章適應(yīng)性免疫應(yīng)答示范課件

章適應(yīng)性免疫應(yīng)答（優(yōu)選）章適應(yīng)性免疫應(yīng)答目標要求掌握T、B細胞識別抗原的特點，T、B細胞激活的雙信號，效應(yīng)Th1的作用，CTL細胞殺傷靶細胞的機制,抗體產(chǎn)生的規(guī)律、抗體的效應(yīng)。熟悉免疫突觸的概念。了解T、B淋巴細胞活化信號的轉(zhuǎn)導過程。一、概述一概述正常免疫應(yīng)答異常免疫應(yīng)答正應(yīng)答

positiveresponse負應(yīng)答

negativeresponse體液免疫應(yīng)答

humoralimmune~細胞免疫應(yīng)答

cell-mediatedimmune~

自身耐受自身免疫

autoimmunity超敏反應(yīng)

hypersensitivity免疫缺陷

immunodeficiency免疫耐受

immunologicaltolerance1.類型二、T細胞介導的免疫應(yīng)答1、識別階段雙識別2、活化、增殖、分化階段3、效應(yīng)階段（一）識別階段1、APC提呈Ag2、T細胞識別Ag1、抗原提呈細胞向T細胞提呈抗原外源性抗原專職APCMHCⅡ+抗原CD4+T內(nèi)源性抗原靶細胞MHCⅠ+抗原CD8+T2、T細胞識別抗原（1）識別方式

雙識別（2）識別特點

T細胞識別抗原具有MHC限制性。

（3）識別過程免疫突觸（immunologicalsynapse）在T細胞活化過程中,T細胞與APC之間形成以TCR為中心，圍繞以粘附分子的特殊結(jié)構(gòu)。TCR+p-MHCCD58核心外周中間中間外周免疫突觸CDR1CDR2CDR3TCRαα1ββ1P2P1P3P4P6P7P8P9P5α1α2MHCⅠ類分子錨定位：錨定殘基（1）CD4+Th細胞效應(yīng)IL-5

TGF-β細胞為長壽命、低增殖細胞，表達mIg，但不產(chǎn)生抗體。第二激活信號協(xié)同刺激信號細胞為長壽命、低增殖細胞，表達mIg，但不產(chǎn)生抗體。B細胞中，凡是其BCR不能與抗原高親和力結(jié)合者，均發(fā)生凋亡而被清除。細胞因子/細胞因子受體的表達組織學變化：

以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥IFN促進B產(chǎn)生抗體，增強巨噬細胞的吞噬和殺傷能力。正應(yīng)答

positiveresponse正應(yīng)答

positiveresponse組織學變化：

以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因為類似的結(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)。發(fā)生時間：緩慢（1-3天）②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟②IL1、6、TNFα靶細胞MHCⅠ+抗原CD8+T初次應(yīng)答(primaryresponse)：絲裂原激活的蛋白激酶MAPK自身免疫

autoimmunity（二）T細胞活化、增殖、分化第一激活信號雙識別第二激活信號協(xié)同刺激信號1、T細胞活化(雙信號)*缺乏第二信號，T細胞被誘導呈不應(yīng)答細胞內(nèi)酶活化細胞因子/細胞因子受體的表達轉(zhuǎn)錄因子活化信號轉(zhuǎn)導基因轉(zhuǎn)錄表達增殖、分化T細胞活化信號的傳導及基因表達信號傳導（signaltransduction）將細胞膜

表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號通過受體蛋白或其它跨膜分子從細胞外轉(zhuǎn)至細胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學形式。免疫細胞之間的作用MHCCD28TCRCD4/8CD40L(CD154)CD80/86(B7.1/B7.2)CD40(CD11a/CD18)LFA-1(CD54)ICAM-1CD58

(LFA-3)CD2(LFA-2)激活B細胞激活T細胞T細胞APCCTLA-4(CD152)+_IL-4、TNF-β

IFN-γ、CSFIL-1、IL-6、IL-12

IL-15、TNF-αZetachain-associatedprotein,ZAP-70Syk家族Csk家族p50cskC-terminalsrckinase,CskBtk家族PHPI3-k脯氨酸區(qū)p85p110SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因為類似的結(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)。SH1（催化結(jié)構(gòu)域）SH2使底物磷酸化Src家族p56lckp59fynSH3結(jié)合磷酸化的酪氨酸Zetachain-associatedprotein,ZAP-70Syk家族PI3-k脯氨酸區(qū)p85p110SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因為類似的結(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)。SH1（催化結(jié)構(gòu)域）SH2使底物磷酸化Src家族p56lckp59fynSH3結(jié)合磷酸化的酪氨酸2、信號轉(zhuǎn)導PZAP70\SykPPAPCPPPPPPPPCD3PKCDAG←PIP2PLCγIP3NFκBCa2+Ca2+鈣調(diào)磷酸酶NFAT細胞核RasPMAPKAP-1LckCD4PKCPI-3kCD28FynGrb-2m-sosRaf信號轉(zhuǎn)導受體交聯(lián)PTK活化P59fynP56lckITAMs活化ZAP70(Syk)磷脂酶Cγ

