藥物新劑型和新技術(shù)及呼吸道給藥新劑型

1藥物新劑型與新技術(shù)12緩釋、控釋制劑靶向給藥系統(tǒng)34經(jīng)皮給藥系統(tǒng)微球與微囊5納米粒第一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1藥物新劑型與新技術(shù)67納米/亞納米乳脂質(zhì)體89固體分散技術(shù)包合技術(shù)第二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.1.1緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)①減少給藥次數(shù)，提高病人的依從性。②保持平穩(wěn)有效的血藥濃度，提高了藥物的安全性和有效性③降低藥物對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)④服用方便⑤給藥方案缺乏靈活性，遇到特殊情況時(shí)不能立刻停止治療⑥制劑處方常常是按正常人的動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行設(shè)計(jì)，并未考慮患者，而藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性可能會(huì)有所改變。⑦生產(chǎn)設(shè)備和工藝復(fù)雜，較之常規(guī)制劑價(jià)格昂貴1.1緩釋、控釋制劑第三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.1.2口服緩釋制劑的幾種基本結(jié)構(gòu)類型（１）骨架控制型緩釋控釋制劑①親水凝膠骨架制劑②溶蝕性骨架制劑③不溶性骨架制劑④離子交換型骨架制劑（２）膜控型緩釋控釋制劑①不溶性薄膜包衣②腸溶性薄膜包衣（３）滲透壓控制的控釋制劑（滲透泵制劑）

其他還有控制溶解給藥系統(tǒng)等，應(yīng)用控制溶解原理和適當(dāng)?shù)募夹g(shù)將藥物制成具有緩釋作用的制劑。1.1緩釋、控釋制劑第四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一靶向給藥系統(tǒng)（TDS）是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性地濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。其設(shè)計(jì)的目的是提高藥物療效、降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順從性。靶向給藥系統(tǒng)可分為被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向制劑三類。1.2靶向給藥系統(tǒng)第五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.3.1經(jīng)皮給藥的特點(diǎn)（１）優(yōu)點(diǎn)①避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解②使藥物長時(shí)間以恒定速率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔③可維持恒定的有效血藥濃度，避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用④使用方便靈活，患者可自主用藥，也可隨時(shí)中斷給藥，患者順應(yīng)性好⑤可通過改變給藥面積，調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異1.3經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一（２）局限性①一般只有具有合適油水分配系數(shù)的小分子量藥物可達(dá)到治療要求，多數(shù)藥物通過經(jīng)皮給藥無法達(dá)到有效的治療濃度②對(duì)皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜設(shè)計(jì)成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)1.3.2經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的分類1.3經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一（１）膜控釋系統(tǒng)（２）基質(zhì)控釋系統(tǒng)1.3.3經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝依其組成和類型不同，主要有以下三種。（１）涂膜層合工藝（２）充填熱合工藝（３）骨架黏合工藝1.3經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.4.1微球與微囊化載體材料（１）天然高分子材料（２）半合成高分子材料（３）合成高分子1.4.2微球的制備方法（１）加熱固化法（２）加交聯(lián)劑固化法（３）液中干燥法（４）照射聚合法1.4微球與微囊第九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.4.3微囊的制備方法（１）物理化學(xué)法①單凝聚法②復(fù)凝聚法③溶劑-非溶劑法（２）化學(xué)法（３）物理機(jī)械法①噴霧干燥法②噴霧凝結(jié)法③空氣懸浮法1.4微球與微囊第十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.5.1納米粒的制備（１）化學(xué)聚合法①化合物單體聚合法②天然高分子聚合法（２）液中干燥法（３）自動(dòng)乳化溶劑擴(kuò)散法1.5.2藥質(zhì)體與固體脂質(zhì)納米粒（１）藥質(zhì)體（２）固體脂質(zhì)納米粒1.5納米粒第十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.6.1常用乳化劑與助乳化劑（１）天然乳化劑（２）合成乳化劑（３）助乳化劑1.6.2納米乳的制備

納米乳處方的必需成分通常是油、水、乳化劑和助乳化劑。納米乳的形成需要大量乳化劑，乳化劑的用量一般為油量的20%-30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的10%。1.6.3亞納米乳的制備1.6納米/亞納米乳第十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.7.1脂質(zhì)體的組成

細(xì)胞膜的化學(xué)成分主要是類脂和蛋白質(zhì)。類脂是脂的衍生物，動(dòng)物細(xì)胞膜中的類脂主要是磷脂和膽固醇，植物細(xì)胞膜中的類脂主要是磷脂和植物甾醇。各種脂質(zhì)和脂質(zhì)混合物均可用于制備脂質(zhì)體，而磷脂最為常用。1.7.2脂質(zhì)體的制備（１）薄膜分散法（２）逆相蒸發(fā)法（３）溶劑注入法1.7脂質(zhì)體第十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一（４）去污劑分散法（５）鈣融合法（６）凍結(jié)融解法（７）主動(dòng)包封法

