成人先心病患者非心臟手術(shù)的麻醉課件

成人先心病患者非心臟手術(shù)的麻醉1先天性心臟缺損是最常見的先天性缺陷疾病。由于產(chǎn)前診斷，心臟介入，小兒心臟外科，麻醉，急救護(hù)理的發(fā)展，使90%的先心病兒童可以活到成年期2許多患者在成年期都需要接受數(shù)次姑息性或治療性心臟手術(shù)和非心臟手術(shù)成人先心病患者由于解剖和生理的特殊性，進(jìn)行修補(bǔ)或緩解先心病手術(shù)的成人，在圍手術(shù)期的發(fā)病率和死亡率是否增加還沒有大規(guī)模研究證實(shí)3但是美國心臟病學(xué)院特別小組建議，中度至重度先心病成人患者接受非心臟手時(shí)，建議其去成人先心病中心，以獲取麻醉醫(yī)師和心臟病專家咨詢意見4本文的目的是為了提供一個(gè)麻醉醫(yī)生對(duì)患有先心病的成年人接受非心臟手術(shù)時(shí)，術(shù)前和術(shù)中的啟示以及長期的影響的綜述5先心病的流行病學(xué)大約25％的成人先心病患者癥狀較輕，允許他們能夠在沒有外科手術(shù)或介入性心導(dǎo)管的情況下生存到成年門診遇到的大多數(shù)患有先心病的成人都曾經(jīng)有過手術(shù)或者導(dǎo)管介入史6先心病病變按功能可分為左至右分流的（非紫紺）和那些生產(chǎn)紫紺（右至左分流）7先心病病變按功能可分為左至右分流的非紫紺組和右至左分流的紫紺組左向右分流導(dǎo)致肺接收的是所有來自全身靜脈回流無氧血加上加上含氧血通過缺損分流的數(shù)量，造成一個(gè)或多個(gè)心血管或組織擴(kuò)張，增加肺血管床的流量和肺血管壓力8經(jīng)過一段時(shí)間后，這可能導(dǎo)致肺血管床不可逆轉(zhuǎn)的變化，導(dǎo)致肺血管阻力增加，可能造成肺動(dòng)脈高壓如果肺動(dòng)脈壓力達(dá)到體循環(huán)壓力水平，有可能逆轉(zhuǎn)（右至左分流），或雙向分流（艾森曼格綜合癥）9心房和心室中隔缺損是最常見的先天性畸形，占成年人先心病的25％。其他非紫紺組常見于門診的成人先天性心臟病包括主動(dòng)脈縮窄，先天性主動(dòng)脈瓣病變伴狹窄，返流或最常見的合并兩種病變，主動(dòng)脈瓣下狹窄，先天性二尖瓣畸形導(dǎo)致狹窄和/或關(guān)閉不全，先天性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位，以及埃布斯坦氏異常（三尖瓣下移），一種導(dǎo)致嬰兒紫紺的典型病變10紫紺型心臟病包括那些由于心臟解剖缺陷導(dǎo)致肺血流量限制或富氧血和無氧血混合不同于非紫紺型先天性心臟病患者，大多數(shù)紫紺型先天性心臟病患者將不得不在成年以前接受往往至少一次的提前干預(yù)。最常見的門診成人先天性缺陷包括法洛四聯(lián)癥，大動(dòng)脈的完全換位（也叫D-換位），各種形式的單心室，其它缺陷，包括異常肺靜脈回流，動(dòng)脈干和右心室雙出口。11先心病和麻醉管理的影響長期后果成人先心病患者存活時(shí)間的延長，使最簡單損害也能和長期并發(fā)癥聯(lián)系起來長期心臟的并發(fā)癥包括：肺動(dòng)脈高壓，心功能不全，心律不整及傳導(dǎo)缺陷，殘余分流，瓣膜病變（狹窄和關(guān)閉不全），高血壓和動(dòng)脈瘤。非心臟后遺癥包括中學(xué)紅細(xì)胞增多癥，膽結(jié)石，腎結(jié)石，發(fā)育異常，中樞神經(jīng)異常，以及血栓栓塞事件或腦血管意外，聽力或視力喪失，癲癇，中樞神經(jīng)異常，以及限制性和阻塞性肺病12接受非心臟手術(shù)成人先心病患者可以分為沒有糾正的患者；已收到姑息性修補(bǔ)（如局部或全腔靜脈肺動(dòng)脈分流術(shù)）的患者；進(jìn)行完全解剖矯正的患者。有些癥狀輕的病人，需要較少的護(hù)理，而癥狀嚴(yán)重的患者則需要從具有專業(yè)知識(shí)的心臟病和麻醉醫(yī)師的護(hù)理。在幾乎所有情況下，成年先心病患者應(yīng)被看作是全身多器官功能障礙。13肺動(dòng)脈高壓成年先心病人可出現(xiàn)各種原因引起的肺動(dòng)脈高壓。潛在的病因包括肺靜脈高壓癥繼發(fā)左心室舒張末期壓力升高，肺靜脈心房壓力升高，或肺靜脈狹窄成人先天性心臟病造成肺動(dòng)脈高壓的主要病因，是長期存在的大型和非限制性缺陷的存在。