥角林

卡麥角林也是麥角衍生物,是一種選擇性的長效多巴胺D2型受體激動藥。其半衰期約65h,每周只要給藥1～2次?？溄橇制鹗紕┝繛?.25mg,2次/周?？溄橇值母弊饔幂^少,以頭疼最為常見,亦有惡心、眩暈、嗜睡及體位性低血壓等。

多巴胺受體激動劑治療最大的缺點(diǎn)是理論上要求患者終身服藥。當(dāng)血PRL水平維持正常達(dá)2年或者PRL瘤的體積縮小50%以上,多巴胺受體激動劑的用量宜逐漸減少。經(jīng)過2年不間斷的治療,即使很小的劑量也能很好地控制PRL瘤患者血PRL水平和腫瘤的生長。藥物與妊娠

大約80%的女性PRL瘤患者經(jīng)過多巴胺受體激動劑治療后可懷孕。

作為一般性原則,胎兒應(yīng)盡可能少地暴露于藥物。

因此一旦出現(xiàn)2～3次月經(jīng)就應(yīng)避孕以使月經(jīng)周期建立,從而使女性知道何時停經(jīng)。

如果懷孕前PRL瘤直徑<10mm,因腫瘤增大的可能性很小,可停止使用多巴胺受體激動劑。

如果懷孕前PRL瘤直徑≥10mm,則應(yīng)選用多巴胺受體激動劑治療。

“溴隱亭嬰兒”：智能和發(fā)育正常。

國外循證醫(yī)學(xué)研究：一個有2437名女性參加的多中心研究,探討了部分或全程孕期使用溴隱亭的安全性,并對母親孕期服用溴隱亭的胎兒到9歲兒童進(jìn)行觀察,已經(jīng)證實(shí)溴隱亭在孕期使用安全。

溴隱亭可降低母親和胎兒的血催乳素水平,但自發(fā)流產(chǎn)、先天畸形、多胎妊娠等并未增加。喬**，女，40歲。門診號B1989601989年（21歲）因不孕就診，化驗(yàn)PRL升高，MRI示垂體微腺瘤，服用溴隱亭后懷孕，懷孕后停藥，正常分娩。目前兒子18歲，已經(jīng)上大學(xué)。后間斷服藥。2008年復(fù)診，再次出現(xiàn)閉經(jīng)泌乳，服藥后好轉(zhuǎn)，復(fù)查PRL108ug/l。溴隱亭1.25mg1次/晚。經(jīng)蝶竇垂體瘤切除術(shù)

治療效果：

微小PRL瘤術(shù)后觀察5年治愈率達(dá)到91%。因此對于微小PRL瘤特別是血PRL<200μg/L的患者手術(shù)治療是較理想的。

手術(shù)治療對于巨大PRL瘤的治愈率很低,有報(bào)道僅為四分之一。

適應(yīng)癥：

多巴胺受體激動劑不能耐受或者存在抵抗；不愿長期接受藥物治療者。

并發(fā)癥：

主要是垂體前葉功能減退、腦脊液鼻漏、暫時性和永久性尿崩癥等等。γ刀治療

立體定向放射治療用于常規(guī)手術(shù)治療禁忌和藥物治療失敗患者。

γ治療PRL瘤安全、有效,能使患者的血PRL水平下降及瘤體縮小。

γ治療后2年有87%的患者血PRL水平恢復(fù)正常。

γ刀作為新的治療措施,具有安全、有效、微創(chuàng)、痛苦少等優(yōu)越性,能較好地改善癥狀、控制腫瘤生長及血漿PRL水平。

可用于藥物治療無效、術(shù)后殘留、患者拒絕其它治方案及復(fù)發(fā)的部分PRL腺瘤患者。

γ刀治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn),主要在于對腫瘤較大的病例,因邊緣鄰近視神經(jīng)視交叉,可能導(dǎo)致視神經(jīng)放射損傷,其次是因個體差異,個別患者正常垂體組織對放射敏感,可能導(dǎo)致垂體功能低下。

對侵襲性PRL瘤,首選γ刀治療療效不夠理想,因腫瘤太大,鄰近視神經(jīng)、視交叉,照射劑量不足,不能有效控制腫瘤生長、降低血漿PRL水平及改善癥狀,且有部分患者照射以后視力下降。治療原則和選擇

提倡個性化治療原則:

