青霉素的生產(chǎn)工藝

青霉素的生產(chǎn)工藝第一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二什么是青霉素？青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）又被稱為青霉素G、peillinG、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素類抗生素是β-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱。青霉素的結(jié)構(gòu)式第二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二治療1、停用青霉素若發(fā)生青霉素腦病，及時(shí)停用青霉素。2、立即吸氧。對(duì)昏迷病人還應(yīng)吸出痰液，保持呼吸通暢，及時(shí)供氧并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)期，促使腦水腫消退。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行氣管切開(kāi)和人工呼。3、抗驚厥，使用鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物肌注魯米那鈉，安定等。4、腎上腺皮質(zhì)激素。如氫化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松，均有快速消炎與消水腫的作用，宜短期使用，一般不超過(guò)一周。5、抗腦水腫藥20%甘露醇靜脈推注。對(duì)反復(fù)顱壓增高病例宜反復(fù)應(yīng)用，以防腦疝。同時(shí)還可加用快速利尿劑以增強(qiáng)脫水劑的作用。6、加強(qiáng)透析及配合血液灌流、血液凈化等7、對(duì)高熱、脫水、及血生化學(xué)改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）以及呼吸衰竭等，進(jìn)行適當(dāng)處理。8、加快藥物清除，可減輕精神癥狀。9、能量支持治療。毒性在幾小時(shí)和幾十個(gè)小時(shí)可以代謝,但中毒的神經(jīng)仍出于麻痹休克狀態(tài),若得不到及早的治療使麻痹休克的神經(jīng)興奮激活和營(yíng)養(yǎng),受累神經(jīng)就會(huì)因缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)遲發(fā)缺血病理改變,醫(yī)學(xué)稱遲發(fā)性神經(jīng)損害,就難以恢復(fù)。10、本病絕大多數(shù)病人預(yù)后良好，癥狀經(jīng)適當(dāng)治療后多在24小時(shí)內(nèi)消失，沒(méi)有后遺癥。如果昏迷時(shí)間持久，長(zhǎng)達(dá)數(shù)天到數(shù)周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強(qiáng)直不能彎曲或癱瘓等嚴(yán)重后遺癥。少數(shù)可因呼吸衰竭于較短時(shí)間內(nèi)死亡。第三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二化學(xué)式青霉素化學(xué)本質(zhì)：鹽酸巴氨西林。其化學(xué)名為1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸鹽酸鹽。分子式：C16H18N3O4S·HCl分子量：384.5青霉素它不能耐受耐藥菌株(如耐藥金葡)所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時(shí)，也要仔細(xì)計(jì)算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。

第四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二衍生物按其特點(diǎn)可分為：青霉素G類：如青霉素G鉀、青霉素G鈉、長(zhǎng)效西林等青霉素分子結(jié)構(gòu)球棍模型青霉素V類：(別名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸)如青霉素V鉀等（包括有多種劑型）。耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ號(hào))、氯唑青霉素等。廣譜青霉素：如氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等?？咕G膿桿菌的廣譜青霉素：如羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素、呋芐青霉素等。氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特點(diǎn)為較耐酶，對(duì)某些陰性桿菌(如大腸、克雷伯氏和沙門氏菌)有效，但對(duì)綠膿桿菌效差。第五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二藥理學(xué)

內(nèi)服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快，15～30min達(dá)血藥峰濃度。青霉素在體內(nèi)半衰期較短，主要以原形從尿中排出。青霉素藥理作用是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。青霉素的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁的成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細(xì)胞壁的缺損，使細(xì)菌失去細(xì)胞壁的滲透屏障，對(duì)細(xì)菌起到殺滅作用。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌及革蘭陽(yáng)性桿菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌、放線菌以及部分?jǐn)M桿菌有抗菌作用。青霉素對(duì)溶血性鏈球菌等鏈球菌屬，肺炎鏈球菌和不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。對(duì)腸球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、牛型放線菌、念珠狀鏈桿菌、李斯特菌、鉤端螺旋體和梅毒螺旋體對(duì)本品敏感。本品對(duì)流感嗜血桿菌和百日咳鮑特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革蘭陰性需氧或兼性厭氧菌對(duì)本品敏感性差.本品對(duì)梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌、厭氧菌以及產(chǎn)黑色素?cái)M桿菌等具良好抗菌作用，對(duì)脆弱擬桿菌的抗菌作用差。青霉素通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁四肽側(cè)鏈和五肽交連橋的結(jié)合而阻礙細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，由于革蘭陰性菌缺乏五肽交連橋而青霉素對(duì)其作用不大。

