腫瘤放射治療學中的生物學基礎(chǔ)

腫瘤放射治療學中的生物學基礎(chǔ)第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一大綱第一章

電離輻射對生物體的作用掌握電離輻射的直接作用第二章電離輻射的細胞效應掌握細胞周期時相與放射敏感性第三章腫瘤的放射生物學概念

掌握腫瘤體積倍增時間；Tpot的概念第四章正常組織及器官的放射反應

掌握早反應組織和晚反應組織第五章分次放射治療的生物學基礎(chǔ)

掌握“4Rs”概念第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)

輻射生物效應的時間標尺不同水平生物效應的發(fā)生時間、順序和過程。生物系統(tǒng)受照射后輻射效應的時間標尺第一章

電離輻射對生物體的作用第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一1.物理階段主要指帶電粒子和構(gòu)成組織細胞的原子之間的相互作用2.化學階段指受損傷的原子和分子與其他細胞成分發(fā)生快速化學反應的時期。特點：清除反應之間的競爭3.生物階段所有繼發(fā)過程。DNA損傷的修復、早晚反應等。第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)電離輻射的直接作用和間接作用一、直接作用DNA的單鏈或雙鏈中的某一個或多個原子被電離輻射照射后直接發(fā)生電離或激發(fā)，導致單鏈或雙鏈斷裂，啟動一系列事件和生物改變，這是電離輻射對生物體的“直接作用”。高LET射線（中子或α粒子）主要是直接作用第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一二、間接作用細胞是生物體的基本單元，而細胞中80％是水，電離輻射作用于水，水分子被電離，以后又發(fā)生一系列反應。如：H2O(放射線)→H2O++e-H2O+→H++OH?H2O++H2O→H3O++OH?H2O+e-→H2O-→OH-+H?這些反應中產(chǎn)生的自由基（OH?和H?）可以擴散到足夠遠，達到并損傷關(guān)鍵靶DNA——間接作用第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第二章電離輻射的細胞效應第一節(jié)輻射誘導的DNA損傷及修復第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一靶學說要點生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松（Poisson）分布;單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應，如大分子的失活或斷裂等。第二節(jié)輻射所致的細胞死亡第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一細胞致死機制

照射所致細胞死亡的敏感部位在核內(nèi)；DNA是射線殺傷細胞的主要靶；DNA的破壞，中斷了細胞分裂所必須的DNA復制過程；DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂；單鏈斷裂在一定條件下還可能修復，雙鏈斷裂則難以修復，導致細胞死亡。第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一一、細胞死亡的概念是放射線對細胞的遺傳物質(zhì)和DNA造成不可修復的損傷所致。輻射造成的細胞死亡常見于那些不斷進行分裂的細胞，但也見于那些不進行分裂的細胞。二、細胞死亡的形式1.有絲分裂死亡由于染色體的損傷，細胞在試圖進行有絲分裂時死亡。死亡可發(fā)生在照射后的第一次或以后的幾次分裂。所以在臨床上可以見到射線照射后，腫瘤不會立即縮小，甚至出現(xiàn)臨時性增大的現(xiàn)象，以后，隨著腫瘤細胞的不斷死亡，腫瘤才會縮小。第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一2.間期性細胞死亡間期性細胞死亡屬于細胞死亡的另一種形式，它與細胞分裂無明顯的關(guān)聯(lián)。它主要發(fā)生于射線照射后幾小時以內(nèi)，這樣很容易被理解為對射線較敏感的腫瘤細胞。在所有的實體腫瘤中，約1/3的腫瘤細胞死亡屬間期性細胞死亡，其中淋巴細胞死亡是最典型的例子。第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)細胞放射存活曲線

一、概念細胞存活曲線：是描述放射線照射劑量和細胞存活分數(shù)之間的關(guān)系，用以研究和評估電離輻射對哺乳動物細胞增殖能力的影響，對放射生物學研究和臨床放射治療具有重要意義。

放射生物學規(guī)定：鑒別細胞存活的唯一標準是，受照射后細胞是否保留無限增殖的能力，即是否具有再繁殖的完整性。（增殖細胞而言）

二、臨床意義首先它推測的是腫瘤控制的效果，是從實驗角度評估療效的良好指標；其次，在這個嚴格定義下，提示臨床必需重視這種存活細胞，這種具有無限增殖能力的細胞是治療中必須根除的細胞，否則將留下導致復發(fā)和轉(zhuǎn)移的隱患。第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)細胞周期時相與放射敏感性一、細胞周期

細胞從一次分裂完成時開始，到下一次分裂完成時為止，為一個細胞周期。一個細胞周期包括兩個階段：分裂間期和分裂期，分裂間期為分裂期進行活躍的物質(zhì)準備，完成DNA分子的復制和有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，同時細胞有適度的生長。有絲分裂間期分為G1（DNA合成前期）、S（DNA合成期）、G2（DNA合成后期）

