抗腫瘤類藥物ppt講稿

抗腫瘤類藥物概述海洋生物生物堿喜樹堿紫杉醇腫瘤的發(fā)生及影響因素：癌(惡性腫瘤):定義癌癥的發(fā)生與很多因素有關(guān)。癌癥對人類健康的危害?？刂瓢┌Y仍是醫(yī)學(xué)界的一大難題抗腫瘤藥：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，控制腫瘤的增長的藥物治療惡性腫瘤的三大手段：藥物治療、外科手術(shù)、放射治療。海洋生物

MARINENATURE概述海洋生物特點(diǎn)主要研究領(lǐng)域開展趨勢海洋天然產(chǎn)物的化合物類型概述一、海洋知多少？二、海洋生物的特點(diǎn)生活環(huán)境次生代謝產(chǎn)物化合物結(jié)構(gòu)開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。三、目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域目前對海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究與開發(fā)：發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。1.預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物不飽和脂肪酸、抗心腦血管疾病海洋藥物、海洋生物毒素

目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域海洋生物毒素名稱藥理作用崗比毒甲藻(Gambierdis-custoxicus)西加毒素(CTX)強(qiáng)心麝香蛸(Eledonemoschats)和E.aldrovandi后部唾液腺麝香蛸毒素迄今最強(qiáng)降壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍藍(lán)斑環(huán)蛸［Octopus(Hapalochlae-na)maculosus］藍(lán)斑環(huán)蛸毒素(maculotoxin)降壓鏈膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素(STX)降壓長尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素強(qiáng)心、降壓xiao東方鰳(le)屯屬(Fugusp.)河豚毒素(TTX)抗心率失常槽溝?？?Anemoniashlcate)ATX-Ⅱ毒素反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房顫2.具有抗癌活性的海洋生物

NCI正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物

藥物名稱生物來源Ectrinascidin743紅樹海蛸(ecteinascidiaturbinate)Dolastatin-10截尾海兔(dolabellaauricularia)Bryostatin-1Bryostatin-4多室草苔蟲(bugulaneritina)Halichondria-BHalichondriaokadaiManoealide海綿(該藥已被美國FDA批準(zhǔn))美國國家癌癥研究所3.抗微生物感染海洋生物第一個海洋生物抗生素—頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%，是人類歷史上從動物界找到的第一種抗真菌皂苷。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟〔hou〕試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。四、海洋藥物研究的開展趨勢半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段?，F(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活潑的分支。藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。生物堿

(Alkaloids)主要內(nèi)容概述生物堿的分類與結(jié)構(gòu)生物堿的理化性質(zhì)生物堿的提取別離歷史及開展

國外，1803年，第一個生物堿那可汀我國，1765年?本草綱目拾遺?中

第一局部概述天然含氮；

堿性能和酸結(jié)合；

氮原子在雜環(huán)內(nèi)；有生理活性。生物堿的定義低分子胺類：除外

分布和生理活性

1.分布高等植物

低等植物2.生理活性

有生理活性，如：

嗎啡麻黃堿可待因小檗堿罌粟堿莨菪堿一、分類方法

┌物來源——

│

│生源途徑——│

│氮原子存在雜環(huán)母核類型——

│

└生源途徑結(jié)合母核類型第二局部生物堿的分類與結(jié)構(gòu)

吲哚類生物堿喹啉類生物堿嘌呤類生物堿萜類生物堿吡啶類生物堿大環(huán)類生物堿甾體類生物堿喹唑酮類生物堿莨菪烷類生物堿異喹啉類生物堿有機(jī)胺類生物堿吡咯類生物堿按照生源途徑結(jié)合母核類型

特點(diǎn)：氮原子不在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)。有機(jī)胺類生物堿二秋水仙堿益母草堿

吡咯類生物堿由吡咯或四氫吡咯衍生的含吡咯環(huán)的生物堿簡單的吡咯類生物堿：吡咯里西啶類生物堿：吲哚里西啶類生物堿：野百合千里光一葉萩堿紅古豆堿吡啶類生物堿吡啶類生物堿包括由吡啶、哌啶或喹諾里西啶衍生物的生物堿三類吡啶哌啶喹諾里西啶檳榔堿羽扇豆堿煙堿〔尼古丁〕異喹啉類生物堿異喹啉1－芐基異喹啉類生物堿雙芐基異喹啉類生物堿原小檗堿類生物堿阿樸啡型生物堿嗎啡烷生物堿苯駢菲里啶類生物堿苯駢喹諾里西啶類生物堿吡咯駢菲里啶生物堿普羅托品類生物堿1－芐基異喹啉類生物堿在異喹啉或四氫異喹啉基核的C－1位上連接有一芐基的生物堿。異喹啉四氫異喹啉罌粟堿罌粟堿鹽酸鹽雙芐基異喹啉類生物堿