第六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二首選青霉素的疾病1．溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等2．肺炎鏈球菌感染如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等3．不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染4．炭疽5．破傷風(fēng)、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染6．梅毒(包括先天性梅毒)7．鉤端螺旋體病8．回歸熱

9．白喉

10．青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎

第七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二可以用青霉素的疾病1．流行性腦脊髓膜炎2．放線菌病3．淋病4．奮森咽峽炎5．萊姆病6．多殺巴斯德菌感染7．鼠咬熱8．李斯特菌感染9．除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染

第八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二用法和用量片劑：每片0.25克。膠囊劑：每粒0.25克。注射劑：每支2毫升，含藥0.25克。滴眼劑：8毫克：0.02克?？诜?，每天成人1～2克；兒童每日按千克體重服用50～100毫克，分2～4次。肌注，成人每次0.5～1克，每天2次；兒童每日按千克體重服用25～50毫克，分2次。青霉素鉀鹽不能靜脈推注，可以靜滴。靜脈滴注，劑量同肌注，因注射劑系以丙二醇為溶劑，用時(shí)以等滲葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋至2.5毫克：毫升供用，即2毫克（0.25克）以100毫升輸液稀釋，并應(yīng)以干燥空針抽取，以免析出結(jié)晶，稀釋完后應(yīng)仔細(xì)檢查無(wú)結(jié)晶析出，方可使用。第九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二注意事項(xiàng)1.口服或注射給藥時(shí)忌與堿性藥物配伍，以免分解失效2.本品不宜與鹽酸四環(huán)素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶鈉、三磷酸腺苷、輔酶A等混合靜滴，以免發(fā)生沉淀或降效。3.氯霉素與青霉素一般不要聯(lián)用，因氯霉素為抑菌劑，而青霉素為繁殖期殺菌劑，聯(lián)用可影響青霉素的抗菌活性而降效。但這一問(wèn)題尚有爭(zhēng)論，意見(jiàn)不一，因兩者聯(lián)用對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌混合感染及顱內(nèi)感染臨床效果好。解決的辦法，如需聯(lián)用，宜先用青霉素2～3小時(shí)后再用氯霉素。4.由于本品可抑制某些肝臟酶的活性，因此可干擾甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和雙香豆素在人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，可增強(qiáng)甲苯磺西脲、苯妥英鈉的作用，對(duì)雙香豆素和華法林的抗凝作用均可增強(qiáng)。5.嬰兒、肝、腎功能減退者慎用，妊娠末期產(chǎn)婦慎用，哺乳期婦女忌用。第十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二不良反應(yīng)

