微環(huán)境中的eosome對腫瘤生成和轉(zhuǎn)移的影響

【摘要】exosome是在細(xì)胞外和循環(huán)內(nèi)廣泛存在的一種囊泡。近年來研究發(fā)現(xiàn)exosome可通過囊泡運(yùn)輸方式，在體內(nèi)充當(dāng)細(xì)胞間通訊使者的角色。腫瘤可以產(chǎn)生較多的exosome,而且存在質(zhì)和量的異常，這些特殊性質(zhì)的exosome與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切的聯(lián)系，同時(shí)也為腫瘤診斷與治療提供新的思路?！疚恼戮幪枴?004-7484（2014）05-2802-02引言惡性腫瘤的結(jié)構(gòu)包括腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)。腫瘤細(xì)胞所處的局部和全身的宿主環(huán)境對腫瘤細(xì)胞的生長和全身轉(zhuǎn)移是很重要的［1］。有證據(jù)顯示，exosome在局部和全身的細(xì)胞間通訊中起著舉足輕重的作用。Trams和他的同事觀察到由各種正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的囊泡具有5'-核苷酸酶活性。他們還觀察到，在較大的囊泡中存在一些直徑大約為40nm的小囊泡，這就是exosome［2］。exosome起源于細(xì)胞的內(nèi)吞作用，是一種直徑約40-100nm的膜囊泡，并可釋放到細(xì)胞外。Exosome內(nèi)包括微小RNA（microRNA）、信使RNA（mRNA）、DNA片段和蛋白質(zhì)等物質(zhì)，并且能夠在細(xì)胞間穿梭［3］，通過其內(nèi)容物傳遞發(fā)揮細(xì)胞間通訊的作用。有證據(jù)顯示，腫瘤細(xì)胞來源的exosome有利于致瘤微環(huán)境的產(chǎn)生和重建。Exosome的生物起源相對于一些較大的直接從質(zhì)膜中脫落的囊泡而言，exosome是由胞內(nèi)體分泌而來的，最初是由神經(jīng)酰胺觸發(fā)晚期內(nèi)涵體膜向內(nèi)出芽形成［4］。這一過程中將部分胞質(zhì)RNA和功能性蛋白質(zhì)包裹在exosome中。接著，這些多泡內(nèi)吞體（也被稱為多泡體（MVB））與細(xì)胞膜融合，將exosome釋放到細(xì)胞外空間［2，5］。多泡體的生物合成由一個(gè)叫做“運(yùn)輸所需胞內(nèi)分選復(fù)合體”（ESCRT）所調(diào)控［6］。ESCRT能識別膜蛋白，促進(jìn)其內(nèi)化成多泡內(nèi)吞體［7］。Exosomes的分泌是由Rab蛋白27a、27b調(diào)節(jié)并且可通過缺氧促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［8-10］。目前，對exosome的裝載的相關(guān)的機(jī)制尚不十分明確。將exosome與親代細(xì)胞的成分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)exosome內(nèi)容物的成分是經(jīng)過了篩選的［11-13］。Skog等［17］對exosome和供體膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的mRNA進(jìn)行了基因芯片分析，他們在exosome和供體細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了3436個(gè)轉(zhuǎn)錄子是不同的。同樣，在膀胱癌和胃癌中的腫瘤細(xì)胞和它們所分泌的exosome中的microRNA表達(dá)譜也存在差異［11，12］。這些研究都進(jìn)一步表明在exosome中可能存在特定的mRNA或者microRNA序列。Exosome裝載特定的促癌microRNA，從而增加腫瘤細(xì)胞的潛在致癌能力［12］。來自不同細(xì)胞類型的exosome包含相同的核心蛋白，這些包括tetraspanin家族成員（CD9,CD81,CD63,和CD82）,ESCRT復(fù)合體成員（TSG101,Alix）以及熱休克蛋白（Hsp60，Hsp70，Hsp90）［14］。除了這些蛋白，exosome還包含有能反映親代細(xì)胞的特異性蛋白質(zhì)。上皮性腫瘤細(xì)胞分泌的exosome攜帶有上皮粘附分子（EpCAM）［15］。黑色素瘤來源的exosome包含有腫瘤相關(guān)抗原Mart-1［16］。由胃癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞分泌的exosome能表達(dá)人類表皮受體（HER）家族成員［17-19］。Exosome的攝取Exosome的攝取是一個(gè)依賴跨膜蛋白的主動過程［20］。最近有研究表明,四跨膜超家族整合素復(fù)合體能夠大大促進(jìn)exosome與靶細(xì)胞的結(jié)合［21］。此外,炎癥環(huán)境亦可以增加膜表面受體分子如ICAM-1的表達(dá)，從而增強(qiáng)exosome與靶細(xì)胞的粘附力［22］。目前對exosome內(nèi)陷相關(guān)機(jī)制的了解仍然知之甚少。T細(xì)胞分泌的exosome上的T細(xì)胞受體/CD3復(fù)合物與趨化因子受體CXCR4均暗示存在一種通過受體與配體相互作用產(chǎn)生的類似分泌信號［22］。此外,exosome可與靶細(xì)胞的細(xì)胞膜發(fā)生融合,將其運(yùn)載的分子釋放到細(xì)胞質(zhì)中［23］。