這樣同事增加了肺血管床流量和體循環(huán)的壓力傳遞，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的血管改變和肺血管阻力升高14早期肺血管阻力的增加可能是可逆的，但隨著時(shí)間的推移，可以變成永久性的。血管變化包括小肌動(dòng)脈動(dòng)脈和細(xì)動(dòng)脈的血管中層肥大，血管內(nèi)膜細(xì)胞增殖，平滑肌細(xì)胞移行至內(nèi)皮下膜，逐步纖維化，細(xì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈閉塞。肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致長期存在的左到右分流可引起艾森曼格綜合征15艾森曼格綜合癥患者是麻醉醫(yī)生很特別的挑戰(zhàn)。由于圍術(shù)期死亡率增加，進(jìn)行非心臟手術(shù)的艾森曼格病人完全有必要進(jìn)行研究。高死亡率因素包括暈厥，即時(shí)年齡或者癥狀的發(fā)展、功能低下類別，室上性心律不齊，右心房壓力升高，氧飽和度低（小于85％），腎功能不全，嚴(yán)重的右心功能不全，和21三體綜合癥16肺動(dòng)脈高壓的病人麻醉期間管理的首要目標(biāo)是盡量減少肺血管阻力增加，維持全身血管阻力。肺血管阻力的突然增加可能促成急性右心衰竭，而并沒有心內(nèi)分流和心內(nèi)分流導(dǎo)致心輸出量下降，出現(xiàn)氧飽和度降低這一過程?？赡軙?huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的心動(dòng)過緩甚至發(fā)展為心臟驟停17預(yù)防和治療肺動(dòng)脈高壓的危像的措施，包括過度換氣，糾正酸中毒，避免交感神經(jīng)刺激，維持體溫正常，胸腔內(nèi)壓力最小化，使用強(qiáng)心劑吸入一氧化氮治療肺血管阻力突然增大可能是有用，此藥應(yīng)該在手術(shù)室為高風(fēng)險(xiǎn)患者使用。局部麻醉作為全身麻醉替代是可以接受的。然而，腰麻或硬膜外麻醉可能會(huì)造成病人不能接受的體循環(huán)阻力下降，這一行為可能會(huì)加劇右至左分流。相反，全身麻醉允許換氣優(yōu)化控制，可用于高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的病人。18出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)艾森曼格綜合癥的病人都會(huì)因?yàn)檠躏柡投炔怀^85％而出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)紺。紫紺型患者在圍術(shù)期出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)高，即使是在小手術(shù)也一樣。兩者都是因?yàn)檠“鍞?shù)量和功能異常以及凝血系統(tǒng)異常19雖然發(fā)紺的病人有增加出血的危險(xiǎn)，這不是對(duì)血栓形成的保護(hù)。發(fā)紺的患者往往伴隨紅細(xì)胞增多。繼發(fā)性紅細(xì)胞增多是慢性缺氧和促紅細(xì)胞生成素生產(chǎn)過剩的結(jié)果。紅細(xì)胞的增多，血漿減少將導(dǎo)致全血粘度增加。最終的結(jié)果是降低小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的血液流動(dòng)。進(jìn)一步惡化的結(jié)果就是鐵缺乏和脫水。缺鐵的紅血細(xì)胞無法變形，并且被發(fā)現(xiàn)是艾森曼格綜合癥導(dǎo)致血栓形成一個(gè)獨(dú)立的最強(qiáng)的預(yù)測因子。20在圍術(shù)期，術(shù)前禁食可能加劇高粘滯血癥的癥狀，增加腦血管栓塞的危險(xiǎn)。因此，在靜脈補(bǔ)液必須充足，特別是在空腹的病人。雖然euvolemic放血不再是常規(guī)的做法，但當(dāng)紅細(xì)胞壓積超過65％，術(shù)前抽取血液可以改善手術(shù)止血21致的術(shù)前凝血系統(tǒng)的評(píng)估是必要的，中度或重大手術(shù)的病人還應(yīng)考慮凝血因子和血小板補(bǔ)充。此外，如果不是急診，術(shù)前應(yīng)予以糾正缺鐵。需要特別注意的是，在繼發(fā)性紅細(xì)胞增多和血漿減少的情況下，INR和APTT可能是不可靠的。由于這些變化，在采樣管的枸櫞酸濃度也必須進(jìn)行調(diào)整。