青霉素是各類抗生素中毒副作用最小的，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)理在于破壞細(xì)胞壁形成過(guò)程和結(jié)構(gòu)，而人體沒(méi)有細(xì)胞壁。青霉素對(duì)人體基本沒(méi)有藥理毒性，但大劑量青霉素也可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提純不足，其中的雜質(zhì)容易使人體過(guò)敏。1青霉素類的毒性很低，但較易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生率約5%~10%。多見(jiàn)的為皮疹、哮喘、藥物熱、嚴(yán)重的可致過(guò)敏性休克而引起死亡。2大劑量應(yīng)用青霉素抗感染時(shí)，可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，如反射亢進(jìn)、知覺(jué)障礙、抽搐、昏睡等，停藥或減少劑量可恢復(fù)。3使用青霉素前必須作皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。如果發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)立即皮下或肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素0.5ml～1ml，同時(shí)給氧并使用抗組胺藥物及腎上腺皮質(zhì)激素等。（注：由于青霉素過(guò)敏性反應(yīng)實(shí)為雜質(zhì)引起的，所以目前有部分進(jìn)口高純度青霉素?zé)o需皮試，可直接使用）4肌注鉀鹽時(shí)局部疼痛較明顯，用苯甲醇溶液作為稀釋劑溶解，則可消除疼痛。(2005年，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)文禁止苯甲醇作為青霉素溶劑注射使用。)第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二急救措施1、立即停藥，平臥，就地?fù)尵?，采用頭低足高位。2、皮下注射0.1%鹽酸腎上腺素0.5-1毫升，兒童酌減，每隔半小時(shí)可再皮下注射0.5毫升，直至脫離危險(xiǎn)期。3、心臟停跳者，行心臟胸外按壓術(shù)或心內(nèi)注射0.1%鹽酸腎上腺素1毫升.4、吸氧，呼吸抑制時(shí)口對(duì)口人工呼吸，并肌肉注射尼可剎米或山梗菜堿等呼吸中樞興奮劑。喉頭水腫影響呼吸時(shí)行氣管切開(kāi)術(shù)。5、用氫化考的松200毫克,，或地塞米松5-10毫克加入50%G?S40毫升中靜脈注射，或加入5-10%G?S500毫升中靜滴。6、根據(jù)病情需要可用血管活性藥物如多巴胺，阿拉明等。7、糾正酸中毒及組織胺藥物的應(yīng)用。8、注意保暖，防止感冒，要做好護(hù)理記錄，不要搬動(dòng)。9、可針刺人中，內(nèi)關(guān)，印堂，合谷，涌泉等急救穴位。10、可用艾條灸內(nèi)關(guān)，合谷，涌泉，關(guān)元，中脘等穴位。第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二第二部

青霉素的生產(chǎn)中涉及到的工藝

講解人：桂赟5801308009第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二抗生素工業(yè)生產(chǎn)是生物工程和化學(xué)工程融合而成的新的學(xué)科。

一、特點(diǎn)二、生產(chǎn)工藝過(guò)程三、青霉素提煉工藝流程圖四、文獻(xiàn)出處第十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二一、特點(diǎn)

純種發(fā)酵、需氧發(fā)酵、次級(jí)代謝產(chǎn)物（無(wú)法從投料計(jì)算）、有效成份低，而且不穩(wěn)定。第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二二、生產(chǎn)工藝過(guò)程

菌種→孢子制備→種子→發(fā)酵→提取→精制→成品檢驗(yàn)→包裝→分裝→（應(yīng)用→跟蹤→質(zhì)量分析）1．菌種的選育技術(shù)：（1）雜交育種（2）原生質(zhì)體融合（3）基因工程（4）新抗生素產(chǎn)生菌獲得2．菌種保藏：（1）定期移植保存法 （2）液體石蠟封藏法（3）真空冷凍干燥保藏法（4）液氮超低溫保藏法（5）沙土管保藏法 （6）麥皮保藏法第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二3培養(yǎng)基種類：（1）固體培養(yǎng)基（2）液體培養(yǎng)基4影響培養(yǎng)液的因素：（1）原材料質(zhì)量的影響(2)水質(zhì)的影響(3)滅菌操作(4)培養(yǎng)基粘度的影響5發(fā)酵設(shè)備滅菌：(1)實(shí)罐滅菌：{1．預(yù)熱（80～90℃） 2．直熱（蒸汽）（120℃、30min）（全進(jìn)全出原則） 3．待空氣壓力高于罐內(nèi)壓力時(shí)，通入空氣。}(2)空罐滅菌：130℃，45～60min，直接蒸汽法 (3)連續(xù)滅菌：配料（預(yù)熱）。冷卻系統(tǒng)水應(yīng)排凈（夾套與盤管）→連消塔→維持罐→冷卻管→無(wú)菌培養(yǎng)基。(4)空氣過(guò)濾除菌第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二6.發(fā)酵過(guò)程控制：(1)碳源濃度變化及其控制(2)氮源濃度變化及其控制(3)補(bǔ)無(wú)機(jī)鹽、前體(4)溶氧濃度的變化和控制(5)溫度控制 (6)pH控制 (7)泡沫控制(8)發(fā)酵終點(diǎn)的判斷(9)發(fā)酵異常處理7.發(fā)酵液的預(yù)處理和液固分離：