Exosome亦可以通過肌動蛋白細(xì)胞骨架和磷脂酰肌醇3激酶依賴的方式發(fā)揮吞噬作用［20］。但是,在這些生命活動中，exosome是如何靶向腫瘤細(xì)胞的、exosome是否存在親器官性以及與疾病相關(guān)的的特異性成分有待進(jìn)一步研究來闡明。Exosome在腫瘤中的功能Exosome在腫瘤的發(fā)展過程中扮演了雙重角色。一方面，exosome可以調(diào)節(jié)機(jī)體局部和全身的環(huán)境促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，而另一方面exosome也能誘發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。由于所有具有異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞都能分泌exosome，這就說明exosome中存在一些復(fù)雜的作用機(jī)制使exosome發(fā)揮功能。1exosome能介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞之間癌蛋白的轉(zhuǎn)移通過exosome介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)，腫瘤細(xì)胞能交換具有致癌活性的蛋白。膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌的exosome的膜上有一種突變的表皮生長因子受體（稱為EGFRvIII）,能通過exosome呈遞給缺乏這種因子的細(xì)胞［24］。EGFRvIII整合到這些細(xì)胞上能導(dǎo)致抗凋亡基因的表達(dá)增強(qiáng)和提高錨定后腫瘤細(xì)胞獨(dú)立生長的能力［24］。有突變基因K-ras的結(jié)腸癌細(xì)胞能夠釋放出表達(dá)突變K-ras蛋白的exosome，exosome介導(dǎo)突變型K-ras基因的傳遞能誘導(dǎo)增強(qiáng)細(xì)胞的生長和致瘤性［25］。也有實(shí)驗(yàn)證明，exosome介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞之間的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥［26］。通過從兩株耐紫杉醇的前列腺癌細(xì)胞系中提取的exosome介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和MDR-1的傳遞可以造成非耐藥前列腺癌細(xì)胞系產(chǎn)生一定的耐藥性［26］。這些結(jié)果為增加惡性腫瘤細(xì)胞的致瘤潛能并通過exosome發(fā)揮耐藥功能提供了一個(gè)新的模式。2exosome介導(dǎo)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和血管生成 前列腺癌細(xì)胞和間皮瘤細(xì)胞分泌的exosome含有TGF-01蛋白，而這種蛋白以生物活性形式被轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞中［27］。體外實(shí)驗(yàn)證明，exosome表達(dá)的TGF-01可以觸發(fā)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞［27］。乳腺癌細(xì)胞分泌的exosome可以通過SEMD介導(dǎo)的信號通路促進(jìn)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化［28］。肌成纖維細(xì)胞的基質(zhì)重塑蛋白是腫瘤微環(huán)境和參與腫瘤血管生成中的一個(gè)關(guān)鍵源［29］。因此，腫瘤細(xì)胞來源的exosome介導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞的生成可以誘導(dǎo)腫瘤血管生成，而且腫瘤細(xì)胞能夠通過exosome促進(jìn)膜上EGFR與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合。而這個(gè)過程主要是通過激活內(nèi)皮細(xì)胞VEGF和VEGFR-2自分泌途徑來進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤血管生成［30］。此外，黑色素瘤細(xì)胞分泌的exosome可以將microRNA-9(miR-9)傳遞至內(nèi)皮細(xì)胞。體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞攝入miR-9后能促進(jìn)自身的遷移并影響腫瘤血管生成［31］。Jung等［32］首次在小鼠胰腺癌模型中展示了腫瘤相關(guān)exosome參與腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成。Grange等［33］實(shí)驗(yàn)報(bào)道了CD105+腎癌細(xì)胞分泌的exosome能激活內(nèi)皮細(xì)胞基底膜上的毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。此外，這項(xiàng)研究表明，CD105陽性的exosome通過上調(diào)MMP2、MMP9、和VEGFR1促進(jìn)SCID小鼠肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也證明了黑色素瘤細(xì)胞分泌的exosome能增強(qiáng)肺血管內(nèi)皮的通透性、并能活化骨髓衍生細(xì)胞從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［9］?？