由二分子芐基異喹啉衍生物通過醚氧鍵結(jié)合而成的生物堿。厚果唐松草堿原小檗堿類生物堿

由苯甲基四氫異喹啉衍變而來，可分為季胺和叔胺兩種小檗堿〔黃連素〕阿樸啡型生物堿——阿樸嗎啡的衍生物

N-甲基芐基異喹啉分子內(nèi)脫去二個氫原子，苯環(huán)與苯環(huán)相結(jié)合形成了菲核。如：紫堇堿、蝙蝠葛氧代異阿樸啡等。阿樸菲土藤堿阿樸菲嗎啡烷生物堿

具有嗎啡烷基團(tuán)，屬于芐基異喹啉的衍生物。均從罌粟中提取出來嗎啡可待因海洛因罌粟籽—以前被用作調(diào)料美麗的罌粟花罌粟果--提取的主要原料苯駢菲里啶類生物堿(α-萘菲啶生物堿〕具有三個駢合環(huán)。血根堿白屈菜堿苯駢喹諾里西啶類生物堿(苯駢喹諾里西啶的衍生物，也是異喹啉的衍生物〕由一個苯駢喹諾西啶和一個異喹啉環(huán)組成。如:吐根堿和吐根酚堿。吐根堿吡咯駢菲里啶生物堿——芐基苯乙胺類生物堿石蒜堿普羅托品類生物堿(原鴉片堿或原托品類生物堿〕含一個十元氮雜環(huán)，且在C-14位有酮基。與原小檗堿和小檗堿類的區(qū)別是7，14位的C-N鍵斷裂。如：原鴉片堿、縊縮馬兜鈴堿等。原托品堿吲哚類生物堿——含有吲哚環(huán)吲哚簡單的吲哚類生物堿蘿芙木堿類生物堿長春堿類生物堿麥角堿類生物堿鉤藤堿類生物堿毒扁豆堿類生物堿毒扁豆堿利血平〔蘿芙木〕麥角新堿為氨醇與有機(jī)酸酯化環(huán)合而成的衍生物，含有吡咯啶和哌啶駢合的雜環(huán)。莨菪烷類生物堿莨菪醇莨菪酸莨菪堿（阿托品）+縮合阿托品古柯堿(可卡因)毒品喹啉類生物堿簡單的喹啉類生物堿金雞納生物堿喜樹生物堿喜樹堿喹唑酮類生物堿嘌呤類生物堿甾體類生物堿〔一〕孕甾烷生物堿〔二〕環(huán)孕甾烷生物堿〔三〕膽甾烷生物堿1.膽甾烷堿類2.異膽甾烷堿類萜類生物堿大環(huán)類生物堿三、生物堿在植物體中的積累和儲藏

1.生物堿的代謝；2.生物堿的積累；3.生物堿的儲藏4.生物堿在轉(zhuǎn)移階段……積累和儲藏的結(jié)果：(1)同種植物(2)同屬植物(3)同種植物中生物堿的存在形式：鹽；游離；以酯、苷及N→O化合物第三局部生物堿的理化性質(zhì)一、物理性質(zhì)1.組成：C、H、O、N；2.狀態(tài)：固體〔3〕固體液體生物堿的特點(diǎn)〔1〕〔2〕3.味道：4.顏色：5.熔點(diǎn)：6.旋光性：7.溶解度：1〕親脂性生物堿2〕季銨型生物堿

3〕一些小分子生物堿

4〕具有羧基的生物堿，

5〕具有內(nèi)酯〔或內(nèi)酰胺〕結(jié)構(gòu)的生物堿二、常見生物堿堿性規(guī)律：

胍>季銨堿>烷胺類〔仲胺，叔胺〕>芳胺類〔芳雜環(huán)〕>酰胺類通常情況下堿性強(qiáng)弱與pKa大小的關(guān)系如下：pKa>11pKa7～11pKa2～7pKa<2三、生物堿的檢識

1.生物堿沉淀反響 生物堿的酸水溶液+生物堿沉淀試劑

沉淀應(yīng)用注意點(diǎn)：1．2．

應(yīng)用：

碘化鉍鉀試劑：碘化汞鉀：碘—碘化鉀：磷鉬酸試劑：硅鎢酸試劑：苦味酸試劑：硫氰酸鉻鉀〔雷氏銨鹽〕：

應(yīng)用： 用于中藥中生物堿的預(yù)試

用于別離純化生物堿

用于生物堿的鑒定和含量測定2.