(1)穩(wěn)定性{1．

對(duì)pH的穩(wěn)定性，如：青霉素酸性不穩(wěn)定；多粘菌素酸性穩(wěn)定；紅霉素酸性不穩(wěn)定，但堿性穩(wěn)定。2.對(duì)溫度的穩(wěn)定性，如：桿菌肽、灰黃霉素可在90~100℃下加熱過(guò)濾；而四環(huán)素、青霉素則需低溫處理（15~18℃）}(2)提取工藝對(duì)濾液質(zhì)量的要求{1．離子交換法2．溶酶萃取法3．沉淀法 }第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二(3)發(fā)酵液預(yù)處理方法:A.菌體和蛋白質(zhì)處理{1．等電點(diǎn)沉淀

2．變性沉淀（熱變性沉淀）3．加各種沉淀劑沉淀：重金屬離子（Ag+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Pb2+等）和陰離子（三氯乙酸、水楊酸、鎢酸等）4．加入凝聚劑：Al2(SO4)3?18H2O、AlCl3?6H2O、FeCl3、ZnSO4、MgCO3等 5．加入絮凝劑，如酰胺類 6.吸附法：加入黃血鹽和硫酸鋅生成亞鐵氰化鋅鉀7.酶解法去除不溶性多糖：酶解不溶性多糖和蛋白質(zhì)。}B.高價(jià)金屬離子的去除{1.離子交換法：土霉素、四環(huán)素，用122＃樹(shù)脂除Fe3＋和色素頭孢菌素C濾液用S×14，除去部分陽(yáng)離子，同時(shí)釋放出H＋，除去破頭N2．沉淀法：加草酸除Ca2+加黃血鹽除鐵4Fe3++3K4Fe(CN)6→Fe4[Fe(CN)6]3↓+12K+.}C.發(fā)酵液的液固分離設(shè)備：1．壓濾設(shè)備：板框 2．吸濾設(shè)備：真空鼓式吸濾機(jī)（自動(dòng)化） 3．離心過(guò)濾設(shè)備：框式離心機(jī)第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二

(4)影響液固分離的因素

1.微生物的種類：細(xì)菌、放線菌、霉菌、酵母 2.發(fā)酵液的特性（粘度）

3.pH、溫度等第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二三、青霉素提煉工藝流程圖

發(fā)酵液→預(yù)處理液→板框過(guò)濾→濾液→儲(chǔ)罐→BA提取→脫色→過(guò)濾→BA脫色液→結(jié)晶→離心分離→含１％水重液回收溶媒的異丙醇洗滌→甩濾→無(wú)水異丙醇洗滌→甩干→搖擺機(jī)粉碎→烘干→工業(yè)鉀鹽成品第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二四、文獻(xiàn)出處【1】《青霉素工藝》/view/2a24227101f69e3143329421.html【2】《抗生素生產(chǎn)工藝性筆記》/view/a81eb74e852458fb770b56cf.html第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二第三部分

青霉素菌種發(fā)酵工藝的原理講解人：洪靖怡學(xué)號(hào)：5801308011第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二一、總述青霉素發(fā)酵——將青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上培養(yǎng)一段時(shí)間，得到青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無(wú)菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無(wú)菌空氣攪拌，培養(yǎng)。然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無(wú)菌空氣攪拌，培養(yǎng)。第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二二、工藝流程圖（1）絲狀菌三級(jí)發(fā)酵工藝流程