偟膩碚f，這些實(shí)驗(yàn)均表明腫瘤細(xì)胞來源的exosome在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用。但是在腫瘤細(xì)胞與癌旁組織中通過exosome介導(dǎo)的細(xì)胞與細(xì)胞間的通訊并不是單向的。Luga等［34］的實(shí)驗(yàn)表明成纖維細(xì)胞來源的exosome,CD81是陽性的，在乳腺癌細(xì)胞中能激活自分泌Wnt信號通路從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。在小鼠原位乳腺癌模型中，exosome誘導(dǎo)的Wnt信號通路的激活與腫瘤細(xì)胞前伸活動的增加、運(yùn)動、侵襲以及肺轉(zhuǎn)移相關(guān)。3腫瘤來源的exosome能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞能增加免疫細(xì)胞數(shù)量以促進(jìn)腫瘤的侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移［35］。Exosome介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的通訊與腫瘤細(xì)胞的致瘤性有關(guān)，在小鼠乳腺癌模型中，4T1腫瘤細(xì)胞釋放exosome依賴于RAB27A基因［9，10］。抑制RAB27A能減少exosome的分泌，從而減少中性粒細(xì)胞的活化，進(jìn)一步抑制原發(fā)部位腫瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。肺癌細(xì)胞釋放的exosome中的microRNAs可以沉默巨噬細(xì)胞上Toll樣受體（TLR）家族相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子［36］。這一作用可以刺激巨噬細(xì)胞分泌促炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞能夠通過exosome上的信號分子抑制宿主免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用。Chalmin等［37］證明了腫瘤來源的exosome能激活骨髓抑制細(xì)胞（MDSC）。而骨髓抑制細(xì)胞能在腫瘤中通過抑制T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)揮免疫抑制功能［38］。Chalmin和他的同事［37］發(fā)現(xiàn)來自不同腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的exosome通過膜相關(guān)的熱休克蛋白72（HSP72）激活Toll樣受體2,誘導(dǎo)骨髓抑制細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6（IL-6），IL-6能導(dǎo)致骨髓抑制細(xì)胞中Stat3磷酸化,從而使其發(fā)揮免疫抑制作用。進(jìn)一步的研究表明,腫瘤來源的exosome能表達(dá)Fas配體［39］。含有Fas的exosome通過誘發(fā)腫瘤反應(yīng)性CD8+T淋巴細(xì)胞凋亡發(fā)揮免疫抑制作用［39,40］。另外,腫瘤細(xì)胞可以釋放exosome來刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的生長［39,41］。Tregs通過抑制腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤T細(xì)胞的功能引起免疫抑制［42］?？偠灾?腫瘤源性的exosome能夠通過觸發(fā)免疫抑制來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。4腫瘤細(xì)胞來源的exosome可作為腫瘤抑制相關(guān)抗原的來源一些研究表明,exosome可以將腫瘤抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至抗原提呈樹突狀細(xì)胞［43］，通過MHC-I類分子，使樹突細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng),抑制腫瘤的生長［43］。此外，胰腺癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞所分泌的exosome上含有熱休克蛋白70（HSP70可直接激活自然殺傷（NK）細(xì)胞［44］。結(jié)果表明，NK細(xì)胞通過顆粒酶B啟動腫瘤細(xì)胞凋亡。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，Elsner等［45］發(fā)現(xiàn)在小鼠黑色素瘤模型中，exosome上的HSP70能激活小鼠NK細(xì)胞，進(jìn)而抑制原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。然而，腫瘤來源的exosome是否作為接種抗腫瘤疫苗的新方式仍然存在爭議。