①微腺瘤治療方案選擇首選溴隱停長期控制,如果溴隱停治療1～3個月癥狀仍無明顯改善,腫瘤沒有明顯縮小,或不能耐受藥物副作用,改行經(jīng)蝶顯微手術(shù)或γ刀治療。

②大腺瘤（非侵襲性）治療方案選擇首選經(jīng)蝶手術(shù)治療,術(shù)后有腫瘤殘余或復(fù)發(fā)者輔以溴隱停長期控制或/和γ刀治療。

③侵襲性腺瘤治療方案選擇首選溴隱停治療，慎行手術(shù)。

④γ刀治療作為新的治療措施已經(jīng)顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢,在指征選擇恰當(dāng)?shù)牟±?能有效地控制腫瘤生長、血漿PRL水平及明顯改善癥狀。

男性PRL瘤

男性泌乳腺瘤多為大腺瘤或巨大腺瘤,呈侵襲性生長。

與女性泌乳素腺瘤一樣,男性泌乳素腺瘤的治療目標(biāo)是使血清PRL水平恢復(fù)正常、腺瘤縮小、恢復(fù)垂體功能。

男性泌乳素腺瘤中大腺瘤占大多數(shù),因此縮小腫瘤體積成為關(guān)注的問題,特別是腫瘤壓迫視交叉和其它占位效應(yīng)。

治療方法主要包括藥物、手術(shù)和放射治療。

目前多數(shù)學(xué)者主張將藥物治療作為泌乳素腺瘤的首選治療。

對于侵襲性巨大PRL瘤，溴隱亭治療有時在很短的時間內(nèi)就能夠取得瘤體縮小、PRL水平迅速下降、腫瘤浸潤和壓迫癥狀迅速改善的效果。

謝謝

男性泌乳腺瘤患者就診時幾乎均有明顯的臨床癥狀

①性功能障礙:主要表現(xiàn)為性欲低下、陽痿、不育和性腺機(jī)能減退等幾個方面。②視力下降和(或)視野缺損。③頭痛。④男性乳房發(fā)育(極少溢乳)。待病人意識到性功能減退而就診時候，PRL瘤往往較大。就診時頭痛和視野缺損的發(fā)病率比女性要高得多。

此組腫瘤以前葉的腺瘤占大多數(shù)，來自后葉者少見。④消除或緩解顱內(nèi)壓迫癥狀。男性PRL瘤占PRL瘤的10%-27.病因、病理及發(fā)病機(jī)制（一）

PRL是由199個氨基酸組成的多肽,相對分子質(zhì)量為23ku。病因、病理及發(fā)病機(jī)制（四）5～15mg/d?；?yàn)：性腺五項(xiàng)：PRL>200ug/L。開始往往表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少，然后逐漸出現(xiàn)閉經(jīng)。①性功能障礙:主要表現(xiàn)為性欲低下、陽痿、不育和性腺機(jī)能減退等幾個方面。視野缺損，眼外肌麻痹等是侵襲性腫瘤侵犯到兩側(cè)海綿竇，壓迫動眼神經(jīng)等引起。刺激乳腺上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)妊娠期乳腺發(fā)育并誘導(dǎo)泌乳；化驗(yàn)：性腺五項(xiàng)：PRL>200ug/L。治療2年

PRL179ug/l影像學(xué)檢查

MRI檢查能夠評價(jià)腫瘤對周圍組織的壓迫和浸潤、海綿竇受累的情況，并且可以評價(jià)藥物治療后腫瘤縮小以及手術(shù)后垂體殘余瘤是否復(fù)發(fā)的情況。女性發(fā)病明顯高于男性。2006-32008-3影像學(xué)檢查

MRI檢查能夠評價(jià)腫瘤對周圍組織的壓迫和浸潤、海綿竇受累的情況，并且可以評價(jià)藥物治療后腫瘤縮小以及手術(shù)后垂體殘余瘤是否復(fù)發(fā)的情況。

微腺瘤有時在MRI檢查上不能夠發(fā)現(xiàn)（尤其是在女性和病情的早期階段），但是間接征象有助于PRL的定位。內(nèi)科治療

多巴胺受體激動劑是目前首選的治療藥物。

多巴胺受體激動劑能抑制PRL基因的表達(dá)和PRL細(xì)胞的代謝,導(dǎo)致PRL的合成和釋放下降,并使瘤體縮小。

④消除或緩解顱內(nèi)壓迫癥狀。下丘腦