冷凍管（25°C，孢子培養(yǎng)，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培養(yǎng)，7天）——大米孢子（26°C，種子培養(yǎng)56h）——一級(jí)種子培養(yǎng)液（27°C，種子培養(yǎng)，24h）——二級(jí)種子培養(yǎng)液（27~26°C,發(fā)酵,7天）——發(fā)酵液。

（2）球狀菌二級(jí)發(fā)酵工藝流程

冷凍管（25°C，孢子培養(yǎng)，6~8天）——親米（25°C，孢子培養(yǎng)，8~10天）——生產(chǎn)米（28°C，孢子培養(yǎng)，56~60h）——種子培養(yǎng)液（26~25-24°C，發(fā)酵，7天）——發(fā)酵液。第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二三、青霉素發(fā)酵過(guò)程青霉素發(fā)酵時(shí)，青霉素生產(chǎn)菌在合適的培養(yǎng)基、PH、溫度和通氣攪拌等發(fā)酵條件下進(jìn)行生長(zhǎng)并合成青霉素。發(fā)酵開(kāi)始前，有關(guān)設(shè)備和培養(yǎng)基（主要是碳源、氮源、前體和無(wú)機(jī)鹽等）必須先經(jīng)過(guò)滅菌，后接入種子。在整個(gè)過(guò)程中，需要不斷通氣和攪拌，維持一定的罐溫和罐壓，在發(fā)酵過(guò)程中往往要加入泡沫劑，假如酸堿控制發(fā)酵液的PH，還需要間歇或連續(xù)的加入葡萄糖及銨鹽等化合物以補(bǔ)充碳源及氮源，或補(bǔ)進(jìn)其他料液和前體等以促進(jìn)青霉素的生產(chǎn)。第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二青霉素發(fā)酵過(guò)程中的代謝變化分為菌體生長(zhǎng)、青霉素合成和菌體自溶三個(gè)階段。菌體生長(zhǎng)階段：發(fā)酵培養(yǎng)基接種后生產(chǎn)菌在合適的環(huán)境中經(jīng)過(guò)短時(shí)間的適應(yīng)，即開(kāi)始發(fā)育、生長(zhǎng)和繁殖，直至達(dá)到菌體的臨界濃度。

青霉素合成階段：這個(gè)階段主要合成青霉素，青霉素的生產(chǎn)速率達(dá)到最大，并一直維持到青霉素合成能力衰退。在這個(gè)階段，菌體重量有所增加，但產(chǎn)生菌的呼吸強(qiáng)度一般無(wú)顯著變化。菌體自溶階段：這個(gè)階段菌體衰老，細(xì)胞開(kāi)始自溶，合成青霉素能力衰退，青霉素生產(chǎn)速率下降，氨基氮增加，PH上升。第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二四、生產(chǎn)原理

第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二（1）發(fā)酵過(guò)程的工藝控制第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二基質(zhì)濃度：在分批發(fā)酵中，常常因?yàn)榍捌诨|(zhì)量濃度過(guò)高，后期基質(zhì)濃度低，對(duì)生物合成酶系產(chǎn)生阻遏或?qū)z生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制。為了避免這一現(xiàn)象,在青霉素發(fā)酵中通常采用補(bǔ)料分批操作法,即對(duì)容易產(chǎn)生抑制和限制作用的基質(zhì)維持一定的最適濃度。溫度：青霉素發(fā)酵的最適溫度一般認(rèn)為應(yīng)在25°C