Exosome與腫瘤診斷和治療1exosome在腫瘤診斷中的應(yīng)用Exosome包含有許多的RNA分子和蛋白質(zhì)，因此腫瘤來源的exosome能為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供一些信息。并且exosome十分穩(wěn)定，能在4°C下貯存超過96小時(shí)，更能在?70°低溫下長時(shí)間保存［46］。這些特點(diǎn)都符合循環(huán)血清e(cuò)xosome作為潛在的分子標(biāo)志物診斷腫瘤的要求，有利于腫瘤的早期診斷和開展個(gè)體化治療。例如，惡性膠質(zhì)瘤的臨床亞型就包含EGFRvIII突變體。而這種突變基因的表達(dá)對確定患者的治療方法具有決定性作用。在這一基礎(chǔ)上，Skog等［13］證明了當(dāng)親代的膠質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)突變型EGFRvIII時(shí)，循環(huán)血清e(cuò)xosome中的突變型EGFRvIII也是陽性的。因此，從少量血清樣本中提取出exosome，檢測其EGFR以替代微創(chuàng)腦外科手術(shù)進(jìn)行活檢，為病人帶來了福音［15］。這些循環(huán)血清e(cuò)xosome在腫瘤診斷當(dāng)中的應(yīng)用同樣出現(xiàn)在結(jié)腸癌［15］、卵巢癌［46］和黑色素瘤［9］中。Silva等［15］的實(shí)驗(yàn)證明了大腸癌患者的血漿中exosome的含量較高并且與低分化腫瘤和低生存率有顯著的相關(guān)性。卵巢癌患者血清e(cuò)xosome水平與良性疾病和健康對照組相比明顯增加［46］。這些數(shù)據(jù)表明在腫瘤來源的exosome中有一個(gè)特定的miRNA篩選機(jī)制。除了血清外，其他一些體液中也能發(fā)現(xiàn)有exosome的存在，如尿液和唾液，這能為腫瘤的診斷提供非侵入性的診斷標(biāo)志［47］。Welton等［48］觀察到膀胱癌患者尿液中exosome蛋白表達(dá)譜與健康對照組比較存在差異。Nilsson等［49］顯示了尿道前列腺癌細(xì)胞分泌的exosome上含有兩個(gè)不同的生物標(biāo)志mRNA：pca-3和TMPRSS2?；谶@些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者認(rèn)為尿液中的exosome可以用于前列腺癌的診斷和監(jiān)測。2exosome可作為潛在的治療靶點(diǎn)通過釋放exosome，腫瘤細(xì)胞能改變自身局部或者系統(tǒng)的微環(huán)境以促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤細(xì)胞分泌的exosome可能是腫瘤治療中的潛在靶點(diǎn)。Exosome的分泌是由細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）的增加而觸發(fā)［50］。H+/Na+和Na+/Ca2+通道能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，調(diào)控exosome的釋放。實(shí)驗(yàn)證明采用二甲基阿米洛利（DMA）阻斷這些通道可以減少exosome的分泌［37］。此外，DMA也能減弱骨髓抑制細(xì)胞中STAT3磷酸化和抑制T細(xì)胞的功能［37］。通過化學(xué)抑制劑GW4869靶向鞘磷脂酶2可以抑制腫瘤exosome介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的生長［51］。而鞘磷脂酶2主要是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺的生物合成從而觸發(fā)多泡內(nèi)吞體膜向內(nèi)出芽分泌exosome［4］。Fabbri等［36］用GW4869處理患肺癌小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠肺臟轉(zhuǎn)移灶數(shù)量明顯減少?；谶@些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Andre等人認(rèn)為exosome可以作為一種新的腫瘤排斥抗原的來源能使病人對腫瘤產(chǎn)生免疫。目前，兩個(gè)臨床I期試驗(yàn)針對自體樹突狀細(xì)胞來源的exosomes用于肺癌和黑色素瘤患者的免疫治療的可行性進(jìn)行了評估[52]。另外，有研究人員發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的exosome和人工合成的exosome如脂質(zhì)體可用于抗腫瘤藥物的靶向呈遞[53]。目前，阿霉素或順鉑脂質(zhì)體顆粒用于不同類型腫瘤治療效果均低于預(yù)期[54]。此外，生物合成的exosome可能被用來傳遞抑癌microRNA以抑制腫瘤生長[53]。然而，在大多數(shù)情況下，exosome的靶向特異性還有待我們進(jìn)一步去研究，但是，目前exosome相關(guān)研究成果足以令我們興奮不已了。參考文獻(xiàn)KalluriR，ZeisbergM，etal（2006）Fibroblastsincancer.NatRevCancer6：392?C401TramsEG，LauterCJ，etal（1981）Exfoliationofmembraneecto-enzymesintheformofmicro-vesicles.BiochimBiophysActa645：63?C70SuetsuguA，Ho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