活化Ras(Rac)PIP2甘油二酯DAG三磷酸肌醇IP3PKC活化NFκB絲裂原激活的蛋白激酶MAPKAP-1活化NFATCa調(diào)磷

酸酶B細胞特異激活蛋白信號轉(zhuǎn)導過程PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化PLCγ活化MAPK級聯(lián)反應(yīng)的活化①信號產(chǎn)生②信號傳遞活化胞內(nèi)信號蛋白和酶③轉(zhuǎn)錄因子活化④T細胞內(nèi)基因活化IL-2R/IL-2基因轉(zhuǎn)錄

細胞表達IL-2R，產(chǎn)生IL-23、T增殖、分化TaIL-2TTTTIL-2R增殖Th1分化Th17TregTh2Tm（1）活化(雙信號）Th細胞的輔助組織學變化：

以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥超敏反應(yīng)

hypersensitivity2、T細胞識別Ag組織學變化：

以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細胞和少量的濾泡樹突狀細胞3、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律（3）T細胞效應(yīng)的生物學意義組織學變化：

以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥1、抗原提呈細胞向T細胞提呈抗原3、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律生發(fā)中心部分B細胞分化記憶細胞。抗原持續(xù)存在可能是維持記憶B細胞存活的條件，如FDC?？乖N類多蛋白質(zhì)、多糖、脂質(zhì)、小分子化合物發(fā)生時間：緩慢（1-3天）細胞免疫應(yīng)答

cell-mediatedimmune~構(gòu)象表位、線性表位在T細胞活化過程中,T細胞與APC之間形成以TCR為中心，圍繞以粘附分子的特殊結(jié)構(gòu)。SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因為類似的結(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)?？乖谋砦煌暾乖烊粯?gòu)象、降解后抗原表位(三）T細胞介導的效應(yīng)IL-2:TcellgrowthIFN-γ：Macrophageactivation

InductionofMHCclassⅡ

InhibitionofTh2cells

CTLinductionTNF-βCytotoxicity

Macrophageactivation

Neutrophilactivation（1）CD4+Th細胞效應(yīng)(三）T細胞介導的效應(yīng)Th1效應(yīng)1、激活巨噬細胞，抗胞內(nèi)病原體感染；誘生并募集巨噬細胞，在局部引起單核巨噬細胞浸潤的炎癥。表達CD40L與M表面CD40結(jié)合

分泌IFN-等活化M殺滅胞內(nèi)菌IL-3、GM-CSF刺激骨髓產(chǎn)生MTNF、MCP-1

趨化M局部M浸潤Th1BTTBMφMφTTTTTTTh1

的

效

應(yīng)BTIFNIFNRCD40LCD40Th1細胞活化Mφ通過CD40/CD40L和IFN-γ激活巨噬細胞增強其吞噬殺傷病原微生物作用IL-12Th1效應(yīng)2、促進Th1、Th2、CTL、NK等細胞活化和增殖，從而放大免疫效應(yīng)。IFN促進B產(chǎn)生抗體，增強巨噬細胞的吞噬和殺傷能力。放大免疫效應(yīng)Th1NKTh1IL-2IFN-γ,IL-2CTLIL-2

IFN-γBTh1效應(yīng)3、活化中性粒細胞，殺傷病原體。TNFαβTh2效應(yīng)1、輔助體液免疫應(yīng)答2、參與超敏反應(yīng)3、抗寄生蟲感染Th17分泌IL17參與炎癥反應(yīng)、感染性疾病、自身免疫性疾病。刺激上皮、內(nèi)皮、成纖維細胞、巨噬細胞產(chǎn)生①GCSF、GMCSF②IL1、6、TNFα③IL8MCP1CD8+CTL直接激活機制

APC通過MHCⅠ類途徑提呈抗原，并表達B7，直接激活CD8+T細胞。IL-2

IL-4

IL-5暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細胞和少量的濾泡樹突狀細胞(三）T細胞介導的效應(yīng)初次應(yīng)答(primaryresponse)：①GCSF、GMCSF再次應(yīng)答(secondaryresponse)：暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細胞和少量的濾泡樹突狀細胞細胞免疫應(yīng)答

cell-mediatedimmune~CD58

(LFA-3)CD19CD21CD81靶細胞MHCⅠ+抗原CD8+T3、活化中性粒細胞，殺傷病原體。絲裂原激活的蛋白激酶MAPKIFN促進B產(chǎn)生抗體，增強巨噬細胞的吞噬和殺傷能力。發(fā)生時間：緩慢（1-3天）IL-2R/IL-2基因轉(zhuǎn)錄