左右。溫度過(guò)高將明顯降低發(fā)酵產(chǎn)率,同時(shí)增加葡萄糖的維持消耗,降低葡萄糖至青霉素的轉(zhuǎn)化率。第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二pH值：青霉素發(fā)酵的最適pH值一般認(rèn)為在6.5左右,應(yīng)盡量避免pH值超過(guò)7.0。因?yàn)榍嗝顾卦趬A性條件下不穩(wěn)定,容易加速其水解。溶氧:對(duì)于好氧的青霉素發(fā)酵來(lái)說(shuō),溶氧濃度是影響發(fā)酵過(guò)程的一個(gè)重要因素。當(dāng)溶氧濃度降到30%飽和度以下時(shí),青霉素產(chǎn)率急劇下降,低于10%飽和度時(shí),則造成不可逆的損害。溶氧濃度過(guò)高,說(shuō)明菌絲生長(zhǎng)不良或加糖率過(guò)低,造成呼吸強(qiáng)度下降,同樣影響生產(chǎn)能力的發(fā)揮。第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二菌絲濃度：發(fā)酵過(guò)程中必須控制菌絲濃度不超過(guò)臨界菌體濃度,從而使氧傳遞速率與氧消耗速率在某一溶氧水平上達(dá)到平衡。菌絲生長(zhǎng)速度：在葡萄糖限制生長(zhǎng)的條件下，當(dāng)比生長(zhǎng)速率低于0.015h-1時(shí)，比生產(chǎn)速率與比生長(zhǎng)速率成正比。因此,要在發(fā)酵過(guò)程中達(dá)到并維持最大比生產(chǎn)速率,必須使比生長(zhǎng)速率不低0.015h-1。菌絲形態(tài)：青霉素產(chǎn)生菌分化主要呈絲狀生長(zhǎng)和結(jié)球生長(zhǎng)兩種形態(tài)。在絲狀菌發(fā)酵中,控制菌絲形態(tài)使其保持適當(dāng)?shù)姆种Ш烷L(zhǎng)度,并避免結(jié)球

,是獲得高產(chǎn)的關(guān)鍵要素之一。而在球狀菌發(fā)酵中,使菌絲球保持適當(dāng)大小和松緊,并盡量減少游離菌絲的含量,也是充分發(fā)揮其生產(chǎn)能力的關(guān)鍵素之一。第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二（2）發(fā)酵培養(yǎng)基介紹碳源：為微生物菌種的生長(zhǎng)繁殖提供能源和合成菌體所必需的碳成分；為合成目的產(chǎn)物提供所需的碳成分。氮源：是供應(yīng)菌體合成氨基酸和三肽的原料，以進(jìn)一步合成青霉素。有機(jī)氮源還可以提供一部分有機(jī)磷，供菌體生長(zhǎng)。無(wú)機(jī)氮等可適量使用。第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二碳酸鈣：用來(lái)中和發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生的雜酸，并控制發(fā)酵液的pH值。苯乙酸/苯乙酰胺：可以借酰基轉(zhuǎn)移的作用，將苯乙酸轉(zhuǎn)入青霉素分子，提高青霉素的生產(chǎn)強(qiáng)度。P和S：為菌體提供營(yíng)養(yǎng)的無(wú)機(jī)磷源一般采用磷酸二氫鉀。另外加入硫代硫酸鈉或硫酸鈉以提供青霉素分子中所需的硫。第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二另外，由于在發(fā)酵過(guò)程中二氧化碳的不斷產(chǎn)生，加上培養(yǎng)基中有很多有機(jī)氮源含有蛋白質(zhì)，因此在發(fā)酵罐內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量泡沫，如不嚴(yán)加控制，就會(huì)產(chǎn)生發(fā)酵液逃液，導(dǎo)致染菌的后果。采用植物油消沫是個(gè)好方法，一方面作為消沫劑，另一方面還可以起到碳源作用。由于現(xiàn)在還有一些工廠采用鐵罐發(fā)酵，在發(fā)酵過(guò)程中鐵離子便逐漸進(jìn)入發(fā)酵液。發(fā)酵時(shí)間愈長(zhǎng)，則鐵離子愈多。鐵離子過(guò)多會(huì)影響青霉素的合成。采用鐵絡(luò)合劑以抑制鐵離子的影響，但實(shí)際對(duì)青霉素產(chǎn)量并無(wú)改進(jìn)。所以青霉素的發(fā)酵罐采用不銹鋼制造為宜。第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二文獻(xiàn)出處1.《青霉素生產(chǎn)工藝操作使用》/view/32b7c128915f804d2b16c173.html2.《青霉素發(fā)酵工藝》/p-33539133.html海川化工論壇-制藥行業(yè)技術(shù)交流區(qū)-制藥行業(yè)技術(shù)資料共享區(qū)-青霉素生產(chǎn)原理/viewthread.php?tid=255792第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二主講人：侯瑞君學(xué)號(hào)：5801308012第四部分青霉素三合一設(shè)備第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二所需主要設(shè)備情況：POD機(jī)

