醫(yī)學專題-甲狀腺相關性眼病新進展研究

甲狀腺相關性眼病臨床與基礎(jīchǔ)研究上海長征醫(yī)院石勇銓第一頁，共四十九頁。編輯ppt內容提要(nèirónɡtíyào)臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1實驗室與影像學檢查3治療方法與療效轉歸4第二頁，共四十九頁。編輯ppt一種器官特異性自身(zìshēn)免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20％近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關性眼病(TAO)第三頁，共四十九頁。編輯pptTAO病理(bìnglǐ)改變眼外肌眶脂肪(zhīfáng)第四頁，共四十九頁。編輯ppt單個核細胞(xìbāo)、CDR-陽性淋巴細胞浸潤CD45RO陽性的T細胞(xìbāo)和巨噬細胞(xìbāo)在浸潤TAO眼眶(yǎnkuàng)組織免疫組化第五頁，共四十九頁。編輯pptTAO眼眶(yǎnkuàng)組織免疫組化anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(C)anti-11-la-antibody;(D)isotypecontrolIgG-antibody第六頁，共四十九頁。編輯pptTAO發(fā)病(fābìng)機制細胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細胞產(chǎn)生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑(tújìng)等，正向調控脂肪細胞分化增殖；危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復視增加3.1倍，療效顯著降低第七頁，共四十九頁。編輯ppt體液免疫(miǎnyì)途徑第八頁，共四十九頁。編輯ppt細胞(xìbāo)免疫途徑CawoodTJ.JClinEndocrinolMetab2007;92:59.EcksteinAK.JClinEndocrinolMetab2006;91:3464.識別分泌釋放刺激轉化？？第九頁，共四十九頁。編輯ppt甲狀腺相關性眼病眼眶成纖維細胞microRNA調控促甲狀腺激素受體表達(biǎodá)的機制研究上海市科委基礎(jīchǔ)重點項目（08JC1407400）第十頁，共四十九頁。編輯pptTAO患者眼眶(yǎnkuàng)成纖維細胞TSHR表達升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSHR表達水平標準系數(shù)t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表達水平與CAS評分(píngfēn)正相關第十一頁，共四十九頁。編輯ppt結果(jiēguǒ)qRT-PCR檢測兩組差異結果miRNA芯片(xīnpiàn)篩查眼眶成纖維細胞AmIDAliGnmenT眼眶成纖維細胞AmIDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG--GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預測(yùcè)以TSHR為靶基因的miRNAs第42位第十二頁，共四十九頁。編輯ppt啟動子信號通路STAT3IL2/IL6->STAT3->miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha->IL1R->NFKB->miR-143-|TSHRMycTGF-beta->SMAD2/3->E2F4/5-|Myc->miR-143-|TSHRSp1TGF-beta->SMAD2/3->p300/Sp1->miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF->RAS->PREB1-|miR-143-|TSHR注：->促進(cùjìn)，-|抑制。生物(shēngwù)信息學分析國家自然基金面上項目（81170728）miR-143靶向調控TSHR基因促進甲狀腺相關性眼病發(fā)病的機制(jīzhì)研究第十三頁，共四十九頁。編輯ppt內容提要(nèirónɡtíyào)臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉歸4第十四頁，共四十九頁。編輯ppt根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常(zhèngcháng)型功能亢進型95%功能低下型TAO臨床(línchuánɡ)分型第十五頁，共四十九頁。編輯ppt廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結膜(jiémó)水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴重時會導致暴露性角膜炎、復視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現(xiàn)第十六頁，共四十九頁。編輯ppt由于TAO嚴重程度不同，與其(yǔqí)治療密切相關，常用TAO的嚴重程度及活動度來評價病情：眼病分級標準，即NOSPECS標準眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分復視的主觀評分標準第十七頁，共四十九頁。編輯pptNospecs分級標準相當于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade0無0Gradea微小

2Gradeb中等4Gradec顯著63級(突眼度)Grade0-<0Gradea-23to3Gradeb-25to6Gradec->94級(眼外肌受累)Grade0–無0Gradea–運動略有影響4Gradeb–運動明顯受限8Gradec–眼球運動障礙125級(角膜受累)Grade0–無0Gradea–角膜點彩5Gradeb–角膜潰瘍10Gradec–角膜云翳/壞死/穿孔156級