在大多數(shù)情況下，在抗凝管可通過下列公式調(diào)整：每10毫升全血取樣管中抗凝（3.8％枸櫞酸）的數(shù)量（毫升）=（[（100-血細(xì)胞比容）/100]+0.0222心力衰竭右心衰和左心衰是糾正或未糾正的先心病的常見并發(fā)癥。成人先心病患者在接受矯正手術(shù)很長時(shí)間后，被觀察到心房利鈉肽，腎素，醛固酮，去甲腎上腺素水平上升，即使在無癥狀的病人也出現(xiàn)過。異常心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和血流動(dòng)力學(xué)改變易于導(dǎo)致這些病人發(fā)生心臟衰竭。左心衰竭的處理和其他后天性心衰的處理相同，包括地高辛，利尿劑，血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑，β-受體阻斷劑，這些治療應(yīng)在圍手術(shù)期充分利用。23相對(duì)于左心衰竭，右心衰的處理沒有證據(jù)作為基礎(chǔ)的指南（先天大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位，Mustard，或大動(dòng)脈換位的Senning修補(bǔ)，）。值得進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。24心律不齊成人先心病患者常出現(xiàn)心律不齊。曾接受治療或姑息性手術(shù)的患者易發(fā)生心率不齊，接受早期手術(shù)（房間隔缺損修補(bǔ)，Mustard，Senning，或Fontan手術(shù)）或心房擴(kuò)張的患者，室上性心律不齊發(fā)生率為20-45％25快速性心律失常的最常見形式是起源右心房的房內(nèi)返折性心動(dòng)過速。房性心律失常的藥物治療往往無效，可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)急劇惡化。室性心律不齊常見于左，右心室功能不全的患者。26其他危險(xiǎn)因素包括早期心室切開或初次手術(shù)年齡較晚。晚期修復(fù)的患者手術(shù)前不得不面對(duì)較長時(shí)期的發(fā)紺，容量超負(fù)荷和壓力超負(fù)荷，結(jié)果導(dǎo)致他們心肌纖維化增加，傳導(dǎo)阻滯和心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)增加27急性缺氧可造成室性心律不齊，是因?yàn)橛捎谛募》蚀螅膬?nèi)膜下心肌已經(jīng)受損。有些病人需要一個(gè)永久性心臟起搏器治療術(shù)后繼發(fā)性房室傳導(dǎo)阻滯所致心動(dòng)過緩28麻醉管理術(shù)前評(píng)估對(duì)先心病患者進(jìn)行非心臟手術(shù)術(shù)前評(píng)估應(yīng)使用多學(xué)科的方法，包括麻醉醫(yī)生，心臟病專家，急救專家，和外科醫(yī)生共同參與。專家指南指出，中度或復(fù)雜成人先心病患者，應(yīng)在區(qū)域性成人先心臟病中心接受治療。成人先心病患者圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，特別是功能低下，肺動(dòng)脈高壓，充血性心臟衰竭，發(fā)紺的患者。29大手術(shù)和一些操作，如單肺通氣或體位變化（如俯臥，頭低腳高位）可以產(chǎn)生重要的影響，可能增加血流動(dòng)力學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，麻醉醫(yī)師應(yīng)從超聲心動(dòng)圖和心導(dǎo)管檢查結(jié)果熟悉患者特殊的解剖和生理。這些是有助于術(shù)中可能出現(xiàn)急性心內(nèi)分流方向和大小改變及體循環(huán)到肺分流的調(diào)節(jié)的預(yù)防。如果最近的檢查結(jié)果不可靠，術(shù)前超聲心動(dòng)圖有一定意義。30術(shù)前用藥許多成人先心病患者接受非心臟手術(shù)前都有心臟手術(shù)經(jīng)歷，并熟悉麻醉過程。有些患者可出現(xiàn)焦慮，身體的限制，以及相關(guān)的異?；蚓C合征（最常見的是21三體）。成年先心病患者常與父母共同生活，因而出現(xiàn)各種社會(huì)心理問題。因此，對(duì)手術(shù)病人的心理準(zhǔn)備是重要的。