生物堿的顯色反響1%礬酸銨的濃H2SO4+嗎啡→+可待因→+莨菪dang堿→1%鉬酸鈉的濃H2SO4+烏頭堿→+小檗堿→+嗎啡→+和利血平→+阿托品→30%甲醛0.2ml+10ml濃H2SO4

+嗎啡→+可待因→濃H2SO4+烏頭堿→+小檗堿→+阿托品→濃HNO3+小檗堿→+秋水仙堿→+咖啡堿→第四局部生物堿的提取別離〔一〕總生物堿的提取：溶劑提取法關(guān)鍵溶劑的選擇溶劑選擇依據(jù)生物堿的存在狀態(tài)〔游離、鹽〕及溶解性1.鹽易溶于水

水或酸水提取法浸漬/滲漉/煎煮酸水提取液〔鹽〕總生物堿2.鹽、游離均易溶于醇

醇〔甲、乙〕類溶劑提取法醇提取液〔鹽游離〕總生物堿較純的總生物堿3.游離易溶于有機(jī)溶劑〔原料須堿化〕親脂性有機(jī)溶劑提取法提取液〔游離〕回收總生物堿附注：

離子交換樹脂法中藥酸水提取液〔鹽〕流出液〔水性雜質(zhì)〕樹脂柱〔RSO3BH+〕總生物堿2.酸堿處理法

提取濃縮液〔水〕或濃縮物酸水處理，過濾不溶物〔脂溶性雜質(zhì)〕酸水液〔鹽〕堿水液〔水溶性雜質(zhì)〕〔水溶性生物堿〕氯仿液〔游離〕回收較純的總生物堿

〔二〕水溶性生物堿〔季銨類〕的提取上述堿水液酸水液雷氏銨鹽沉淀〔生物堿雷氏鹽〕丙酮液生物堿鹽酸鹽丙酮液漉液〔生物堿硫酸鹽〕生物堿鹽酸鹽1.雷氏銨鹽沉淀法

2.溶劑法

上述堿水液水溶液〔水溶性雜質(zhì)〕有機(jī)溶劑回收水溶性生物堿〔三〕生物堿的別離1．生物堿的初步別離別離依據(jù)：特殊官能團(tuán)：別離流程：總生物堿的酸水液〔鹽〕氯仿萃取1.氯仿液〔弱堿性生物堿〕堿水液CHCl3液CHCl3液回收酚性弱堿性生物堿回收非酚性弱堿性生物堿2、酸水液〔強(qiáng)，中強(qiáng)堿性生物堿〕CHCl3液堿水液沉淀分解沉淀水溶性生物堿〔強(qiáng)季銨堿〕堿水液CHCl3液回收非酚性中強(qiáng)堿性生物堿CHCl3液回收酚性中強(qiáng)堿性生物堿

2．生物堿的單體別離

〔1〕利用生物堿的堿性差異別離〔依操作方式的不同，別離方法有二種〕混合總生物堿酸水液〔鹽〕生物堿由弱到強(qiáng)依次被別離CHCl3溶液(游離)生物堿由強(qiáng)到弱依次被別離附注：用方法二別離時(shí)，應(yīng)采用多緩沖紙色譜〔分配原理〕進(jìn)行先導(dǎo)別離。堿性弱的生物堿易游離

堿性強(qiáng)的生物堿易成鹽

〔2〕利用生物堿的極性〔溶解性〕差異別離

分子結(jié)構(gòu)的不同

對特殊溶劑的溶解性能不同而別離苦參堿和氧化苦參堿混合物CHCl3液沉淀〔氧化苦參堿〕母液〔苦參堿〕苦參堿

氧化苦參堿

漢防己甲素和漢防己乙素混合物冷苯溶解不溶物〔漢防己乙素〕冷苯液回收漢防己甲素漢防己甲素R=CH3漢防己乙素R=H〔3〕利用生物堿鹽的溶解度不同別離 麻黃堿和偽麻黃堿混合物甲苯溶液草酸溶液結(jié)晶〔草酸麻黃堿〕母液〔草酸偽麻黃堿〕鹽酸麻黃堿鹽酸偽麻黃堿〔4〕利用特殊官能團(tuán)的性質(zhì)進(jìn)行別離含羧基的生物堿