細胞表達IL-2R，產(chǎn)生IL-2部分細胞從生發(fā)中心遷移至骨髓成為長時間、持續(xù)性產(chǎn)生抗體的來源。在T細胞活化過程中,T細胞與APC之間形成以TCR為中心，圍繞以粘附分子的特殊結(jié)構(gòu)。CD8+CTL間接激活機制

低表達共刺激分子的靶細胞，激活CD8+T細胞需要CD4+Th細胞的輔助。缺乏B7CD28IL-2CTL細胞效應(yīng)CTLapoptosis特點：

特異性殺傷作用

殺傷受MHC-I類分子限制

CTL可連續(xù)殺傷靶細胞。記憶性T(memoryTcell,Tm)細胞介導再次免疫應(yīng)答長壽命，更易被激活對第二信號的依賴性降低活化后分泌更多cytokine，并且對其更敏感（3）T細胞效應(yīng)的生物學意義抗感染胞內(nèi)感染的病原體抗病毒、腫瘤Th、CTL細胞作用免疫損傷參與DTH、移植排斥反應(yīng)、自身免疫?。?）細胞免疫局部炎癥的的特點發(fā)生時間：緩慢（1-3天）多局限于：抗原所在部位組織學變化：

以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥浸潤細胞：

以T淋巴細胞為主，

M、NK細胞起協(xié)同作用三、B細胞介導的免疫應(yīng)答TI抗原TI1脂多糖（一）B細胞對TI抗原的應(yīng)答TI-1抗原是多克隆活化劑絲裂原B1細胞脂多糖BCR絲裂原受體①②TI-2抗原，有多個重復排列的B表位B1細胞使受體交聯(lián)（二）B細胞對TD抗原的免疫應(yīng)答1、識別階段特點:（1）直接識別抗原抗原種類多蛋白質(zhì)、多糖、脂質(zhì)、小分子化合物抗原的表位完整抗原天然構(gòu)象、降解后抗原表位構(gòu)象表位、線性表位（2）識別FDC表面的抗原，尤其在再次應(yīng)答發(fā)揮作用（3)自身可作為APCTD抗原CD40CD40LTDAgB2BCRMHC-IICD4Th212、B細胞活化、增殖、分化（1）活化(雙信號）第一信號

識別信號B細胞共受體（CD21CD19CD81)第二信號協(xié)同刺激CD40/CD40L等（2）信號轉(zhuǎn)導PPSykIL-2R(2)信號轉(zhuǎn)導CD79PPPPPPPPPKCDAG←PIP2PLCγIP3NFκBCa2+Ca2+鈣調(diào)磷酸酶NFATLynCD19CD21CD81CD40FynRasMAPKAP-1Grb-2m-sosRafPLC-γ（3）B細胞的增殖和終末分化（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心形成體細胞高頻突變和親和力成熟Ig類別轉(zhuǎn)換漿細胞的形成①B細胞活化在生發(fā)中心

淋巴濾泡副皮質(zhì)區(qū)（T細胞區(qū)）髓質(zhì)區(qū)髓竇輸入淋巴管輸出淋巴管膜小梁動脈靜脈皮質(zhì)束生發(fā)中心的形成生發(fā)中心：活化B細胞進入原始淋巴濾泡暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細胞和少量的濾泡樹突狀細胞明區(qū)：分散的生發(fā)中心細胞和眾多濾泡樹突狀細胞漿細胞

B記憶細胞暗區(qū)明區(qū)生發(fā)中心樹突細胞初級淋巴小結(jié)早期生發(fā)中心生發(fā)中心②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟體細胞高頻突變Ig重鏈和輕鏈V區(qū)基因體細胞點突變比其他體細胞高1000萬倍。每次細胞分裂均有50%BCR基因發(fā)生突變，由此形成極為多樣性的B細胞克隆。②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟Ig親和力成熟B細胞中，凡是其BCR不能與抗原高親和力結(jié)合者，均發(fā)生凋亡而被清除。極少數(shù)能與抗原高親和力的B細胞進入下一輪增殖突變。經(jīng)歷如此反復選擇，最終存活的是表達高親和力BCR的抗原特異性B細胞。存活下的B細胞攝取FDC所攜帶的抗原，并加工提呈給生發(fā)中心的Th細胞，在Th細胞輔助下增殖分化，產(chǎn)生高親和力的抗體，稱Ig親和力成熟。Ig親和力成