31安眠藥和抗焦慮與術(shù)前運(yùn)用必須進(jìn)行非常謹(jǐn)慎，因?yàn)橛纱水a(chǎn)生低通氣和高碳酸血癥會(huì)使患者的肺血管阻力增加，對(duì)肺動(dòng)脈高壓，或有潛在體循環(huán)至肺分流的患者是有害的。然而，高碳酸血癥以及阿片類鎮(zhèn)痛藥的病人保持正常通氣反應(yīng)下也可能造成慢性低氧血癥。32預(yù)防心內(nèi)膜炎美國心臟協(xié)會(huì)最近公布了最新感染性心內(nèi)膜炎的預(yù)防指南。經(jīng)過對(duì)過去40年的回顧性研究，專家認(rèn)為預(yù)防性使用抗生素不會(huì)降低心內(nèi)膜炎的發(fā)生率33研究結(jié)果表明，在以下高風(fēng)險(xiǎn)心臟病人在手術(shù)前，應(yīng)繼續(xù)給予抗生素預(yù)防感染：既往有心內(nèi)膜炎病史，未修復(fù)的紫紺型先心病，包括姑息分流及導(dǎo)管修復(fù)，使用人工材料或設(shè)備完全修補(bǔ)的先天性心臟缺陷，導(dǎo)管介入手術(shù)后或手術(shù)后6個(gè)月；先心病修補(bǔ)不完全或僅一邊使用補(bǔ)片或補(bǔ)體修復(fù)（其可抑制血管內(nèi)皮化）。除了上面列出的條件外，其他形式的先心病不再提倡預(yù)防性使用抗生素。34術(shù)中管理成人先心病經(jīng)過解剖修補(bǔ)而且無后期功能惡化的證據(jù)，可以采用常規(guī)方法管理35監(jiān)測除了傳統(tǒng)的非侵入性的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)，包括脈搏血氧儀，心電圖，動(dòng)脈血壓，二氧化碳和溫度監(jiān)測也被用于所有病人。脈搏血氧儀也許是先心病人管理的最重要的一個(gè)。舉例來說，血氧飽和度的降低意味著肺血管阻力增加，右向左分流增加，肺血流量降低。相反，在左向右分流的增加可能不會(huì)受到脈搏氧飽和度監(jiān)測到，即使心輸出量大幅降低，血氧飽和度也可能維持不變。這種情況下，呼氣末二氧化碳濃度對(duì)于右向左分流的監(jiān)測具有一定意義。36對(duì)特殊的姑息性手術(shù)的解剖和生理學(xué)知識(shí)的了解對(duì)于選擇適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測是重要的經(jīng)典布萊洛克-塔西格分流患者（肺動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈的端側(cè)吻合）動(dòng)脈壓和Spo2無法在同側(cè)測量37心內(nèi)解剖的改變使中央靜脈導(dǎo)管的位置改變，由于心臟解剖上的改變就必須考慮中心靜脈監(jiān)測的可靠性。例如，在Fontan循環(huán)，中心靜脈壓反映肺動(dòng)脈壓力38有創(chuàng)動(dòng)脈壓監(jiān)測，在艾森曼格綜合癥，心內(nèi)分流或體循環(huán)至肺的分流的大手術(shù)病人，以及對(duì)前負(fù)荷、全身和肺血管阻力突然改變比較敏感的病人是十分有必要的經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖對(duì)成人先心病患者接受非心臟手術(shù)對(duì)血管內(nèi)容量狀態(tài)和心室功能的監(jiān)測是有用的39麻醉技術(shù)目前沒有證據(jù)為基礎(chǔ)的建議，以指導(dǎo)先心病患者非心臟手術(shù)患者的麻醉管理。由于先心病造成大范圍的異常，也不可能提出一個(gè)單一的麻醉管理方法解決一切可能的情況。然而，術(shù)中管理的主要目標(biāo)是通過優(yōu)化紅細(xì)胞壓積，促進(jìn)動(dòng)脈血氧飽和度和組織氧得輸送，保持肺和體循環(huán)之間的平衡。40麻醉劑評(píng)估麻醉藥物對(duì)成人先心病患者血流動(dòng)力學(xué)的影響的研究很少。大多數(shù)靜脈注射劑抑制心肌收縮力，降低全身血管阻力，而這些可能在麻醉誘導(dǎo)時(shí)對(duì)組織氧的輸送產(chǎn)生不利影響。另外，一些證據(jù)表明，依托咪酯可提供先心病和其他心功能障礙患者的血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。