第七章-擬膽堿藥和抗膽堿藥-課件

第七章擬膽堿藥和抗膽堿藥§1.擬膽堿藥CholinergicDrugs一.概述乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝突觸前膜突觸間隙突觸后膜乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的代謝:(酯酶水解)受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌二.藥物擬膽堿藥的分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑1.膽堿受體激動(dòng)劑:膽堿受體—與乙酰膽堿結(jié)合M-膽堿受體N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上毒蕈堿(Muscarine)尼古丁(Nicotine)

M樣作用N樣作用（1）乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對M-受體和N-受體均有作用,選擇性不高.

發(fā)現(xiàn)過程（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個(gè)原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低BethanecholChloride氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

1．兩個(gè)手性碳原子，3S－cis2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑Arecoline乙酰膽堿酯酶抑制劑水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑溴新斯的明(NeostigmineBromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨

3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化理化性質(zhì)合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3作用機(jī)制臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑.用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,可用阿托品對抗.抗老年癡呆藥(非經(jīng)典)經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對AChE的親和力比乙酰膽堿更強(qiáng),藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物,只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解.(可逆性AChE抑制劑)1.M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 丁溴東莨菪堿 合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗 外周：第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨硫酸阿托品莨菪醇（托品）:

有3個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性 莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng) 一個(gè)手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過0.4叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)Ph

.加1％氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃注意滅菌溫度4.用途：對于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品特點(diǎn)：山莨宕醇（不對稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。丁溴東莨菪堿1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2. 顯莨菪酸的特征反應(yīng)3. 為東莨菪堿的季銨化物，中樞作 用較弱，為外周抗膽堿藥，用于 胃腸道痙攣等。4. 口服不吸收，肌注或靜注給藥。

氯化琥珀膽堿

二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)]雙[N,N,N-三甲基乙銨]二水合物，又名司可林

1．雙酯鍵：固體穩(wěn)定，水中水解，堿性下極易水解。體內(nèi)代謝水解。 -----注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針 -----注射液丙二醇作溶液，穩(wěn)定性好。 -----不能與堿性藥物合用，如與硫噴妥鈉。

2．雜質(zhì)限量檢查：膽堿，琥珀酸和琥珀酸單酯

用途： 本品為去極化型外周骨骼肌松弛劑，持續(xù)時(shí)間較短。 常用于氣管內(nèi)插管手術(shù)的全身麻醉41232`2阿曲庫銨苯磺酸鹽對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)4手性碳，異構(gòu)體混合物在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除和酯解代謝，副