、層疊式壓濾機(jī)、隙漏式結(jié)晶罐產(chǎn)

、W式結(jié)晶罐、三合一設(shè)備制藥生產(chǎn)中全密閉生產(chǎn)流程一直是藥品制造商追求的最佳生產(chǎn)方式，在這種方式下，藥品生產(chǎn)流程中不受外界或人為的雜質(zhì)、污染等影響，能最有效的保證藥品質(zhì)量，并且生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的影響也最小。這種生產(chǎn)方式符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢(shì)。過(guò)濾洗滌干燥器即通常所稱的“三合一”設(shè)備是制藥生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備.

特性：集過(guò)濾、洗滌、干燥功能,

自控系統(tǒng),密閉性好,條款合GMP要求.第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二三合一設(shè)備在上世紀(jì)90年代以后發(fā)展迅速，根據(jù)設(shè)備形式分為帶式、罐式、離心式等幾種類型。主要介紹的是罐式“三合一”設(shè)備的罐體類似一個(gè)大型抽濾器，底盤由金屬燒結(jié)板濾網(wǎng)（有不銹鋼和鈦主要兩種材質(zhì)）、支撐板和加熱板組合而成。罐身有夾套用于加熱和冷卻，罐內(nèi)有可上下運(yùn)動(dòng)的攪拌器，攪拌器為中空結(jié)構(gòu)，通入介質(zhì)用于加熱和冷卻，在干燥階段起主要作用。容器內(nèi)可通惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，由“輸入/輸出”接口系統(tǒng)、工作系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)、CIP與SIP系統(tǒng)組成。第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二圖1設(shè)備結(jié)構(gòu)：1—旋轉(zhuǎn)接頭2—升降裝置3—減速機(jī)4—防爆電機(jī)5—機(jī)械密封6—攪拌軸組件7—波紋管組件8—上罐體9—攪拌槳組件10—罐體卡蘭11—罐體升降裝置12—濾液出口裝置13—罐底支架14—出料閥15—取樣閥16—罐底座17—罐底支腿18—捕捉器19—機(jī)罩N1—?dú)怏w進(jìn)口N2—放空口N3—反吹口N4—真空口/捕集口N5—捕集器蒸汽出口N6—捕集器蒸汽進(jìn)口N7—壓力傳感器接口N8—上溫度計(jì)接口N9—爆破片接口N10—手孔、視口N11—清洗口N12—原料進(jìn)口N13—壓力表接口N14—取樣口N15—出料口N16—下溫度計(jì)接口N17—SIP接口N18—視燈口N19—波紋管清洗口N20—濾液出口N21—平衡口N22—罐底蒸汽進(jìn)口N23—罐底蒸汽出口N24—罐體蒸汽進(jìn)口N25—罐體蒸汽出口N26—封頭蒸汽進(jìn)口N27—封頭蒸汽出口N28—槳葉熱水進(jìn)口N29—槳葉熱水出口N30—出料閥CIP口N31—溶劑進(jìn)口第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期二容器特點(diǎn)：對(duì)頭焊接結(jié)構(gòu)，配件內(nèi)外焊接制造材料：316L不銹鋼其他合金，包括鎳基合金、鈦或其他可加工的金屬。出入口：NPT（美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)錐管螺紋）ANSI（美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)）法蘭配件/部件：觀察窗檢查溫度壓力進(jìn)料排出凈化排氣卸壓取樣儀器儀表拋光面：2B磨拋光標(biāo)準(zhǔn)還可選擇藥品級(jí)機(jī)械拋光和電鍍拋光。加熱/冷卻：夾套內(nèi)置線圈或電加熱夾套最高溫度/壓力300°F