氯胺酮被證實(shí)能增加非先心病成人的肺血管阻力但其對(duì)成人先心病患者潛在的有利影響尚未得到充分研究證實(shí)。41然而，七氟醚麻醉劑能維持全身血管阻力的和心室性能，不增加肺血管阻力，對(duì)兒童先心病和重度肺動(dòng)脈高壓患者具有有利的影響。42在靜脈麻醉劑的情況下，一個(gè)特定的揮發(fā)性麻醉劑的選擇使用，應(yīng)根據(jù)病人的生理以及肺部和全身血液流動(dòng)的總體目標(biāo)平衡來選擇。43心內(nèi)分流及體循環(huán)至肺分流分流對(duì)于麻醉管理具有重要影響。所有靜脈通道必須嚴(yán)格的排氣，以減少與心內(nèi)分流病人發(fā)生全身空氣栓塞的危險(xiǎn)對(duì)于心內(nèi)分流和體循環(huán)至肺分流的患者，通氣方式、位置、失血和給藥對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響都必須考慮到全身和肺血流量平衡的影響44高氣道壓力通氣對(duì)靜脈回流有害。肺血管阻力增加，并加劇右至左紫紺型心臟病患者分流。麻醉過淺和交感神經(jīng)刺激可能會(huì)增加全身血管阻力，導(dǎo)致左到右分流加劇，減少大房間隔缺損病人的心輸出量。45頭低腳高的位置可以增加中央靜脈（上腔靜脈）的壓力，并導(dǎo)致Glenn分流或Fontan患者的腦缺血。體循環(huán)至肺動(dòng)脈分流術(shù)（布萊洛克-塔西格分流，或中央分流）病人全身性低血壓也可導(dǎo)致肺血流量減少，伴隨動(dòng)脈血氧飽和度降低。這些都是復(fù)雜的生理，只是成人先心病患者接受非心臟手術(shù)時(shí)的幾個(gè)例子。46單心室單心室的解剖和生理可能是由于艾森曼格綜合癥的結(jié)果，這是麻醉師管理最具挑戰(zhàn)性的先心病。Fontan手術(shù)的第一次是在1971年，被用于治療三尖瓣閉鎖患者。到目前為止，已有至少有10種不同的術(shù)式47Fontan循環(huán)的患者頻繁出現(xiàn)心臟和非心臟并發(fā)癥，包括室上性心律不齊，限制性肺疾病，血栓栓塞并發(fā)癥和肝功能障礙。Fontan患者由于肝功能障礙和/或因子的缺失，蛋白丟失性腸病，促凝和抗凝的情況都能見到，而這些異常大幅增加術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)。Fontan患者動(dòng)脈血氧飽和度應(yīng)保持在90至95％。這些患者動(dòng)脈血氧飽和低于90％，應(yīng)被視為不正常，會(huì)引起的靜脈轉(zhuǎn)流，動(dòng)靜脈畸形，或存在殘余分流。48術(shù)后管理病人呈現(xiàn)嚴(yán)重先心病和/或高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)者，應(yīng)盡可能設(shè)法在術(shù)后在有先天性心臟病成年患者護(hù)理經(jīng)驗(yàn)的重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)治療。在手術(shù)后的主要風(fēng)險(xiǎn)包括出血，心律失常，及血栓栓塞事件。在肺動(dòng)脈高壓的情況下，口服肺血管舒張藥如西地那非和吸入一氧化氮可能是有益的。49結(jié)論成人先心病的患者人數(shù)正在迅速增加，這些病人越來越多的表現(xiàn)無需心臟手術(shù)。先心病心血管解剖和生理學(xué)十分復(fù)雜，需要專業(yè)的心臟缺陷及麻醉相關(guān)知識(shí)。對(duì)于非心臟手術(shù)的中度或重度冠心病患者，處在高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，特別是全身狀態(tài)差，肺動(dòng)脈高壓，充血性心臟衰竭者，以及紫紺患者，應(yīng)該在專門的由麻醉醫(yī)師、心臟病專家、外科醫(yī)生等組成的多學(xué)科通力合作的成人先心病中心接受治療。目前沒有證據(jù)基礎(chǔ)來指導(dǎo)成年人先心病的圍術(shù)期管理。故要求大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來探討這類病人的最佳麻醉管理方法50Zr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQ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