其他還有冷凍干燥法和復(fù)乳法等。1.7脂質(zhì)體第十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.8.1載體材料（１）水溶性載體材料（２）難溶性載體材料（３）腸溶性載體材料1.8.2固體分散體的制備方法

固體分散體常用的制備方法主要有熔融法、溶劑法、溶劑熔融法，另外，可利用共熔原理，采用研磨法制備形成低共熔物，將藥物溶液分散吸附在惰性材料形成粉末溶液。1.8固體分散技術(shù)第十五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.8.3固體分散體的物相鑒定（１）溶解度及溶出速率（２）熱分析法（３）X射線衍射法（４）紅外光譜法1.8固體分散技術(shù)第十六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.9.1包合材料

常用的包合材料有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等。制劑中最常用的是環(huán)糊精及其衍生物。1.9.2包合物形成的條件1.9.3包合物的制備方法（１）飽和水溶液法（２）研磨法（３）冷凍干燥法（４）噴霧干燥法（５）中和法1.9包合技術(shù)第十七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1.9.4包合物的驗(yàn)證（１）相溶解度法（２）電子顯微鏡法（３）熱分析法（４）紅外分光光度法（５）X射線衍射法1.9包合技術(shù)第十八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一2呼吸系統(tǒng)給藥新劑型12鼻黏膜給藥新劑型肺部給藥新劑型第十九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一

2.1鼻腔用藥新劑型微球:微球能夠延長藥物的在鼻腔中的停留時(shí)間，所載的藥物主要是多肽類及小分子的藥物。常用的微球種類有：生物可降解淀粉微球（DSM）：DSM吸水后，迅速溶脹，藥物分子可以擴(kuò)散進(jìn)入DSM骨架.

葡聚糖微球：載藥過程也是通過葡聚糖微球吸水后溶脹，藥物分子擴(kuò)散進(jìn)入微球的骨架中的。圖是載藥尼古丁的葡聚糖制備過程.第二十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一脂質(zhì)體：用于鼻腔給藥，具有以下優(yōu)點(diǎn)：防止藥物被酶水解，保持用藥部位較高藥物濃度減少藥物對(duì)鼻黏膜的毒性和刺激性持續(xù)釋放包封的藥物，具有緩釋的效果具有生物黏附性，能使藥物較長的滯留與吸收部位作為鼻黏膜免疫佐劑，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答陽離子脂質(zhì)體用作基因藥物的載體，能顯著增加轉(zhuǎn)染效率，如用于脂質(zhì)體－DNA疫苗的鼻黏膜免疫。第二十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一

2.2肺部給藥新劑型1干粉吸入劑(粉霧劑)干粉吸入劑(DryPowderInhala-tions,DPI)是當(dāng)前給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)之一[1],DPI無需任何拋射劑,靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進(jìn)入呼吸道,可達(dá)到肺部定位給藥。肺吸入給藥的限制是其吸收和有效的重現(xiàn)性問題,以及長期給藥可能帶來的臨床副作用。選擇合適的給藥裝置是解決肺部給藥的關(guān)鍵。隨著藥物微粉化技術(shù)和給藥裝置的不斷進(jìn)步,干粉吸入劑的類型和數(shù)量不斷增多.第二十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一2微球制劑

最近,生物可降解的聚合物微球作為肺部控釋給藥載體得到了廣泛關(guān)注。氣化微球在肺內(nèi)的沉積使起全身作用的藥物能夠緩慢釋放,并且避免了藥物被酶水解。通過改變制備工藝參數(shù),如大小、形態(tài)、孔隙率等可以得到滿足一定要求的微球制劑,由于肺的形態(tài),要使藥物在肺內(nèi)有效沉積,應(yīng)該控制粒子大小約為2～3μm.第二十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一3固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparti-cales,SLN)作為肺部藥物傳輸系統(tǒng)尚未得到充分開發(fā)但肺部中藥物從SLN中的釋放具有諸多優(yōu)點(diǎn),如可控制釋藥、長釋放時(shí)間;與聚合物納米粒相比,SLN降解速度快;同時(shí)SLN耐受性好,易被肺部巨噬細(xì)胞攝取,可用于治療單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)疾病。因此SLN肺部給藥系統(tǒng)將是一個(gè)有待開發(fā)的領(lǐng)域。第二十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一脂質(zhì)體肺部給藥的方式及其穩(wěn)定性藥物肺部給藥,一般認(rèn)為,肺內(nèi)沉積量是反映藥物能否有效地發(fā)揮藥效的重要指標(biāo),而進(jìn)入呼吸道的藥物顆粒的大小及形狀則是影響肺內(nèi)沉積量的重要因素.直徑1～5μm的顆粒易到達(dá)呼吸道深部,小于0.15μm的微粒會(huì)隨氣流被呼出體外,大于8μm的顆粒只能沉積于呼吸道.這就要求氣霧劑噴出的藥粒有適當(dāng)?shù)牧椒秶?以便有效地到達(dá)作用部位.脂質(zhì)體肺部給藥同樣也面臨這一問題.第二十五頁，共二十六頁，編輯