含酚羥基的生物堿

含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿

嗎啡和可待因混合物氯仿溶液堿水液CHCl3液回收可待因CHCl3液嗎啡回收〔5〕利用色譜法進(jìn)行別離生物堿〔游離〕為脂溶性成分，適合于……，吸附劑多用……，流動相為：對一些極性很近似或極性較大的生物堿的別離，。高效液相色譜氣相色譜，干柱色譜，制備性薄層色譜等也經(jīng)常用于生物堿的別離。三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿混合物

高三尖杉酯堿二者混合物三尖杉酯堿

紫杉醇

喜樹堿紫杉醇是什么從紅豆杉屬植物中得到化學(xué)名為5β,20-環(huán)氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[〔2'R.3'S〕-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]分子式：C47H51NO14;分子量：853.89理化性質(zhì)：針狀結(jié)晶〔甲醇一水〕，熔點(diǎn)：213℃-216℃〔分解〕可溶于……等有機(jī)溶劑，難溶于水，不溶于石油醚藥理作用多烯紫杉醇是來自植物的抗腫瘤新藥，為有絲分裂抑制劑。廣泛用于治療肺癌、頭頸部癌和食管癌等，還能使肝癌、乳腺癌、子宮癌、白血病、淋巴癌等癌細(xì)胞自然死亡，且癌細(xì)胞株自然死亡率隨紫杉醇濃度升高而增加。

1992年12月美國FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。紫杉醇的來源紫杉又名紅豆杉、赤柏松，為紫杉科紫杉屬長綠針葉喬木，是世界珍稀瀕危物種，國家一級保護(hù)植物。在我國共有4個種和1個變種，即云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國紅豆杉和南方紅豆杉〔變種〕。紫杉醇在野生紅豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位―――樹皮中也只有萬分之二左右。

1995年野生紅豆杉被列為國家一級保護(hù)植物，相當(dāng)于“植物中的大熊貓〞，嚴(yán)禁砍伐。紫杉醇來源的最新設(shè)想可以將紫杉醇菌帶到宇宙飛船中，它的繁殖速度可以比地面高出許多倍，

最好的抗癌藥物。1992年,美國FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇治療晚期卵巢癌〔商品名為Pach－taxel〕。有機(jī)化學(xué)家們關(guān)于紫杉醇的全合成研究目前有關(guān)紫杉醇的研究主要集中在以下3個方面：

1.從紅豆杉屬植物中尋找與紫杉醇具有相似活性的紫杉類化合物或可供半合成的天然產(chǎn)物

2.非天然獲取紫杉醇的方法研究：

〔1〕含量較高的具有紫杉醇骨架的天然產(chǎn)物進(jìn)行半合成；

〔2〕全合成研究，致力于尋找更經(jīng)濟(jì)可行的合成路線；

〔3〕細(xì)胞培養(yǎng)方法．

3．紫杉醇及其類似物的構(gòu)效關(guān)系研究，包括藥效基團(tuán)的尋找及作用機(jī)制的研究.獲取天然提取別離

主要方法有:

提取——有機(jī)溶劑初步浸提、組織膜滲透、固相提取法、超臨界流體提取法；

別離精制——柱層析法、薄層色譜法、沉淀法、樹脂吸附別離法、化學(xué)反響法。

紫杉醇的開展前景目前世界上最好的抗癌藥物之一，是國際市場最暢銷、最熱門的抗癌新藥是人類未來20年最有效的抗癌藥物喜樹堿來源研究現(xiàn)狀喜樹堿衍生物物理性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)提取方法來源山茱萸目(Cornales)珙桐科(Nyssaceae)喬木最早的文字記載是1848年的?植物名實(shí)圖考)研究現(xiàn)狀1966年，Wall博士別離得到了抗癌活性物質(zhì)——喜樹堿(Campotheeine，CPT)1971-1975：研究熱潮出現(xiàn)毒副作用，研究減少1985年H