(視力喪失)Grade0–>20/300Gradea–20/30-20/606Gradeb–20/60-20/20012Gradec–<20/20018TAO嚴重程度(chéngdù)評分第十八頁，共四十九頁。編輯ppt臨床活動性積分(Clinicalactivityscore,CAS)：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運動感疼痛；3)眼瞼(yǎnjiǎn)充血；4)眼結膜彌漫性充血；5)球結膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床(línchuánɡ)活動性評分7)眼瞼水腫(shuǐzhǒng)；8)突眼度在1～3個月內增加2mm或以上；9)1～3個月內視敏度下降1行；10)1～3個月內眼球運動在任何方向下降5?；蛞韵隆Ｒ陨厦奎c為1分。0～2為無活動；3～6為輕度活動；7～10為活動。第十九頁，共四十九頁。編輯ppt復視(fùshì)的主觀評分標準分級定義0級無復視I級患者勞累后出現(xiàn)的一過性復視II級向上或向兩側凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復視III級可被棱鏡糾正的持續(xù)復視IV級棱鏡無法糾正的持續(xù)復視第二十頁，共四十九頁。編輯ppt內容提要(nèirónɡtíyào)臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1實驗室與影像學檢查3治療方法與療效轉歸4第二十一頁，共四十九頁。編輯pptTAO輔助(fǔzhù)檢查實驗室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗(shìyàn)T3抑制試驗第二十二頁，共四十九頁。編輯ppt（二）影像學檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界(biānjiè)等，較準確地判斷病變的組織結構眼眶CT：顯示眶內軟組織和眼眶骨性結構眼眶MRI：觀察眼眶結構形態(tài)學改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-OctreotideSPECT眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度TAO輔助(fǔzhù)檢查第二十三頁，共四十九頁。編輯ppt影像學檢查(jiǎnchá)第二十四頁，共四十九頁。編輯ppt影像學檢查(jiǎnchá)第二十五頁，共四十九頁。編輯pptTAO診斷(zhěnduàn)90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮(tuìsuō)、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復視等。不典型的病例需通過相應的實驗室檢查、影像學檢查及其他檢查，可進行判斷。第二十六頁，共四十九頁。編輯pptTAO診斷(zhěnduàn)

參照Bartley的TAO診斷標準若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下(yǐxià)體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。第二十七頁，共四十九頁。編輯pptTAO診斷(zhěnduàn)

參照Bartley的TAO診斷標準若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起(yǐnqǐ)的類似體征。第二十八頁，共四十九頁。編輯ppt內容提要(nèirónɡtíyào)臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉歸4第二十九頁，共四十九頁。編輯pptTAO治療(zhìliáo)方法藥物治療免疫抑制劑：糖皮質激素、環(huán)保霉素A等生長抑素各種中藥各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華聯(lián)合治療球后照射眼部局部注射眶部減壓(jiǎnyā)手術血漿置換第三十頁，共四十九頁。編輯ppt糖皮質激素治療(zhìliáo)

糖皮質激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調節(jié)作用，是目前(mùqián)中重度活動期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強的松60-100mg／d，3-6個月；靜脈注射：乙酸甲基強的松龍0．5-1．0g／d，每周3d，應用3周(尤對嚴重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg/周療效為63％～77％

，療程往往局限于3～6個月,推薦累積的激素用量不超過6g。第三十一頁，共四十九頁。編輯ppt免疫抑制治療(zhìliáo)高劑量糖皮質激素不能取得良好效果時，可以嘗試環(huán)孢素A與糖皮質激素的聯(lián)合治療可改善眼部不適及充血癥狀