三個階段，其中G1期與G2期進行RNA（即核糖核酸）的復制與有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，S期進行DNA的復制。其中，G1期主要是染色體蛋白質(zhì)和DNA解旋酶的合成，G2期主要是細胞分裂期有關(guān)酶與紡錘絲蛋白質(zhì)的合成。在有絲分裂間期，染色質(zhì)沒有高度螺旋化形成染色體，而是以染色質(zhì)的形式進行DNA（即脫氧核糖核酸）單鏈復制。有絲分裂間期是有絲分裂全部過程重要準備過程，是一個重要的基礎(chǔ)工作。分裂期——M期

第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一

現(xiàn)代醫(yī)學，利用有關(guān)藥物，制止了細胞中的紡錘絲的形成，從而抑制了細胞的有絲分裂，使細胞分裂停止于G0階段，利用該技術(shù)的有關(guān)藥物有效地遏制了癌細胞的惡性增殖和擴散。二、細胞周期時相及放射敏感性不同時相細胞放射敏感性變化的主要特征1.有絲分裂期（M期）細胞或接近有絲分裂期的細胞是放射最敏感的細胞。2.晚S期細胞通常具有較大的放射抗拒性。3.若G1期相對較長，G1早期細胞表現(xiàn)相對輻射抗拒，其后漸漸敏感，G1末期相對更敏感。4.G2期細胞通常較敏感，其敏感性與M期的細胞相似。第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第三章腫瘤的放射生物學概念腫瘤的細胞動力學層次第一層次活躍分裂的細胞組成(P細胞)

新生腫瘤腫瘤體積增長的主要來源。在整個腫瘤細胞群中所占的比例稱生長比例(GF)。第二層次靜止或G0期細胞組成(Q細胞)

可再進入細胞周期。可能是克隆源性的(有能力再群體化出一個腫瘤)，治療中必須消滅。第三層次分化的終末細胞組成不再具有分裂能力第四層次死亡及正在死亡的細胞組成細胞從一個層次向另一個層次的轉(zhuǎn)化在腫瘤內(nèi)是持續(xù)發(fā)生的。在一些治療期間或之后可能出現(xiàn)細胞從Q層次向P層次移動，稱再補充，而從P到Q的轉(zhuǎn)化也是必然存在的。有些細胞由于營養(yǎng)不足而不能繼續(xù)分裂，有些可能由于自然分化進程而進入分化層次。有些可能離開原發(fā)包塊，這些導致了腫瘤的細胞丟失現(xiàn)象。第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一腫瘤生長速度腫瘤體積倍增時間(Td)是描述腫瘤生長速度的重要參數(shù)，由細胞周期時間Tc，生長比GF和細胞丟失率決定。如果細胞周期時間短，生長比高，細胞丟失低，則腫瘤生長較快。潛在倍增時間(Tpot)描述腫瘤生長速度的理論參數(shù)，定義：假設(shè)在沒有細胞丟失的情況下腫瘤細胞群體增加一倍所需要的時間。這取決于細胞周期時間和生長比。第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一一、早反應組織和晚反應組織放射生物學家根據(jù)組織對電離輻射的不同反應特點，將正常組織分為早反應組織和晚反應組織。1.早反應組織的特點，放射后細胞更新快，放射損傷會很快表現(xiàn)出來，細胞以活躍增殖來維持組織中細胞數(shù)量穩(wěn)定，并進而使組織損傷得以修復。皮膚黏膜造血系統(tǒng)睪丸小腸等。2.晚反應組織的特點，照射后細胞更新很慢，增殖參次的細胞在數(shù)周甚至一年或更長時間也不進行自我更新（N組織），因此放射損傷很晚才會出現(xiàn)。肺脊髓血管腎肝骨等。第四章正常組織及器官的放射反應第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一研究表明，晚反應組織比早反應組織對分次劑量的大小變化更敏感，加大分次劑量，晚反應組織損傷會加重；相反，減小分次劑量，晚反應組織損傷可以減輕。晚反應組織對總治療時間的變化不敏感，而早反應組織敏感。第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第五章分次放射治療的生物學基礎(chǔ)分次照射后組織反應：

“4Rs”“4Rs”是指，細胞放射損傷的修復；周期內(nèi)細胞的在分布；氧效應及乏氧細胞的再氧合以及在群體化。“4Rs”概況了細胞群受照射后的各種改變，也構(gòu)成分次放射治療的理論依據(jù)第一節(jié)分次放射治療的生物學原理第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一（一）細胞的放射損傷①亞致死損傷指受照射以后，細胞的部分靶而不是所有的靶受到影響，多數(shù)只有DNA的單鏈斷裂，這種損傷是可以修復的，對細胞的死亡影響不大。②潛在致死損傷指受照射以后，如有合適的環(huán)境或條件，這種損傷則可以修復；如果沒有適當?shù)沫h(huán)境或條件，這種損傷將是不可逆的，細胞最終喪失分裂能力。③致死損傷指受照射后細胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一種不可修復的、不可逆和不能彌補的損傷。一、細胞放射損傷的修復第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一（二）細胞放射損傷的修復1.亞致死損傷的修復指假如將某一給定單次照射劑量分成間隔一定時間的兩次時所觀察到的存活細胞增加的現(xiàn)象。第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一影響亞致死損傷修復的主要因素①放射線的性質(zhì)

低LET射線照射后細胞有亞致死損傷和亞致死損傷的修復，高LET相反。②細胞的氧合狀態(tài)處于慢性乏氧環(huán)境的細胞比氧合狀態(tài)好的細胞對亞致死損傷的修復能力差。③細胞群的增殖狀態(tài)未增殖的細胞幾乎沒有亞致死損傷的修復等。細胞亞致死損傷的修復速率一般為30min到數(shù)小時。在臨床非常規(guī)分割照射過程中，兩次照射間隔時間應大于6h，以利于亞致死損傷的完全修復。第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一2.潛在致死損傷的修復指照射以后改變細胞的環(huán)境條件，因潛在致死損傷的修復或表達而影響既定劑量照射后細胞存活比例的現(xiàn)象。第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一二、周期內(nèi)細胞的在分布一次照射往往只損傷一些正處于G2期和M期的細胞。未受到影響的細胞會繼續(xù)進行分裂，有一些又會進入G2期和M期。為補充受損傷的細胞，原來處于靜止狀態(tài)的G0期細胞也會參與分裂，這就是細胞分裂時相的再分布。分次放射治療有利于殺傷不斷進入G2期和M期的細胞腫瘤細胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一三、氧效應及乏氧細胞的再氧合氧效應定義：放射效應隨介質(zhì)中氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象稱為氧效應。氧增強比（oxygenenhancementratio,OER）:把在乏氧及空氣情況下達到相等生物效應所需的劑量之比叫做氧增強比。OER值>1，X（β）射線OER值一般為2.5～3；高LET射線對細胞內(nèi)含氧狀態(tài)依賴性小，快中子OER值為1.5-1.7。第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一乏氧細胞：腫瘤生長迅速，血管生長不能滿足腫瘤生長，腫瘤內(nèi)部供血不足，導致細胞乏氧；乏氧細胞放射敏感性只有有氧細胞的1/3;乏氧細胞損傷修復能力強；直徑>1mm腫瘤就會出現(xiàn)細胞乏氧；實體瘤中乏氧細胞比例在10～50％左右，瘤體越大比例越高；第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一乏氧細胞的再氧合研究表明：直徑<1mm的腫瘤是充分氧和的。超過這個大小便會出現(xiàn)乏氧。如果用大劑量單次照射腫瘤，腫瘤內(nèi)大多數(shù)放射敏感的氧合好的細胞將被殺死，剩下的那些活細胞是乏氧的。因此照射后即刻的乏氧分數(shù)將會接近100%，然后逐漸下降并接近初始值，這種現(xiàn)象稱為再氧合。第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第三十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細胞的再氧合對提高放射治療增益比有益。腫瘤細胞照射后再氧合時間大多數(shù)在6—24小時內(nèi)完成。第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一四、再群體化組織損傷后，干細胞及子代細胞在機體調(diào)節(jié)機制作用下，增殖、分化、恢復組織原來形態(tài)的過程，稱為再群體化。腫瘤細胞的再群體化：實驗表明，放射治療后殘留腫瘤細胞存在快速再增殖，稱為加速再群體化。在常規(guī)放療期間，大部分早反應組織有一定程度的快速再群體化；而晚反應組織一般認為療程中不發(fā)生再群體化。細胞的加速再增殖對早反應正常組織放射損傷的修復具有重要作用。（空腔黏膜、皮膚）第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)放射治療時間、劑量分割方式一、常規(guī)分割放射治療由Coutard在1934年確立，是最基本和最常用的方法1.8～2.0Gy／次，1次／日，5次／周第三十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一二、非常規(guī)分割放射治療（一）超分割放射治療減少每次分割劑量，增加每天放射治療次數(shù)，總療程不變，總劑量增加。1.1～1.2Gy／次，2次／d，10次／w。日劑量和總劑量較常規(guī)劑量增加10％～20％。兩次照射間隔時間超過6小時。減輕了晚反應組織的反應，提高了局部控制率。加重了急性反應頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌等基本目的：分開早反應組織和晚反應組織的效應差別

第三十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期一（二）加速分割治療1.連續(xù)加速超分割治療1.4～1.5Gy/次，3次/日，總劑量50.4～54Gy。

連續(xù)照射12天，中間不休息。2.后程加速超分割治療前三周采用常規(guī)分割照射，2Gy/次，1次/d，5c次/w。后兩周采用加速超分割治療，1.5Gy/次，2次/d。總劑量60Gy/