可減少激素(jīsù)用量,使患者容易接受對眼外肌功能恢復、突眼效果不著第三十二頁，共四十九頁。編輯ppt生長抑素治療(zhìliáo)生長抑素可以阻斷IGF-1與其受體的結合并減少血漿中的生長激素從而抑制IGF-1的作用。奧曲肽(octreotide)和蘭瑞泰(lanreotide)，作用于SSTR2和SSTR5SOM230可與除SSTR4以外的各亞型SSTR作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應用較少體外實驗顯示(xiǎnshì)SOM230比奧曲肽具有更強的對前脂肪細胞增殖及向脂肪細胞轉化的抑制作用。第三十三頁，共四十九頁。編輯ppt其他(qítā)免疫抑制治療抗CD20單克隆抗體立妥昔(Rituximab，RTX)，通過與成熟B細胞表面表達的CD20的黏合從而阻斷(zǔduàn)B細胞的活化與分化，但不影響干細胞分化為B細胞及漿細胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細胞的吞噬、黏附作用，抑制細胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細胞和淋巴細胞的增殖及其功能療效及安全性有待進一步的證實。第三十四頁，共四十九頁。編輯ppt其他(qítā)免疫抑制治療細胞因子調節(jié)劑：己酮可可堿(pentoxifylline，PTX)可以抑制人類白細胞抗原(HLA)-DR的表達和TNF-α的轉錄，抑制成纖維細胞增生、前脂肪細胞分化為脂肪細胞以及GAG的分泌。TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(Infliximab)和可溶性TNF受體依那西普(Etanercept)目前廣泛用于多種自身免疫性疾病(jíbìng)的治療。第三十五頁，共四十九頁。編輯ppt其他藥物治療(zhìliáo)方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細胞增殖和GAG產(chǎn)生。可明顯改善眼部疼痛及復視，但突眼改善不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPAR-γ)拮抗劑：PPAR-γ是一類(yīlèi)轉錄因子，參與脂肪形成，PPAR-γ激動劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細胞向脂肪細胞的轉化，PPAR-γ拮抗劑可能成為今后治療TAO的新方法。第三十六頁，共四十九頁。編輯ppt眼眶(yǎnkuàng)放射治療激素治療無效，同時伴有進行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。可以殺傷對放射線敏感的T細胞和成纖維細胞，對突眼或眼球活動受限以及復視效果較好。治療方案

累積劑量20Gy,每周1Gy,共20周眼眶放射治療與糖皮質激素有協(xié)同作用糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對(juéduì)或者相對禁忌證第三十七頁，共四十九頁。編輯ppt手術(shǒushù)治療眼眶減壓術的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神經(jīng)病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術方式提上瞼肌后徙術、提上瞼肌截除術、Muller肌后徙術軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術可有效地改善復視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適(bùshì)等，提高患者生活質量。第三十八頁，共四十九頁。編輯ppt甲狀腺相關性眼病嚴重程度(chéngdù)、治療療效及安全性的影響因素分析碩士(shuòshì)研究生：梁翠指導老師：石勇銓第三十九頁，共四十九頁。編輯ppt激素沖擊治療患者基本(jīběn)情況年齡（歲）<2525-4040-55>55總人數(shù)17293315男2899女1521246吸煙人數(shù)0377體重（kg）54.06±8.7661.02±11.0163.27±10.5866.90±11.63CAS評分0.94±0.831.14±1.222.03±1.651.33±1.11NOSPEC等級左眼3.12±1.222.76±1.302.94±1.373.60±1.12NOSPEC等級右眼3.12±1.222.76±1.332.97±1.333.60±1.12NOSPEC評分左眼5.64±3.665.14±4.036.03±4.506.80±3.43NOSPEC評分右眼5.18±3.284.83±3.586.52±4.028.47±5.99不同年齡組患者男女比例、體重(tǐzhòng)、CAS評分、NOSPEC評分分析第四十頁，共四十九頁。編輯pptNOSPEC評分(píngfēn)男性患者高于女性男女t檢驗P值平均年齡（歲）45.79±15.8337.91±13.89-2.2860.027*吸煙比例57.1%1.5%體重68.88±9.4958.36±10.36-4.7790.000**CAS評分1.36±1.311.48±1.410.4220.674NOSPEC等級左3.25±1.302.92±1.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.32±1.162.91±1.32-1.4340.136NOSPEC評分左7.50±5.145.09±3.25-2.2940.028*NOSPEC評分右8.14±5.785.18±3.10-2.5600.015*注：*為P<0.05,**為P<0.01。第四十一頁，共四十九頁。編輯ppt不同性別眼征改善(gǎishàn)情況性別眼征改善情況女男消失11減輕9425無改善3616合計13142有效率72.52%61.90%第四十二頁，共四十九頁。編輯ppt其它因素與眼征改善(gǎishàn)相關情況年齡TAO病程甲亢病程體重CAS評分相關系數(shù)-0.0020.512-0.1190.0310.147P值0.9780.000**0.1180.6840.054性別甲狀腺疾病家族史突眼度是否大于18mm是否吸煙既往是否治療卡方值1.6950.5512.0182.6860.170P值0.246